JPS59141546A - 鎮痛作用を有する新規ペプタイドおよび製造法 - Google Patents
鎮痛作用を有する新規ペプタイドおよび製造法Info
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- JPS59141546A JPS59141546A JP58013784A JP1378483A JPS59141546A JP S59141546 A JPS59141546 A JP S59141546A JP 58013784 A JP58013784 A JP 58013784A JP 1378483 A JP1378483 A JP 1378483A JP S59141546 A JPS59141546 A JP S59141546A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は鎮痛作用を有する新規ペプタイドおよびその製
造法に関する。
造法に関する。
モルフインの鎮痛作用メカニズムの研究から。
生体内には痛覚をはしめ種々の生体感覚や精神作用を調
節するいわゆる内因性モルヒネ様物質の存在することが
考えられ、事実、脳内よりエンケファリン、エンドルフ
ィンと呼称される一連のオピオイドペプタイドとして確
認されるに至っている。
節するいわゆる内因性モルヒネ様物質の存在することが
考えられ、事実、脳内よりエンケファリン、エンドルフ
ィンと呼称される一連のオピオイドペプタイドとして確
認されるに至っている。
エンケファリンにはメチオニンエンケファリンとロイシ
ンエンケファリンの２種類のペンタペプタイドがあり１
両者は別々の生理作用を示すものと考えられている。ま
た、エンドルフィンにはα。
ンエンケファリンの２種類のペンタペプタイドがあり１
両者は別々の生理作用を示すものと考えられている。ま
た、エンドルフィンにはα。
β、ｒ、δ等の類似体があることが知られており。
３１個のアミノ酸からなるβ−エンドルフィンが最。
も強い鎮痛作用を示すと言われている。以下に示す文献
はエンドルフィンに関する従来知見を総説したものであ
り参考のために列挙する。
はエンドルフィンに関する従来知見を総説したものであ
り参考のために列挙する。
Ａ、 Ｂｅａｕｍｏｎ ｔ、 Ｊ、 Ｈｕｇｈｅｓ ：
油ｎ、 Ｒｅｖ、 Ｐｈａ ｒｍａｃｏ １゜Ｔｏｘｉ
ｃｏｌ、 １９２４５ （１９７９）尾山 カニ診断と
治療６８ ８２５ （１９８０）蛋白質、核酸、酵素医
２号（１９８１’） オピオイドペプチド特集号 さて、最近内因性モルヒネ様物質は脳内だけではなく、
身体の他の部位にも存在することが示唆されるようにな
り、事実、副腎髄質からはエンケファリンのｍ７駆体と
考えられる二、三のベプタイドが単離されるに至った。
油ｎ、 Ｒｅｖ、 Ｐｈａ ｒｍａｃｏ １゜Ｔｏｘｉ
ｃｏｌ、 １９２４５ （１９７９）尾山 カニ診断と
治療６８ ８２５ （１９８０）蛋白質、核酸、酵素医
２号（１９８１’） オピオイドペプチド特集号 さて、最近内因性モルヒネ様物質は脳内だけではなく、
身体の他の部位にも存在することが示唆されるようにな
り、事実、副腎髄質からはエンケファリンのｍ７駆体と
考えられる二、三のベプタイドが単離されるに至った。
腸管においても同様に従来から蛍光抗体法、ラジオイム
ノアッセイ法等の免疫学的方法およびインビトロの生物
検定法によりモルヒネ様物質の存在は示唆されていた。
ノアッセイ法等の免疫学的方法およびインビトロの生物
検定法によりモルヒネ様物質の存在は示唆されていた。
かかる背景のもと本発明者の中の−、部の者はたまたま
ブタ十二指腸から得られるバンアクティブインテスチナ
ルペブタイドの精製分割中にモルヒネ様活性を有する物
質の存在することを知った。該物質をさらに精製し２分
析をおこなったところ。
ブタ十二指腸から得られるバンアクティブインテスチナ
ルペブタイドの精製分割中にモルヒネ様活性を有する物
質の存在することを知った。該物質をさらに精製し２分
析をおこなったところ。
該物質は下記−次構造式によって示される新規ペプタイ
ドであり、かつモルヒネに比較して数百倍のモルヒネ様
活性を有するものであることが判明した。
ドであり、かつモルヒネに比較して数百倍のモルヒネ様
活性を有するものであることが判明した。
すなわち、ここに得られた新規ペプタイドはオビオイド
ペプタイドの一種であり、オピオイドペプタイドが腸管
においても存在することを証明する結果となった。さら
に当該ペプタイドを別途合成し、薬理作用を検討したと
ころ、脳室内投与により強い鎮痛作用を示すこと並びに
このものはオピアートレセプターのサブクラスであるカ
ッパーレセプターに選択的に結合することが明らかとな
った。つまりこれによって、当該ペプタイドはモルフイ
ンが結合するミューレセプターとは異なるレセプターに
結合して鎮痛作用を呈するのであり。
ペプタイドの一種であり、オピオイドペプタイドが腸管
においても存在することを証明する結果となった。さら
