JPH0753591A - 胃腸運動活性を抑制するモチリン類似ポリペプチド - Google Patents
胃腸運動活性を抑制するモチリン類似ポリペプチドInfo
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- JPH0753591A JPH0753591A JP6183350A JP18335094A JPH0753591A JP H0753591 A JPH0753591 A JP H0753591A JP 6183350 A JP6183350 A JP 6183350A JP 18335094 A JP18335094 A JP 18335094A JP H0753591 A JPH0753591 A JP H0753591A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 伝染性下痢及びクローン病等の高い血漿モチ
リンレベルを特徴とする症状の治療に有用な、有効な胃
腸運動抑制活性を有する新規なモチリン類似ポリペプチ
ドを得る。 【構成】 光学的に活性な異性体構造を含んでいてもよ
い胃腸運動抑制活性を有するポリペプチドであって、次
の一般式で表される該ポリペプチド又はその薬学上許容
されうる酸付加塩。 【０００１】 【化１】 【０００１】該モチリン類似ポリペプチドは、位置３の
プロリンの代わりに芳香族、複素芳香族、親油性脂肪
族、又は脂環式アミノ酸残基、好ましくはD-フェニルア
ラニン又はL-フェニルアラニンを含む。具体的には、
[3-フェニルアラニン，13- ロイシン] モチリン、 [3-
フェニルアラニン] モチリン-(1-12)-ペプチドアミド、
[1-N-メチルフェニルアラニン，3-フェニルアラニン，
13- ロイシン] モチリン-(1-14)-ペプチド等である。
リンレベルを特徴とする症状の治療に有用な、有効な胃
腸運動抑制活性を有する新規なモチリン類似ポリペプチ
ドを得る。 【構成】 光学的に活性な異性体構造を含んでいてもよ
い胃腸運動抑制活性を有するポリペプチドであって、次
の一般式で表される該ポリペプチド又はその薬学上許容
されうる酸付加塩。 【０００１】 【化１】 【０００１】該モチリン類似ポリペプチドは、位置３の
プロリンの代わりに芳香族、複素芳香族、親油性脂肪
族、又は脂環式アミノ酸残基、好ましくはD-フェニルア
ラニン又はL-フェニルアラニンを含む。具体的には、
[3-フェニルアラニン，13- ロイシン] モチリン、 [3-
フェニルアラニン] モチリン-(1-12)-ペプチドアミド、
[1-N-メチルフェニルアラニン，3-フェニルアラニン，
13- ロイシン] モチリン-(1-14)-ペプチド等である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、伝染性下痢及びクロー
ン病等の高い血漿モチリンレベルを特徴とする症状の治
療に有用な、有効な胃腸運動抑制活性を有する新規なポ
リペプチドに関する。
ン病等の高い血漿モチリンレベルを特徴とする症状の治
療に有用な、有効な胃腸運動抑制活性を有する新規なポ
リペプチドに関する。
【従来の技術】モチリンは、胃腔、十二指腸、及び結腸
を刺激する、胃腸線状ポリペプチドホルモンである。モ
チリンの効果は完全には知られていないが、胃の運動性
を高め、ペプシン放出を刺激する役割を果たし、また更
に消化間(interdigestive)筋電気性複合体の調節におい
ても重要であると考えられる。ヒトモチリンは未だ精製
されていないが、その免疫特性からブタモチリンに非常
に類似することが強く示唆される。ブタモチリンは22個
のアミノ酸残基を含み、次式で表される： 10 H-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-Arg-Met-Gln-Glu-Lys-Glu-Ar 20 g-Asn-Lys-Gly-Gln-OH ブタモチリンは位置１〜５に疎水性領域を、位置11〜22
に親水性領域を、及び位置６〜10に連結領域を有する。
ブタモチリンはまた、一次配列の残基９〜20にαヘリッ
クス二次構造を有する（カーンら、Biochemistry 29, 5
743-5751 (1990))。健康な被験者に対してモチリンを投
与すると、腸過渡時間が加速し、胃内容排出が増進され
る。試験管内(in vitro)では、モチリンは、ヒト及びウ
サギの十二指腸平滑筋細片及び単離した胃腸平滑筋細胞
の収縮を刺激する。更に、モチリン及びいくつかのモチ
リン誘導体は、放射線標識したモチリンとヒト及びウサ
ギ腔細胞上の結合部について競合し、このことは、胃腸
管中の特定の受容体の刺激がホルモンの生理学的効果の
原因となることを示唆している。モチリンの注入により
糖尿病性胃不全麻痺患者の固体及び液体の内容排出が刺
激されることが報告されている（ピータースら、Gastro
enterology 100, A480 (1991))。更に、モチリンは、胃
腸管の癌により引き起こされる麻痺性イレウスを患う患
者の治療に使用されている（メイヤーら、Med. Klin. 8
6, 515-517 (1991))。モチリンの半減期(t1/2)は、クリ
