JPS59151885A - 成人ｔ細胞白血病関連細胞株 - Google Patents

成人ｔ細胞白血病関連細胞株

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JPS59151885A
JPS59151885A JP58024548A JP2454883A JPS59151885A JP S59151885 A JPS59151885 A JP S59151885A JP 58024548 A JP58024548 A JP 58024548A JP 2454883 A JP2454883 A JP 2454883A JP S59151885 A JPS59151885 A JP S59151885A
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cell leukemia
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な成人Ｉｌ＋細胞白血病関連細［抱株およ
びその製造方法並びに当該細胞株を動物に接種して成人
ｌｉｔ細胞白血病関連抗血清を得る製造方法に関する。
成人Ｔ細胞白血病は１９７７年高月らによって提唱され
た新しい疾患概念であり、臨床的には成人か罹患し、核
の不整１分葉を示すＩＩ＋細胞が出現し。
リンパ節腫大や肝・牌腫を伴い、多くは亜急性に経過し
てしばしば皮憎病変をきたす。一般にリンパ性白血病は
小児に多（、ｎｏｎ　Ｔ　ｎｏｎ　１３型のものが多い
が、本庁はもっばら成人が罹患し、白血病細；泡が末梢
型゛１゛細胞の表面形質をもつ点に特徴がある。
また発生分布については顕著なる地域偏在性があり、主
として九州、南四国に多発する傾向がある。東京、大阪
などで発病した患者でもその出身地は九州、四国地方で
あることが多いと言われる。
後記するように本庁は本庁に係るウィルス、すなわち成
人゛ｒ細胞白血病ウィルス（ＡＴＬＶと略記する）の感
染によって発生することが明らかになっており、従って
、当該感染に基づく成人ＩＩ＋細胞白血病関連抗体を検
出することによって抗体陽性者の存在分布を調査するこ
とができる。
その調査によると、九州、四国に患者が集中しているほ
かさらに沖縄、紀伊半島にも分布しており、また特定の
家系に分布するところから家族内伝播の可能性も推定さ
れるのである。
かかる成人Ｔ細胞白血病の発生はＡＴＬＶがその病原体
となる。この事実の発見は本発明者とその協力者が成人
Ｔ細胞白血病患者末梢血よりＭ’ｌ？　−１細胞と指称
する成人Ｔ細胞白血病細胞株の培養樹立に成功したこと
に始まる。すなわち他の研究者との共同研究により当該
細胞中に成人Ｔ細胞白血病患者血清と特異的に反応する
抗原とＣ型ウィルス粒子が存在し１両者が密接に関連し
ていることが見出され、この抗原を成人Ｔ細胞白血病関
連抗原（ＡＴＬＡ）と仮唱されるに至ったのである。
上記発見について参考のために下記文献１）〜３）を列
挙する。
］　）　　Ｍｉｙｏｓｈｉ、　Ｌ　ｅｔ　ａｌ　：（３
ａｎｎ、　７↑：　１５５．１９８０２）　Ｍｉｙｏｓ
ｌｌｉ、　１．　ｅｔ　ａｌ　：　Ｊａｐ、　Ｊ、　Ｃ
Ｉ　ｉｎ、　０ｎｃｏ１．。
９　　（Ｓ　ｕｐｐｌ。）　：　４８５．１９７９３　
）　　ｔ（ｉｒｎｎ＋ａ、　Ｙ　ｅｔ　ａｌ　：　Ｐｒ