に当該ペプタイドを別途合成し、薬理作用を検討したと
ころ、脳室内投与により強い鎮痛作用を示すこと並びに
このものはオピアートレセプターのサブクラスであるカ
ッパーレセプターに選択的に結合することが明らかとな
った。つまりこれによって、当該ペプタイドはモルフイ
ンが結合するミューレセプターとは異なるレセプターに
結合して鎮痛作用を呈するのであり。
従って耽溺性のない鎮痛剤となる可能性が示唆されるの
である。以下に示す文献は当該ペプタイドに関連する知
見を提供するものであり、参考のために列挙する。
である。以下に示す文献は当該ペプタイドに関連する知
見を提供するものであり、参考のために列挙する。
Ｓ、Ｔａｃｈｉｂａｎａ ｅｔ ａｌ、Ｎａｔｕｒｅ
２９５ ３３９ （１９８２）特願昭５６−１１２９５
０号公報 Ｊ、 Ｐ、 Ｈｕｉｄｏｂｒｏ−Ｔｏｒｏ ｅｔ ａｌ
、 Ｅｕｒ、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。
２９５ ３３９ （１９８２）特願昭５６−１１２９５
０号公報 Ｊ、 Ｐ、 Ｈｕｉｄｏｂｒｏ−Ｔｏｒｏ ｅｔ ａｌ
、 Ｅｕｒ、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。
７２ ２６５ （１９８１）
さて一般にペプタイドは生体内において大部分カイ速や
かに分解され１分解をまぬがれた残部も脳−例えば静脈
内投与した場合に、その鎮痛効果（ま投与量のごく一部
のものによってもたらされる（こすぎないと考えられる
。従ってオピオイドペプタイドについて、生体内におけ
る分解をできるだけ抑制するためのドラッグデザインが
可能であるならの者が見出した前記ペプタイドについて
も同様であると考えられる。
かに分解され１分解をまぬがれた残部も脳−例えば静脈
内投与した場合に、その鎮痛効果（ま投与量のごく一部
のものによってもたらされる（こすぎないと考えられる
。従ってオピオイドペプタイドについて、生体内におけ
る分解をできるだけ抑制するためのドラッグデザインが
可能であるならの者が見出した前記ペプタイドについて
も同様であると考えられる。
かかる観点から２本発明者ば前記ペプタイド（以下本発
明に係る原型ペプタイドと呼ぶ）の−次構造式を参照し
ながら、下記−次構造式によって示される新規ペプタイ
ドをドラッグデザインした。
明に係る原型ペプタイドと呼ぶ）の−次構造式を参照し
ながら、下記−次構造式によって示される新規ペプタイ
ドをドラッグデザインした。
Ｔｙｒ−ＤＡＩａ−Ｑｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−人ｒｇ−
ＤφＡｒｇ−Ｉｌｅ −Ａｒｇ−Ｐｒｏ −Ｌｙｓ −
Ｄ ＊Ｌｅｕ −Ｌｙｓ −Ｔｒｐ−Ｄ−Ａｓｐ −Ａ
ｓｎ−Ｇｉｎ −ＮＨ２（式中、 Ｄ＋１Ａｌａ、 Ｄ
Ａｒｇ、 ＤｅＬｅｕ、 Ｄ−ＡｓｐはそれぞれＩ）−
Ａｌａ残基、Ｄ−Ａｒｇ残基、Ｄ−Ｌｅｕ残基。
ＤφＡｒｇ−Ｉｌｅ −Ａｒｇ−Ｐｒｏ −Ｌｙｓ −
Ｄ ＊Ｌｅｕ −Ｌｙｓ −Ｔｒｐ−Ｄ−Ａｓｐ −Ａ
ｓｎ−Ｇｉｎ −ＮＨ２（式中、 Ｄ＋１Ａｌａ、 Ｄ
Ａｒｇ、 ＤｅＬｅｕ、 Ｄ−ＡｓｐはそれぞれＩ）−
Ａｌａ残基、Ｄ−Ａｒｇ残基、Ｄ−Ｌｅｕ残基。
Ｄ−Ａｓｐ 残基を、その他のアミノ酸残基記号はそれ
ぞれ該当するＬ−アミノ酸残基を意味する）すなわちア
ミノペプチダーゼによるＮ末端アミン基からの加水分解
を抑制するために原型ペプタイドのＮ末端より２番目の
アミノ酸をＤ型アミノ酸。
ぞれ該当するＬ−アミノ酸残基を意味する）すなわちア
ミノペプチダーゼによるＮ末端アミン基からの加水分解
を抑制するために原型ペプタイドのＮ末端より２番目の
アミノ酸をＤ型アミノ酸。
具体的にはＤ−アラニンに替え、またカルボキシペプチ
ダーゼによる分解を抑制するために原型ペプタイドのＣ
末端アミノ酸をアミド化し、さら１トドリプシン様エン
ドペプチダーゼによる加水分解に耐え得るように原型ペ
プタイドの該当する部位のアミノ酸をＤ型アミノ酸に、
具体的にはＮ末端より７番目のアルギニン、１２番目の
ロイシンおよび１５番目のアスパラギン酸をそれぞれＤ
−アルギニン、Ｄ−ロイシンおよびＤ−アスパラギン酸
に替えた。
ダーゼによる分解を抑制するために原型ペプタイドのＣ
末端アミノ酸をアミド化し、さら１トドリプシン様エン
ドペプチダーゼによる加水分解に耐え得るように原型ペ
プタイドの該当する部位のアミノ酸をＤ型アミノ酸に、
具体的にはＮ末端より７番目のアルギニン、１２番目の
ロイシンおよび１５番目のアスパラギン酸をそれぞれＤ
−アルギニン、Ｄ−ロイシンおよびＤ−アスパラギン酸
に替えた。
本発明者は一次構造式がかくのごとくデザインされたベ
プタイドを製造し、薬理作用を検討した。
プタイドを製造し、薬理作用を検討した。
その結果、当該ペプタイドはインビトロでモルヒネ様活
性を示すのみでなく強い鎮痛作用を示し。
性を示すのみでなく強い鎮痛作用を示し。
しかもこの鎮痛作用は予期通り静脈内投与によっても認
められ、かつモル当りに換算してみるとモルフインより
も強いことが見出され１本発明を完成するに至った。
められ、かつモル当りに換算してみるとモルフインより
も強いことが見出され１本発明を完成するに至った。
すなわち本発明の目的は末梢投与によってモルフインよ
りも強い鎮痛作用を呈する新規ペプタイドの提供であり
、該目的の達成のために２本発明は前記のごとくデザイ
ンされた一次構造式によって示されるペプタイドおよび
その製造法を開示するものである。
りも強い鎮痛作用を呈する新規ペプタイドの提供であり
、該目的の達成のために２本発明は前記のごとくデザイ
ンされた一次構造式によって示されるペプタイドおよび
その製造法を開示するものである。
以下に本発明の詳細な説明する。
本発明物質は次の一次構造式によって示されるヘブクデ
カペプタイドである。
カペプタイドである。
１’ｙ ｒ −ＪＪ −Ａｔ ａ −Ｇｌ ｙ −Ｐｈ
ｅ −Ｌｅｕ −Ａｒｇ −Ｄ 拳Ａｒｇ−Ｉｌｅ −
Ａｒｇ−Ｐｒｏ −Ｌｙｓ−Ｄ−Ｌｅｕ −Ｌｙｓ −
Ｔｒｐ−Ｄ−Ａｓｐ −Ａｓｎ−Ｑｌｎ −ＮＨ２（式
中、 Ｄ−Ａｌａ、 Ｄ−Ａｒｇ、 Ｄ−Ｌｅｕ、 Ｄ
−ＡｓｐはそれぞれＤ−Ａ、ｌａ残基、Ｄ−Ａｒｇ残基
、Ｄ−Ｌｅｕ残基。
ｅ −Ｌｅｕ −Ａｒｇ −Ｄ 拳Ａｒｇ−Ｉｌｅ −
Ａｒｇ−Ｐｒｏ −Ｌｙｓ−Ｄ−Ｌｅｕ −Ｌｙｓ −
Ｔｒｐ−Ｄ−Ａｓｐ −Ａｓｎ−Ｑｌｎ −ＮＨ２（式
中、 Ｄ−Ａｌａ、 Ｄ−Ａｒｇ、 Ｄ−Ｌｅｕ、 Ｄ
−ＡｓｐはそれぞれＤ−Ａ、ｌａ残基、Ｄ−Ａｒｇ残基
、Ｄ−Ｌｅｕ残基。
Ｄ−Ａｓｐ残基を、その他のアミノ酸残基記号はそれぞ
れ該当するＬ−アミノ酸残基を意味する）この−次槽造
式は本発明物質についてのアミノ酸組成分析、ダンシル
化法によるＮ末端アミノ酸の同定およびエドマン分解に
よるアミノ酸配列の決定等をおこない、これらにおける
結果を総合して確定することができる。
れ該当するＬ−アミノ酸残基を意味する）この−次槽造
式は本発明物質についてのアミノ酸組成分析、ダンシル
化法によるＮ末端アミノ酸の同定およびエドマン分解に
よるアミノ酸配列の決定等をおこない、これらにおける
結果を総合して確定することができる。
また理化学的特性、とりわけＴＬＣ，高圧濾紙電気泳動
、ＨＰＬＣにおける特性値の例は後記実施例１の分析結
果の項に記載されるごとくである。
、ＨＰＬＣにおける特性値の例は後記実施例１の分析結
果の項に記載されるごとくである。
次に本発明物質は公知の固相法あるいは液相法を使用し
て合成することができる。従って例えば一般にメリフィ
ールド法（ＦＬ Ｂ、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、ＪＡＣ８
８５２１４９（１９６３）） と呼ばれる固相法によ
りＢｅｃｋｍａｎ社製合成機Ｍｏｄｅ１９９０ Ｂを使
用して以下のように合成すればよい。
て合成することができる。従って例えば一般にメリフィ
ールド法（ＦＬ Ｂ、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、ＪＡＣ８
８５２１４９（１９６３）） と呼ばれる固相法によ
りＢｅｃｋｍａｎ社製合成機Ｍｏｄｅ１９９０ Ｂを使
用して以下のように合成すればよい。
まず、Ｎ端を例えばターシャリ−ブトキシカルボニル基
（Ｂ（、Ｉｃと略記）で保護したグルタミンをスチレン
系樹脂担体にアミド結合させる。次に保護基を脱離し、
あらかじめＮ端を例えばＢＯＣで保護したアスパラギン
と縮合させてペプタイドボンドを形成させる。この際ア
ミン基保護アスパラギノは３倍当量を用い、縮合剤には
シンクロへキシルカルホジイミド（Ｄ ＣＣと略記）と
１−ハイドロオキシベンゾトリアゾール（ＨＱＢＴ）の
混合物を用いる。また反応の終末はニンヒドリンでアミ
ン基の反応が陰性になる点によって確認する。
（Ｂ（、Ｉｃと略記）で保護したグルタミンをスチレン
系樹脂担体にアミド結合させる。次に保護基を脱離し、
あらかじめＮ端を例えばＢＯＣで保護したアスパラギン
と縮合させてペプタイドボンドを形成させる。この際ア
ミン基保護アスパラギノは３倍当量を用い、縮合剤には
シンクロへキシルカルホジイミド（Ｄ ＣＣと略記）と
１−ハイドロオキシベンゾトリアゾール（ＨＱＢＴ）の
混合物を用いる。また反応の終末はニンヒドリンでアミ
ン基の反応が陰性になる点によって確認する。
このようにＮ端および必要ならば側鎖の官能基を保護し
たアミノ酸を本発明物質の一次構造式におけるアミノ酸
配列の順序に従って順次縮合させ。
たアミノ酸を本発明物質の一次構造式におけるアミノ酸
配列の順序に従って順次縮合させ。
最終的に官能基およびＮ末端が保護された本発明物質を
得る。最後に本発明物質を保護基並びに樹脂より脱離す
るために弗化水素で処理する。この際副反応を防止する
ためにアニソールを添加スル。
得る。最後に本発明物質を保護基並びに樹脂より脱離す
るために弗化水素で処理する。この際副反応を防止する
ためにアニソールを添加スル。
また弗化水素を除いて得られる粗合成物はまず向流分配