ｏｃ、　Ｎａｔ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、。
７８　：　６４７６、１９８１ 他方、はぼ同時期に米国のＧａ１ｌＯグループは。
ｍｙｃｏｓｉｓ　ｆｕｎｇｏｉｄｅｓおよび５６ｚａｒ
’ｌ症候群患者よりＴ細胞増殖促進因子を用いて′］゛
細胞株を而立し。
その培養細胞にＣ型レトロウィルス（Ｉ−ＩＴＬＶ）を
見出している。
＋ｎｙｃｏｓｉｓ　ｆｕｎｇｏｉｄｅｓ、　５４ｚａｒ
ｙ症候群および成人Ｔ細胞白血病は相互に臨床的に類似
した疾患であり。
しかもそれぞれからの培養細胞にＣ型ウィルスが発見さ
れるということは、これらウィルスがヒトのある種の′
１゛細胞性腫瘍の病因である可能性を示唆していること
になる。
さて、成人Ｔ細胞白血病の発生はＡＴＬＶがその病原体
となることは上記のごとく明らかとなった。
しかしこのＡＴ’ＬＶの伝播様式については、いまだ明
らかでない部分があり２例えば家族内で抗体陽性者が多
いことあるいは夫婦間で抗体陽性率が高いことから、妊
娠、出産、授乳による母から子への感染あるいは接触に
よる夫婦間の水平感染が考えられるのである。しかしな
がら、伝播に関し　−て防疫対策上とりわけ指摘されな
ければならない重要な点は１本発明者とその協力者がか
って証明し、指摘したことであるが、輸血供血者に成人
Ｔ細胞白血病関連抗体陽性者がみられ、しかもその供血
者がＡＴＬＶを保持しているということ、つまり輸血が
ＡＴＬＶの伝播に極めて重要な役割を果している可能性
があるという事実である。さらに成人′ｒ細胞白血病以
外の疾患で頻回に輸血を受けた者に成人゛ｒ細胞白血病
関連抗体陽性者が存在する事実も輸血による伝播を示唆
するものである。上記証明並びに指摘について参考のた
めに下記文献４）〜６）を列挙する。
４　）　Ｍｉｙｏｓｈｉ、　Ｌ　ｅｔ　ａｌ　：Ｑａｎ
ｎ、　７３　：　３３９．１９８２５　）　Ｍｉｙｏｓ
ｈｉ、　Ｌ　ｅｔ　ａｌ　：　Ｌａ＋］ｃｅｔ　：　６
８３．１９８２（３）　Ｓｌｉｉｍｏｙａｍａ、　１ｖ
Ｌｅｔ　ａｌ　：　Ｊａｐ、　Ｊ、　ＣＩｉｎ、　０ｎ
ｅｏｌ。
１２　：　１０９．１９８２ かかる実情から、現在においては輸血供血者について成
人′１゛細胞白血病関連抗体の有無を検索し。
それによって抗体陽性者からのＡＴＬＶの感染を予防す
ることが緊要なえＪ策となっているのである。
この対策を十分に遂行するためには、その前提として、
成人′１゛細；泡白皿病関連抗体を高感度において測定
することのできる測定方法が確立されること並びに当該
測定方法の実施のために必要な成人′ｒ細胞白血病関連
抗原が高活性なものとして、また高収率において製造さ
れることが要求されるのである。さらにまた当該測定方
法を簡便に実施するためにあらかじめ調製された測定試
薬が提供されることが望まれるのである。
かかる目的のための先行技術としては、成人′１゛細胞
白血病関連抗原産生細胞であるｆｖｌ、　Ｔ　−１細胞
あるいはｉｖｙ、　’Ｉ’　−２細：泡をスライドグラ
ス上に塗床風乾し、アセトン固定したものに患者血清を
反応させ、蛍光抗体間接法により成人′Ｖ細胞白血病関
連抗体を測定する方法が開発されている。しかしながら
、この方法は特殊な装置を必要とし、操作に熟練を要し
、多数の検体を同時に処理することが不可能であり、し
かも検出感度において劣る。
かかる実情にかんがみ９本発明者は種々の検討をおこな