クロマトグラフィーで１次にＣＭ−セルロースを用いる
イオン交換クロマトグラフィーで精製すればよい。さら
に高速液体クロマトグラフィーで純度を確認し、必要が
あればセファデックスを用いる分配クロマトグラフィー
、分取用高速液体クロマトグラフィーで精製すれば純粋
な本発明物質を得ることができる。
クロマトグラフィーで１次にＣＭ−セルロースを用いる
イオン交換クロマトグラフィーで精製すればよい。さら
に高速液体クロマトグラフィーで純度を確認し、必要が
あればセファデックスを用いる分配クロマトグラフィー
、分取用高速液体クロマトグラフィーで精製すれば純粋
な本発明物質を得ることができる。
本発明物質の純度と構造の確認はＴＬＣ，高速液体クロ
マトグラフィー、高圧濾紙電気泳動および酸による加水
分解後のアミノ酸分析をおこなえばよい。
マトグラフィー、高圧濾紙電気泳動および酸による加水
分解後のアミノ酸分析をおこなえばよい。
本発明物質が鎮痛作用を有する有用な物質であることを
以下の実験例をもって示す。
以下の実験例をもって示す。
実施例
（１）試 料
実施例１記載の方法によって得られた本発明物質を検体
試料とした。なお、対照試料としてモルフインを使用し
た。
試料とした。なお、対照試料としてモルフインを使用し
た。
（２）方 法
以下に記載する（Ａ）および（Ｂ）の２種類の方法をお
こなった。
こなった。
（Ａ） モルモット回腸縦走筋を使用する検定方法）
Ｌ Ｗ、 Ｋｏ ｓ ｔ ｅ ｒ ｌ ｉ ｔ ｚらの
方法を準用した。すなわち、成熟したモルモットの頚静
脈を切断し。
Ｌ Ｗ、 Ｋｏ ｓ ｔ ｅ ｒ ｌ ｉ ｔ ｚらの
方法を準用した。すなわち、成熟したモルモットの頚静
脈を切断し。
放血死させ、開腹し直ちに回腸を回盲部より１５〜２０
ｃｍ離れた場所より４Ｑ〜５０ｃｍだけ取り出した。
ｃｍ離れた場所より４Ｑ〜５０ｃｍだけ取り出した。
直ちにリンゲル液中に入れ、 １０ｃｍずつ切断し。
それぞれの腸断片よりメスと綿棒を利用して縦走筋を剥
離した。これをリング状に糸で結び内容１６ｙｄの恒温
がラスセルに入れ、上下につるした。白金電極を上下に
設置し、 ０．１ Ｈｚ、 ０．５ｍｓ、 ３Ｑ〜９
０’Ｖｏｌｔの電気刺激を与え、これによって生ずる収
縮をトランスデユーサ−を通じて記録した。セル中に試
料を入れると、用量に応じて収縮の高さが抑制されるの
で、これを利用してモルヒネ様活性を測定した。
離した。これをリング状に糸で結び内容１６ｙｄの恒温
がラスセルに入れ、上下につるした。白金電極を上下に
設置し、 ０．１ Ｈｚ、 ０．５ｍｓ、 ３Ｑ〜９
０’Ｖｏｌｔの電気刺激を与え、これによって生ずる収
縮をトランスデユーサ−を通じて記録した。セル中に試
料を入れると、用量に応じて収縮の高さが抑制されるの
で、これを利用してモルヒネ様活性を測定した。
本方法の参考文献を次に示す。
Ｈ，〜Ｖ、Ｋｏｓｔｅｒｌｉ ｔｚ、 Ａ、 Ａ、 Ｗ
ｓｔｅｒｆ １ｅｌｄ ：Ａｎｎｕ。
ｓｔｅｒｆ １ｅｌｄ ：Ａｎｎｕ。
Ｈｕｇｈｅｓ らの方法を準用した。すなわち、成熟し
た雄マウスを断頭、放血死させ、直ちに開腹し左右輪精
管をとり出した。リンゲル液中でこれを前記入）におけ
ると同様の電気刺激装置に入れ電気刺激した。その条件
は、 Ｑ、ｌＨｚ、 １ｍｓ。
た雄マウスを断頭、放血死させ、直ちに開腹し左右輪精
管をとり出した。リンゲル液中でこれを前記入）におけ
ると同様の電気刺激装置に入れ電気刺激した。その条件
は、 Ｑ、ｌＨｚ、 １ｍｓ。
９０Ｖｏｌｌである。モルモット回腸縦走筋の場合と同
様、電気刺激による収縮は試料の用量に応じて阻害され
るので、これを利用してモルヒネ様活性を測定した。
様、電気刺激による収縮は試料の用量に応じて阻害され
るので、これを利用してモルヒネ様活性を測定した。
本方法を参考文献を次に示す。
Ｈｕｇｈｅｓ Ｈ，Ｗ、 Ｋｏｓｔｅｒｌ ｉｔｚ ｔ
Ｌ Ｗ、 Ｌｅｓｌｉｅ Ｆ、 Ｍ；Ｂｒ、 Ｊ、 Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、 ５３ ３７１ （１９７５）なお
２モルヒネ様活性の力価は、電気刺激によって生ずる収
縮を５０％に減少させるのに要する濃度ＩＣ，。（ナノ
モル）を−もって表示されるので、 （Ａ：Ｊ、 ｆＢ
＋両方法においてもＩＣ，。を求めた。
Ｌ Ｗ、 Ｌｅｓｌｉｅ Ｆ、 Ｍ；Ｂｒ、 Ｊ、 Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、 ５３ ３７１ （１９７５）なお
２モルヒネ様活性の力価は、電気刺激によって生ずる収
縮を５０％に減少させるのに要する濃度ＩＣ，。（ナノ
モル）を−もって表示されるので、 （Ａ：Ｊ、 ｆＢ
＋両方法においてもＩＣ，。を求めた。
（３）結 果
結果を表１に示す。
表１
表中、数値はＩＣ５ｏ （ナノモル）を示す。
表１より本発明物質は電気的刺激に対するモルモット回
腸縦走筋の収縮を抑制し、その強さはモルフインの約１
９倍である。また１本発明物質は電気的刺激に対するマ
ウスの七精管の収縮を抑制し。
腸縦走筋の収縮を抑制し、その強さはモルフインの約１
９倍である。また１本発明物質は電気的刺激に対するマ
ウスの七精管の収縮を抑制し。
その強さはモルフインの約２２倍であることが判明する
。
。
実施例
（１）試 料
実施例１記載の方法によって得られた本発明物質を検体
試料とした。なお、対照試料としてモルヒネを使用した
。
試料とした。なお、対照試料としてモルヒネを使用した
。
（２）方 法
以下に記載する（Ａ）および（１３１の２種類の鎮痛検
定法を用いて、静脈内投与あるいは脳室内投与の影響を
調べた。
定法を用いて、静脈内投与あるいは脳室内投与の影響を
調べた。
静脈内投与は尾静脈より、脳室内投与はＨａｌｅｙａｎ
ｄ Ｍｃ Ｃｏｒｍｉｃｋの方法に従い側転室内に注入
した。
ｄ Ｍｃ Ｃｏｒｍｉｃｋの方法に従い側転室内に注入
した。
ム）酢酸Ｗｒｉｔｈｉｎｇ法
体重加〜２６ｇのｄｄＹ系雄性マウスに０．７％酢酸溶
液を０．１ ｍ／／１０ ！腹腔内注射した際に出現す
る後肢のＳｔｒｅｔｃｈｉｎｇを主機とするＷｒｉｔｈ
ｉｎｇＳｙｎｄｒｏｍｅ（苦悶症状）に対する抑制を鎮
痛作用の指標とした。試料を脳室内投与して５分後およ
び静脈内投与１０分後に酢酸を腹腔内投与しその後１５
分間Ｗｒｉｔｈｉｎｇ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ数を観察した
。
液を０．１ ｍ／／１０ ！腹腔内注射した際に出現す
る後肢のＳｔｒｅｔｃｈｉｎｇを主機とするＷｒｉｔｈ
ｉｎｇＳｙｎｄｒｏｍｅ（苦悶症状）に対する抑制を鎮
痛作用の指標とした。試料を脳室内投与して５分後およ
び静脈内投与１０分後に酢酸を腹腔内投与しその後１５
分間Ｗｒｉｔｈｉｎｇ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ数を観察した
。
ＨＢ） Ｔａ１ｌ Ｐｉｎｃｈ法
マウスの尾根部を動脈クレンメ （３０（１）ではさん
だ時に誘発されるｂｉｔｉｎｇ ｒｅｓｐｏｎｓｅ
（仮性疼痛反射）に対する抑制を指標として鎮痛作用を
経時的に調べた。
だ時に誘発されるｂｉｔｉｎｇ ｒｅｓｐｏｎｓｅ
（仮性疼痛反射）に対する抑制を指標として鎮痛作用を
経時的に調べた。
予め圧刺激による反応時間を調べ１反応時間が３秒未満
の動物を選んで実験に用いた。鎮痛−３） の程度は高木ら の方法に従い１反応時間により０点（
４秒未満）、１点（４秒以上、８秒未満）および２点（
８秒以上）の３段階にスコアー化し、鎮痛効果は以下の
式より求めた。
の動物を選んで実験に用いた。鎮痛−３） の程度は高木ら の方法に従い１反応時間により０点（
４秒未満）、１点（４秒以上、８秒未満）および２点（
８秒以上）の３段階にスコアー化し、鎮痛効果は以下の
式より求めた。
なお、・人１． （１１両方法において５０％鎮痛作用
量（ＥＤ、０） はＬｉ ｔｃｈｆ １ｅｌｄ ＆Ｗ
ｉ １ｃｏｘｏｎ法を用いて算出した。
量（ＥＤ、０） はＬｉ ｔｃｈｆ １ｅｌｄ ＆Ｗ
ｉ １ｃｏｘｏｎ法を用いて算出した。
本方法の参考文献を以下に示す。
１） Ｔ、 Ｊ、 Ｈａ ｌｅｙ ａｎｄ Ｗ、 Ｇ
、 Ｍｃ Ｃｏｒｍｉｃｋ ： Ｂｒ１ｍ。
、 Ｍｃ Ｃｏｒｍｉｃｋ ： Ｂｒ１ｍ。
Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、 １２＋ １２ （１９
５７）２） Ｆ、 Ｈａｆｆｎｅｒ ：Ｄｅｕｔ、 Ｍ
ｅｄ、 Ｗｏｃｈ％ｒ、 、 ５５．７３１（１９２９
） ３） ）（、Ｔａｋａｇｉ ｅｔ ａｌ ： Ｊａｐ
、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 、 １５゜２８７
（１９６６） ４） Ｊ、 Ｔ、 Ｊｒ、 Ｌｉ ｔｃｈｆｉｅｌｄ
ａｎｄ Ｆ、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ ：Ｊ。
５７）２） Ｆ、 Ｈａｆｆｎｅｒ ：Ｄｅｕｔ、 Ｍ
ｅｄ、 Ｗｏｃｈ％ｒ、 、 ５５．７３１（１９２９
） ３） ）（、Ｔａｋａｇｉ ｅｔ ａｌ ： Ｊａｐ
、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 、 １５゜２８７
（１９６６） ４） Ｊ、 Ｔ、 Ｊｒ、 Ｌｉ ｔｃｈｆｉｅｌｄ
ａｎｄ Ｆ、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ ：Ｊ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、、９６．９９
（１９４９）（３）結 果 結果を表２に示す。
（１９４９）（３）結 果 結果を表２に示す。
表２
表中、数値はＨＤ５ｏ（ｎｍｏｌ／ｈｅａｄ）を示す。
表２より２本発明物質は静脈内投与によっても予期通り
鎮痛作用を発揮し、その鎮痛作用はモル当りに換算して
みるとモルフインよりも強いことが判明する。