い、その結果、成人Ｔ細；泡白血病関連抗原産生細胞を
界面活性剤を用いて処理することにより成人′１゛細胞
白血病関連抗原を製造し、当該抗原を使用して酵素免疫
測定法、放射免疫測定法。
受身血球凝集法を実施することにより所期の目的が達成
されることを知り、当該知見を特願昭５７−１６９６７
０号によって特定される特許出願に係る発明として完成
した。
しかしながら、成人Ｔ細胞白血病に関しさらに詳細な診
断が展開されるためには成人Ｔ細胞白血病関連抗原が量
産規模において収得されることが望まれる。例えば適当
なる動物に成人Ｔ細胞白血病関連抗体を産生せしめるこ
とができれば、当該動物からの抗血清を使用して成人Ｔ
細胞白血病関連抗原の検出と定量が可能となる。
しかしながら２例えばＭＴ２細胞のごとく成人Ｔ細胞白
血病関連抗原産生細胞として現在入手し得るものは、そ
もそも成人Ｔ細胞白血病患者の末梢血より採取した白血
病細胞とヒト１済帯白血球とを混合培養して得られた細
胞株であるから、これをヒト、サル以外の動物に直接に
接種してもヒトの成人Ｔ細胞白血病関連抗原に対して免
疫学的に特異性の高い抗体のみを得ることはできない。
従ってヒト、サル以外の動物に成人Ｔ細胞関連抗体を産
生せしめるためには、そのための特別の解決ｆ段が必要
であり１本発明者はその検討をおこなった。その結果、
ヒト、ザル以外の動物の白血球と成人Ｔ細胞白血病関連
抗原産生細胞とを混合培養して得られる細胞株がこれを
当該動物に接種されたときに当該動物に免疫学的に特異
性の高い成人Ｔ細胞白血病関連抗体を産生せしめること
かできるものであることを知り２本発明を完成するに至
った。
すなわち２本発明の目的はヒト、サル以外の動物に接種
して成人Ｔ細胞白血病関連抗体を産生せしめることであ
り、この目的の達成のための技術手段として本発明は当
該動物の白血球と成人Ｔ細胞白血病関連抗原産生細胞と
を混合１音養することを特徴とする製造方法および該方
法によって得られる新規細胞株並びに該細胞株を当該動
物に接種して得られることを特徴とする抗血清の製造方
法を提示するものである。
以下に本発明の詳細な説明する。
本発明に係る成人Ｔ細胞白血病関連抗原とは成人Ｔ細胞
白血病患者末梢血より採取した白血病細胞の培養細胞中
に存在する抗原蛋白およびＣ型ウィルス粒子であって、
成人Ｔ細胞白血病患者血清との間に特異的な抗原抗体反
応を呈するものを言う。抗原蛋白は分子量の異なる蛋白
質より構成されており１分子量２４，０００の蛋白質が
主要な成分である。またＣ型ウィルス粒子は逆転写酵素
をもったＲＮＡウィルス粒子であり、形状は電子顕微境
下において球形を呈しており、比重は蔗糖濃度勾配法に
よって測定するとき１，１５２〜１，１５５　ｆｌ　／
′（７１である。なお、成人Ｔ細胞白血病関連抗原のさ
らに詳細なる性状を含めた特定については下記文献７）
における記載内容が引用される。
７　）　　Ｙｏｓｈｉｄａ　Ｉ’ｖｅ、　ｅｔ　ａｌ　
：　Ｐｒｏｃ、　ＮａＬ　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、。
７９　：　２０３１．１９８２ 次に成人Ｔ細胞白血病関連抗原産生細胞とは前記定義の
成人Ｔ細胞白血病関連抗原を産生ずる細胞株のすべてを
包含する概念である。当該概念に含まれ、現在入手可能