鎮痛作用を発揮し、その鎮痛作用はモル当りに換算して
みるとモルフインよりも強いことが判明する。
以下に記載する実施例をもって本発明をさらに詳細に説
明する。
明する。
実施例１
ベックマン社製自動ペプチド合成機（Ｍｏｄｅ１９９０
Ｂ）の反応槽に５９のベンズヒドリルアミン樹脂（アミ
７基２ ｍ ｍｏｌｅｓ／ ５ ｇ）をまず入れる。
Ｂ）の反応槽に５９のベンズヒドリルアミン樹脂（アミ
７基２ ｍ ｍｏｌｅｓ／ ５ ｇ）をまず入れる。
ＢＯＣ−Ｇｌｎ （１，３７ｆ／、 ６ｍ ｍｏ ｌｅ
ｓ ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍＪ及び
ジクロルメタン５〇−の混液に溶解し添加する。次いで
縮合剤ＨＯＢＴ（８１０ｍ９． ６ ｍ ｍｏｌｅｓ
）及びＤＣＣの０．５Ｍジクロルメタン溶液１２ｍｊ
（６ｍ ｍｏｌｅｓ ）を加え、室温５時間反応させる
。樹脂を枦取し、以下は次に示す手順により連続して反
応させる。
ｓ ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍＪ及び
ジクロルメタン５〇−の混液に溶解し添加する。次いで
縮合剤ＨＯＢＴ（８１０ｍ９． ６ ｍ ｍｏｌｅｓ
）及びＤＣＣの０．５Ｍジクロルメタン溶液１２ｍｊ
（６ｍ ｍｏｌｅｓ ）を加え、室温５時間反応させる
。樹脂を枦取し、以下は次に示す手順により連続して反
応させる。
■ ジクロルメタン１００ｒｎｌで３回洗滌■ ３３％
ＴＦＡ及び１％インドールのジクロメタン溶液１００記
で予備洗滌 ０３３％ＴＦＡ及び１％インドールのジクロメタン溶液
１００−で脱保護基する ■ ジクロルメタン１００−で洗滌 ■ エチルアルコール１００ ｒｎｌで洗滌■ ジクロ
ルメタン１００−で２回洗滌■ １０％トリエチルアミ
ンのジクロメタン溶液１００−で予備洗滌する ■ １０％トリエチルアミンのジクロルメタン溶液１０
０ｒｎｌで中和 ■ ジクロルメタン１００ｒｎｌで３回洗滌■ ＢＯＣ
保護アミノ酸５ｍｍ０１６ｓをＤＭＦｌｏｒｎｌ及びジ
クロルメタン５〇−混液にとかして添加◎ ０．５ＭＤ
ＣＣジクロルメタン溶液を加え、３時間反応させる ■ 再びステップ■に戻り繰り返す 加える保護アミノ酸は以下の順序である。何れも樹脂結
合アミノ基の３倍量の５ｍｍｏｌである。
ＴＦＡ及び１％インドールのジクロメタン溶液１００記
で予備洗滌 ０３３％ＴＦＡ及び１％インドールのジクロメタン溶液
１００−で脱保護基する ■ ジクロルメタン１００−で洗滌 ■ エチルアルコール１００ ｒｎｌで洗滌■ ジクロ
ルメタン１００−で２回洗滌■ １０％トリエチルアミ
ンのジクロメタン溶液１００−で予備洗滌する ■ １０％トリエチルアミンのジクロルメタン溶液１０
０ｒｎｌで中和 ■ ジクロルメタン１００ｒｎｌで３回洗滌■ ＢＯＣ
保護アミノ酸５ｍｍ０１６ｓをＤＭＦｌｏｒｎｌ及びジ
クロルメタン５〇−混液にとかして添加◎ ０．５ＭＤ
ＣＣジクロルメタン溶液を加え、３時間反応させる ■ 再びステップ■に戻り繰り返す 加える保護アミノ酸は以下の順序である。何れも樹脂結
合アミノ基の３倍量の５ｍｍｏｌである。
Ｂ ＯＣ−Ａｓｎ １．２９９／ＨＯＢＴ Ｏ，８１ｇ
（アスパラギンの場合はβ位のカルボキシルがアミド
のため縮合時ｆ）ＣＣのみよりｆ（ＯＢＴが存在した方
が縮合収率を向上させ、ラセミ化を防止する）、ＢＯＣ
−Ｄ−Ａｓｐ （ＯＢ ｚｌ ） ２．１９ ｆ、 Ｂ
ＯＣ−Ｔｒｐ Ｌ、Ｓ ２ ｆ。
（アスパラギンの場合はβ位のカルボキシルがアミド
のため縮合時ｆ）ＣＣのみよりｆ（ＯＢＴが存在した方
が縮合収率を向上させ、ラセミ化を防止する）、ＢＯＣ
−Ｄ−Ａｓｐ （ＯＢ ｚｌ ） ２．１９ ｆ、 Ｂ
ＯＣ−Ｔｒｐ Ｌ、Ｓ ２ ｆ。
ＢＯＣ−Ｌｙｓ （２−ＣＩ −Ｚ） ２．５９． Ｂ
ＯＣ−Ｄ−Ｌｅｕｌ、３９ ｆ、 ＢＯＣ−Ｌｙｓ （
２−ＣＩ −Ｚ） ２．５９． ＢＯＣ−Ｐｒｏｌ、２
９ ｆ、 ＢＯＣ−Ｄ −Ａｒｇ （Ｔｏｓ ） ２．
５７ ｆ。
ＯＣ−Ｄ−Ｌｅｕｌ、３９ ｆ、 ＢＯＣ−Ｌｙｓ （
２−ＣＩ −Ｚ） ２．５９． ＢＯＣ−Ｐｒｏｌ、２
９ ｆ、 ＢＯＣ−Ｄ −Ａｒｇ （Ｔｏｓ ） ２．
５７ ｆ。
ＢＯＣ−１１ｅ １．３９ ｆ、 ＢＯＣ−Ａｒｇ （
Ｔｏｓ ） ２，５７９゜ＢＯＣ−Ａｒｇ （Ｔｏｓ
） ２．５７ ！、 ＢＯＣ−Ｌｅｕ １３９９゜ＢＯ
Ｃ−Ｐｈｅ １．５９ ！、 ＢＯＣ−Ｇｌｙ １．０
５９． ＢＯＣ−Ｄ−Ａｌａ １．１３ ｇ、 ＢＯＣ
−Ｔｙｒ （２−Ｂｒ−Ｚ）２．７９この操作が総て終
了すると、樹脂上に次の保護ペプチドが合成されている
ことになる。
Ｔｏｓ ） ２，５７９゜ＢＯＣ−Ａｒｇ （Ｔｏｓ
） ２．５７ ！、 ＢＯＣ−Ｌｅｕ １３９９゜ＢＯ
Ｃ−Ｐｈｅ １．５９ ！、 ＢＯＣ−Ｇｌｙ １．０
５９． ＢＯＣ−Ｄ−Ａｌａ １．１３ ｇ、 ＢＯＣ
−Ｔｙｒ （２−Ｂｒ−Ｚ）２．７９この操作が総て終
了すると、樹脂上に次の保護ペプチドが合成されている
ことになる。
ＢＯＣ−Ｔｙｒ （２−Ｂｒ −Ｚ） −Ｄ−Ａｌａ−
Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ −Ａｒｇ （Ｔｏｓ ） −
Ｄ −Ａｒｇ （Ｔｏｓ ） −Ｉ ｌｅ −Ａｒｇ
（Ｔｏｓ ）−Ｐｒｏ −Ｌｙｓ （２−Ｃ１−Ｚ）
−Ｄ −ＬｅｕＬｙｓ （２−ＣＩ −Ｚ）−Ｔｒｐ−
Ｄ−Ａｓｐ （Ｂｚｌ ） −Ａｓｎ −Ｑｌ ｎ−樹
脂。この樹脂上に結合した保護ペプチドは、３３％ＴＦ
Ａジクロルメタン溶液１００ｒｎｌ。
Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ −Ａｒｇ （Ｔｏｓ ） −
Ｄ −Ａｒｇ （Ｔｏｓ ） −Ｉ ｌｅ −Ａｒｇ
（Ｔｏｓ ）−Ｐｒｏ −Ｌｙｓ （２−Ｃ１−Ｚ）
−Ｄ −ＬｅｕＬｙｓ （２−ＣＩ −Ｚ）−Ｔｒｐ−
Ｄ−Ａｓｐ （Ｂｚｌ ） −Ａｓｎ −Ｑｌ ｎ−樹
脂。この樹脂上に結合した保護ペプチドは、３３％ＴＦ
Ａジクロルメタン溶液１００ｒｎｌ。
ジクロルメタン１００ｍ１．メタノール１００ｄの順で
洗滌した后デンケータ中１夜乾燥する。乾燥したペプチ
ド樹脂は１０．５９得られた。これをアニソール３１．
５９存在下弗化水素３１５Ｔｎ！！でＯ０Ｃ１時間処理
した。弗化水素を留去し、無水エーテルで洗滌しっ た后デ÷ケータ中で乾燥する。樹脂から解裂したペプチ
ドは１０％酢酸にとかしく ２００ ｍｌ）不溶樹脂を
除去する。得られた溶液を凍結乾燥すると粗ペプチド８
８０叩が得られた。ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１
：５の系を用い２５０本の向流分配クロマトを行った。
洗滌した后デンケータ中１夜乾燥する。乾燥したペプチ
ド樹脂は１０．５９得られた。これをアニソール３１．
５９存在下弗化水素３１５Ｔｎ！！でＯ０Ｃ１時間処理
した。弗化水素を留去し、無水エーテルで洗滌しっ た后デ÷ケータ中で乾燥する。樹脂から解裂したペプチ
ドは１０％酢酸にとかしく ２００ ｍｌ）不溶樹脂を
除去する。得られた溶液を凍結乾燥すると粗ペプチド８
８０叩が得られた。ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１
：５の系を用い２５０本の向流分配クロマトを行った。
チューブｆｒ３４〜４３の部分を集めて凍結乾燥すると
２８５■の部分精製ペプチドが得られた。これをＣＭ−
ｃｅｌ １ｕｌｏｓｅカラム（ｄ ２．５ ｘ ２５ａ
ａ） にて、Ａｃ０ＮＨ，０，１Ｍから０．５ＭｐＨ６
，５、直線勾配の条件でクロマトするとｆｒ、６３〜７
３に目的とするペプチドが流出した。ピーク中央部より
純粋なペプチド６０．５η得られ、フリンジ部分より若
干不純物の混じたペプチド４１■が得られた。
２８５■の部分精製ペプチドが得られた。これをＣＭ−
ｃｅｌ １ｕｌｏｓｅカラム（ｄ ２．５ ｘ ２５ａ
ａ） にて、Ａｃ０ＮＨ，０，１Ｍから０．５ＭｐＨ６
，５、直線勾配の条件でクロマトするとｆｒ、６３〜７
３に目的とするペプチドが流出した。ピーク中央部より
純粋なペプチド６０．５η得られ、フリンジ部分より若
干不純物の混じたペプチド４１■が得られた。
この不純物は、 ８ｅｐｈａ４−Ｌｅｘ Ｇ２５ （１
，５Ｘ ６０ａｎ）を用いｎ−Ｂｕ ＯＨ： ＡｃＯＨ
： Ｈ２０；１１ ： ５ ： ３の系で分配クロマト
グラフィーを行うことにより純粋なペプチド２１〜が得
られた。従って、収量は６２Ｗで２．５％の収率である
。
，５Ｘ ６０ａｎ）を用いｎ−Ｂｕ ＯＨ： ＡｃＯＨ
： Ｈ２０；１１ ： ５ ： ３の系で分配クロマト
グラフィーを行うことにより純粋なペプチド２１〜が得
られた。従って、収量は６２Ｗで２．５％の収率である
。
純品の物性は以下の通りであった
、毛（１） ＴＬＣ（セルロース）検出：ニンヒドリ
（ワットマン社） ノ ー開溶媒Ａｌｎ −ＢｕＯＨ： Ｐｙｒｉｄｉｎｅ ：
ＡｃＯＨ： Ｈ２Ｏ（１５： １０ ： ３ ： １
２） Ｓｉｎｇｌｅ ５ｐｏｔＲｆ０．６９ ＝４２ ：２４ ： ３ ： ３０ Ｓｉｎｇｌｅ
５ｐｏｔＲｆ０．６２ （２）高圧濾紙電気泳動 濾紙：〜Ｖａｔｍａｎ ３ＭＭ、検出：ニンヒドリン泳
動条件： Ｐｈｒｉｄｉｎｅ ａｃｅｔａｔｅ ｂｕｆ
ｆｅｒ ｐｔ−（６，４１５００Ｖ、 ９０分 Ｓｉｎｇｌｅ ５ｐｏｔ Ｒｆ ＝ １．３６ （ｐｉｃｒｉｃ ａｃｉｄ ニ比
較）陰極へ移動 ＋３） ｉ（Ｆ ＣＣ カラム： Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ１８，５ｔｇｎ、
（・４．６Ｘ ２５０汀１ｍ 溶媒Ａ：ｌＯＺアセトニトリ” ： ９０９１水０．０
６５＊ＴＦＡまで３０分間で直線勾配流出を行うと、
Ｒｔ １１．８分であった。
（ワットマン社） ノ ー開溶媒Ａｌｎ −ＢｕＯＨ： Ｐｙｒｉｄｉｎｅ ：
ＡｃＯＨ： Ｈ２Ｏ（１５： １０ ： ３ ： １
２） Ｓｉｎｇｌｅ ５ｐｏｔＲｆ０．６９ ＝４２ ：２４ ： ３ ： ３０ Ｓｉｎｇｌｅ
５ｐｏｔＲｆ０．６２ （２）高圧濾紙電気泳動 濾紙：〜Ｖａｔｍａｎ ３ＭＭ、検出：ニンヒドリン泳
動条件： Ｐｈｒｉｄｉｎｅ ａｃｅｔａｔｅ ｂｕｆ
ｆｅｒ ｐｔ−（６，４１５００Ｖ、 ９０分 Ｓｉｎｇｌｅ ５ｐｏｔ Ｒｆ ＝ １．３６ （ｐｉｃｒｉｃ ａｃｉｄ ニ比
較）陰極へ移動 ＋３） ｉ（Ｆ ＣＣ カラム： Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ１８，５ｔｇｎ、
（・４．６Ｘ ２５０汀１ｍ 溶媒Ａ：ｌＯＺアセトニトリ” ： ９０９１水０．０
６５＊ＴＦＡまで３０分間で直線勾配流出を行うと、
Ｒｔ １１．８分であった。
（４）アミノ酸分析
３Ｍメルカプトエタンスルポン酸１１０’Ｃ２４時水解
后アミノ酸分析した。実験値は良く理論値に一致し目的
物と確認された。
后アミノ酸分析した。実験値は良く理論値に一致し目的
物と確認された。
アミノ酸 理論値 実験値
Ｌｙｓ ２ １．９２
ＮＨ３３２，８８
Ａｒｇ ３ ２．８０
Ｔｒｐ １ ０．９９
Ａｓｐ ２ ２．０３
Ｑｌｕ １ １．０５
Ｐｒｏ １ １．２１
Ｑｌｙ １ ０．９９
ＡＩａ １ １．００
１１ｅ １ １．００
Ｌｅｕ ２ １．９１
Ｔｙｒ １ ＋、９２
Ｐｈｅ １ ０．９７
なお略号は、 ＩＵＰＡＣ−ＩＵＨＣｏｒｒｍｉｓｉ
ｃｎ Ｏ：）命名法Ｊ、 Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、 ２４
７９７７ （１９７２）に依った。
ｃｎ Ｏ：）命名法Ｊ、 Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、 ２４
７９７７ （１９７２）に依った。
ＯＦ２；！ｌ ＝ ｂｅｎｚｙｌｅｓｔｅｒＢＵＣ
＝ ｔ −ｂｕｔｏｘｙ ｃａｒｂｏｎｙｌ２−ＣＩ
−Ｚ＝ ｏ−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌｏｘｙ ｃａ
ｒｂｏｎｙｌ：２−Ｂｒ−Ｚ＝ ｏ−ｂｒｏｍｏｂｅｎ
ｚｙｌｏｘｙ ｃａｒｂｏｎｙｌＴｏｓ ＝ ｐ
−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ特許出願人 工−ザイ株式−＆社
＝ ｔ −ｂｕｔｏｘｙ ｃａｒｂｏｎｙｌ２−ＣＩ
−Ｚ＝ ｏ−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌｏｘｙ ｃａ
ｒｂｏｎｙｌ：２−Ｂｒ−Ｚ＝ ｏ−ｂｒｏｍｏｂｅｎ
ｚｙｌｏｘｙ ｃａｒｂｏｎｙｌＴｏｓ ＝ ｐ
−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ特許出願人 工−ザイ株式−＆社
Claims (3)
- （１）−次槽造式 ％式％ （式中、 Ｄ−Ａｌａ、 Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ
＊ＡｓｐはそれぞれＤ−Ａｌａ残基、Ｄ−Ａｒｇ残基、
Ｄ−Ｌｅｕ 残基、Ｄ−Ａｓｐ残基を、その他のアミノ
酸残基記号はそれぞれ該当するＬ−アミノ酸残基を意味
する）によって示される新規ペプタイド - （２）固相法によって合成することを特徴とする特許請
求の範囲第１項記載の新規ペプタイドの製造法 - （３）固相法が固相樹脂としてベンズヒドリルアミン樹
脂を使用するものである特許請求の範囲第２項記載の製
造法
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58013784A JPS59141546A (ja) | 1983-02-01 | 1983-02-01 | 鎮痛作用を有する新規ペプタイドおよび製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58013784A JPS59141546A (ja) | 1983-02-01 | 1983-02-01 | 鎮痛作用を有する新規ペプタイドおよび製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59141546A true JPS59141546A (ja) | 1984-08-14 |
Family
ID=11842872
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58013784A Pending JPS59141546A (ja) | 1983-02-01 | 1983-02-01 | 鎮痛作用を有する新規ペプタイドおよび製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59141546A (ja) |
-
1983
- 1983-02-01 JP JP58013784A patent/JPS59141546A/ja active Pending
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