な細胞としては２例えはＭｉ”−１細胞、　Ｍ　Ｔ　−
２細胞、ＭＴ−３細胞、　ｌＶｌ’、ｌ”−４細胞と呼
称される一連の培養細胞株を挙げることができる。これ
らはいずれも本発明者とその協力者がすでに崩立した培
養細胞株であり、これらのうち量産」二とりわけ有利な
細胞は＋ＶＩ　Ｔ　−２細胞であることが判明している
。すなわち、１＼４Ｔ−２細胞はその１００％の細胞が
成人Ｔ細胞白血病関連抗原を保ｆＴ　Ｌでおり、極めて
大量のＣ型ウィルスを産生じ続けるという特異な細胞で
あり、この点において他の細胞より優れた特徴を有して
いることがわかっている。そこで成人Ｔ細胞白血病関連
抗原産生細胞の代表例としてＭ　Ｔ　−２細胞を特に取
りあげ、これについて詳細に説明すれば以下のごとくで
ある。
ＭＴ−２細胞は成人Ｔ細胞白血病患者（女性）の白血病
細胞と正常新生男児のｊ広帯白血球との混合培養の結果
として而立された広帯白血球由来の細胞株であって、染
色体構成は４６．ＸＹである。患者白血球細胞からの成
人下細胞白血球ウィルスゲノムがｊ広帯白血球Ｔ細胞に
伝達導入された結果の産物であると推定される。性状は
細胞集塊を形成しつつ増殖し、羊赤血球とロゼツトを形
成し、Ｔ細胞に対するモノクロナール抗体と反応するこ
とである。また、ＥＢウィルス核抗原陰性である。なお
、　　Ｍ’ｆ”−２細胞のさらに詳細なる性状を含めた
特定については下記文献８）および９）における記載内
容が引用される。
８　）　Ｍｉｙｏｓｈｉ、　１゜ｅｔ　ａｌ　：　Ｇａ
ｎｎ、　７２　：　９７８．１９８１９　）　１ＶＩｉ
ｙｏｓｈｉ、　１．　ｅｔ　ａｌ　：　Ｎａｔｕｒｅ、
　２９４　：　７７０．１９８１次に免疫のための本発
明に係る動物としてはヒト、サル以外の動物を任意に選
択すればよいが。
通常はウサギあるいはハムスターを使用すればよい。
免疫動物を選択したならば、当該動物の白血球は例えば
次のように用意する。まず、当該動物の末梢廂、　、１
０　ｍｌを採取し、フィコールハイパラクラ用いた比重
遠心法により白血球を分離し１次に述べる混合培養に先
立ち、あらかじめＩ　Ｘ　１０’細胞、／ｄの濃度でペ
トリシャーレ内に２日間培養する。
なお、培養液にはｌ（ＰＭｉ　１６４０に１０％ヒｌ−
＋済帯広帯、　１０％牛脂児血清およびストレプトマイ
シン１００μｙ／ａｌとペニシリン１００ｕ／ｍｌ　を
加えたものを使用ずればよい。混合培養は例えば以下の
ようにおこなえばよい。
まず、上記のごとく用意された白血球にあらかじめＸ線
照射された成人ＩＩ＋細胞白血病関連抗原産生細胞１例
えばｉｏ、ｏｏｏレントゲン照射をしたＭ　Ｔ−２細胞
Ｉ　Ｘ　Ｊ、０’個を加え、３７９Ｃ，７，５％Ｃ０２
濃度下で培養する。なお１週二回の割合で新しい培養液
を加える。混合培養開始後二週間経過すると細胞集塊が
形成され、その数と大きさが増大する。混合してから四
週間経過後に別のシャーレに植え継ぎ、さらに培養を続
ければよい。
また、その際の培養液としては例えばｌ（、ＰＭｉ１６
４０　に２０％牛脂児血清を加えたものを使用すればよ
い。しかしここ記述したものは本発明における好ましい
態様例を示すものであって２本発明を特に限定するもの
ではな（１本発明の目的を損うことがない限り、Ｘ線照
射量、培養条件、培地組成は適宜選択することができる
。
かくのごとく混合培養して得られる細胞株は生命力が強
（２例えば、前記動物白血球は２カ月以ＦＪ旧こ死滅し
、またＸ線照射したＭ　Ｔ　−２細胞も２力月以内に死
滅するのに対し、混合培養して得られた細胞株は混合培
養開始後６力月経過するも培養維持されているのである
。
本発明者はヒト、サル以外の動物としてウサギ（日本内
色種の雄）を選択し、成人Ｔ細胞白血病関連抗原産生細
胞としてＭ　Ｔ　−’ｌ細胞を使用して混合培養し、そ
の結果得られた細胞株を特にＲａ　−１細胞と呼ぶこと
にする。そこで本発明細胞株の代表例としてＲａ−１細
胞を特にとりあげ、これの性状について詳細に説明すれ
ば以下のごとくである。
ほとんど全てのＲａ−１細胞はペルオキシダーゼ反応陰
性の未熟リンパ球であり、浮遊状態で増殖し、細胞倍加
時間は約３０時間である。またＩ：Ｌａ−１細胞は表面
イムノグロブリン並びに羊赤血球。
■が］のＦｃ部分、補体に対するレセプターを欠いてい
る。またヒトＴ細胞抗原（Ｌｅｕ−１，Ｌｅｕ　−２３
゜Ｌｅｕ　−３３）およびＩａ抗原（ＵＫＪ−１）に対
するモノクロナール抗体とは反応しない。４４個の染色
体を有し、雄のウサギの核型を示す。
電子顕微境観１察によれば、Ｒ，ａ−１細胞の細胞外に
Ｃ型ウィルス粒子が認められる。このウィルス粒子は成
人Ｔ細胞白血病ウィルスと同じ形態をしており、直径が
１００〜１５Ｑ　ｎｍであり、該様体と外膜からなる構
造をしている。
次に本発明細胞株を使用して本発明に係る抗血清を製造
するためには、動物感作のために】ｊη常おこなわれて
いる免疫方法を実施すればよい。例えば前記Ｊ（・ａ−
］細胞をウサギ等の静脈内に一定間隔をおいて頻回接種
し、一定時間経過後に採面して血清を得ればよい。
後記実施例２において示されるごとく２本発明に係る抗
血清は成人Ｔ細胞白血病関連抗原陽性細胞との間におい
て特異的に反応を示し、それ以外の一般のヒト白血病細
胞とは反応を示さない。また上記反応における反応挙動
は成人Ｔ細胞白血病患者血清が示す挙動と類似している
。従って２本発明方法９本発明細胞株は本発明のｌ」的
、すなわちヒト、サル以外の動物に成人Ｔ細胞白血病関
連抗体を産生せしめるＬ１的を達成することのできるも
のであることが判明する。さらに具体的には本発明はヒ
ト、サル以外の動物に成人Ｔ細胞白血病関連抗体を産生
せしめるに適した接種を可能にするものであることが判
明する。
以下に記載する実施例をもって本発明を具体的に説明す
る。
実施例１ 末 ）］本白色種の雄ウサギの末梢血ＬＯｍ７！から、フィ
ルコールハイパツクを用いた比重遠心法により白血球を
分離し、　　ｌＸｌ０’細胞／ｍｌの濃度でペトリシャ
ーレ内で２日間培養した。なお、培養液にはｉ、（Ｐｆ
Ｖｌ、ｉ　１．６４０　ニ１０　／？６ヒｌ−１済帯血
清、　１０％牛脂児血清およびストレプトマイシン１０
０　ｉｉ、！／ｄＬとペニシリン１．００１１／ｒｒｌ
を加えたものを使用した。
次にあらかじめ１０，０００レントゲン照射したＭＴ　
−２ｍ　胞Ｉ　ＸＩＯ’個を加え、３７℃、　７．５．
％Ｃ（Ｊ２濃度で４週間培養した。この間週二回の割合
で新しい培地を加えた。
次にＪ（、ＰＩＶＬ■１６４０に２０％牛脂児血清を加
えた培地に植え継ぎ、４カ月間倍養維持し、成人Ｔ細胞
白血病関連抗血清ｌＣａ−１を得た。
実施例２ 実施例１の実施によって得られたＲａ−１細胞５×１０
７個をｌコ木山色種の雌つサギに静脈内接種した。
２週後１１■びＲａ−１細胞５Ｘ１０７個を静脈内接種
した。
第一回接種してから１週間経過後、第二回接種してから
１週間経過後および２週間経過後に採血し。
それぞれ成人Ｔ細胞白血病関連抗血清ａ、ｂおよび÷を
得た。
間接蛍光抗体法によれば、ａ、ｂ、ｃの抗体価はそれぞ
れＸ　８０　、　Ｘ１６０　、　Ｘ３２０であり、いづ
れも成人′ｒ細胞白血病関連抗原産生細胞株Ｍ’ｌ’−
２（ヒト）。
Ｓ＋ｌ（サル）、１もａ−１（ウサギ）との間で反応を
示すが、三種類のＡＴＬＶ陰性のヒト白血病細胞株、す
なわち’ｌ’Ａ、Ｔ、Ｌ−１　、　ＢＡＬＬ−１、ＮＡ
ＬＬ−１とは反応を示さなかった。なお、　５ｉ−１，
ＴＡＬＬ−１，ＢＡＬＤ、−１，ＮＡＬＬ−１について
は下記文献１０）　、１１）が参照される。
ＩＱ）　Ｍｉｙｏｓｈｉ、　１．　ｅｔ　ａｌ、　、Ｌ
ａｎｃｅｔ　１．１０６１　（１９８２）ｔｌ）　Ｍｉ
ｙｏｓｈｉ、　Ｌ　ｅｔ　ａｔ、　Ｎａｔｕｒｅ　２６
７、３４３−８４４（１９７７） またａ、ｂ、ｃは固定したｆ（、ａ−１細胞の細胞質周
縁と反応するばかりでなく、生きたＲ　ａ　−１細胞の
表面膜とも反応を示した。この反応挙動は成人Ｔ細胞白
血病患者血清か成人Ｔ細胞白血病関連抗原陽性の固定細
胞および生細胞の両方に対して反応する挙動と一致して
いる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）ヒト、ザル以外の動物の白血球と成人′］゛細１
    ；１」白血病関連１１℃原産生細胞との混合培養によっ
    てイ；１られる成人′１゛細泡白血病関連細′泡株毫２
    ）　　ヒト、ザル以外の動物がウサギである特許請求の
    範囲第１項記、戒の成人′■゛細胞白血病関連細泡株 ｌ：３）成人′１゛細泡白血病関連抗原産生細、ｊ１シ
    がＩＶｌ、　Ｔ　−２細胞である特許請求の範囲第１項
    乃至第３；項記載の成人′１゛細泡白血病関連細泡株１
    ４）ヒト、サル以外の動物を免疫するために使用する成
    人′１゛細泡白血病関連細胞株を製造するにあたり、当
    該動物の白血球と成人′［゛細胞白血病関連抗原産生細
    泡とを混合培養することを特徴とする成人′１゛細砲白
    血病関連細迦味の製造方法（５）　　ヒト、サル以外の
    動物がウサギである特許請求の範囲第５項記載の成人′
    Ｖ細胞白血病関連細胞株の製造方法 （６）成人Ｔ細胞白血病関連産生細泡がＩＶＩ　’ｌ’
    　−２細泡である特許請求の範囲第５項乃至第７項記載
    の成人Ｔ細胞白血病関連細胞株の製造方法（７）成人′
    ｒ細胞白血病関連抗血清を製造するにあたり、ヒト、サ
    ル以外の動物の白血球と成人Ｔ細胞白血病関連抗原産生
    細胞との混合培養によって得られる成人Ｔ細胞白血病関
    連細胞株を当該動物に接種して得ることを特徴とする成
    人Ｔ細胞白血病関連抗血清の製造方法 （８）　　ヒト、サル以外の動物がウサギである特許請
    求の範囲第９項記載の成人Ｔ細胞白血病関連抗血清の製
    造方法 （９）成人Ｔ細胞白血病関連抗原産生細胞がＭ　’−Ｌ
    ’　−２細胞である特許請求の範囲第９項乃至第４１項
    記載の成人１１１細！１包白血病関連抗血清の製造方法
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