ストフィデスらのGastroenterology 76, 903-907 (197
9) の記載によれば、人体中では4.5 分と比較的短く、
このことから治療効果をもたらすためには該ホルモンを
連続注入により投与することが必要となる。モチリンの
中央部のN-末端アミノ酸配列及び特定の残基が、収縮作
用には必須である（マシーラグら、Peptides 13, 565-5
69；ピータースら、Peptides 13, 1103-1107 (1992) ；
ポイトラスら、Biochem. Biophys. Res. Commun. 183,
36-40 (1992)) 。更に短いC-末端を有し、位置12に結合
した３〜５個の塩基性アミノ酸を含み、かつ位置１〜11
に様々なアミノ酸置換を有するモチリン類似ポリペプチ
ドが、モチリンよりも低いか又は同等の活性を有するこ
とが報告されている。ウサギの平滑筋中の標識したブタ
モチリンを置換するモチリン拮抗体が、T.L.ピーター
ス、I.デポーター、M.J.マシーラグ、R.ダラニプラガ
ダ、M.S.マービン、J.R.フロランス、G.バントラッペ
ン、A.ガルデスによる"The Motilin Antagonist ANQ-11
125 Blocks Erythromycin-induced Contractions In Vi
tro"に報告されている。高モチリン血(hypermotilinemi
a)と疾病との明確な関係は確立されていないが、伝染性
下痢及びクローン病等の胃腸の高モチリン性症候群を伴
う症状において血漿モチリンレベルの上昇が観察されて
いる。この観察結果から、モチリンとその受容体との相
互作用を刺激する作用物質があれば、これらの症状を伴
う腸の蠕動の疾患の治療に有用であることが示唆され
る。更に、胃腸運動刺激活性を有し得るモチリン類似ポ
リペプチドは、胃腸運動活性の基礎レベルの上昇の治療
に有用であることが考えられる。
を刺激する、胃腸線状ポリペプチドホルモンである。モ
チリンの効果は完全には知られていないが、胃の運動性
を高め、ペプシン放出を刺激する役割を果たし、また更
に消化間(interdigestive)筋電気性複合体の調節におい
ても重要であると考えられる。ヒトモチリンは未だ精製
されていないが、その免疫特性からブタモチリンに非常
に類似することが強く示唆される。ブタモチリンは22個
のアミノ酸残基を含み、次式で表される： 10 H-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-Arg-Met-Gln-Glu-Lys-Glu-Ar 20 g-Asn-Lys-Gly-Gln-OH ブタモチリンは位置１〜５に疎水性領域を、位置11〜22
に親水性領域を、及び位置６〜10に連結領域を有する。
ブタモチリンはまた、一次配列の残基９〜20にαヘリッ
クス二次構造を有する（カーンら、Biochemistry 29, 5
743-5751 (1990))。健康な被験者に対してモチリンを投
与すると、腸過渡時間が加速し、胃内容排出が増進され
る。試験管内(in vitro)では、モチリンは、ヒト及びウ
サギの十二指腸平滑筋細片及び単離した胃腸平滑筋細胞
の収縮を刺激する。更に、モチリン及びいくつかのモチ
リン誘導体は、放射線標識したモチリンとヒト及びウサ
ギ腔細胞上の結合部について競合し、このことは、胃腸
管中の特定の受容体の刺激がホルモンの生理学的効果の
原因となることを示唆している。モチリンの注入により
糖尿病性胃不全麻痺患者の固体及び液体の内容排出が刺
激されることが報告されている（ピータースら、Gastro
enterology 100, A480 (1991))。更に、モチリンは、胃
腸管の癌により引き起こされる麻痺性イレウスを患う患
者の治療に使用されている（メイヤーら、Med. Klin. 8
6, 515-517 (1991))。モチリンの半減期(t1/2)は、クリ
ストフィデスらのGastroenterology 76, 903-907 (197
9) の記載によれば、人体中では4.5 分と比較的短く、
このことから治療効果をもたらすためには該ホルモンを
連続注入により投与することが必要となる。モチリンの
中央部のN-末端アミノ酸配列及び特定の残基が、収縮作
用には必須である（マシーラグら、Peptides 13, 565-5
69；ピータースら、Peptides 13, 1103-1107 (1992) ；
ポイトラスら、Biochem. Biophys. Res. Commun. 183,
36-40 (1992)) 。更に短いC-末端を有し、位置12に結合
した３〜５個の塩基性アミノ酸を含み、かつ位置１〜11
に様々なアミノ酸置換を有するモチリン類似ポリペプチ
ドが、モチリンよりも低いか又は同等の活性を有するこ
とが報告されている。ウサギの平滑筋中の標識したブタ
モチリンを置換するモチリン拮抗体が、T.L.ピーター
ス、I.デポーター、M.J.マシーラグ、R.ダラニプラガ
ダ、M.S.マービン、J.R.フロランス、G.バントラッペ
ン、A.ガルデスによる"The Motilin Antagonist ANQ-11
125 Blocks Erythromycin-induced Contractions In Vi
tro"に報告されている。高モチリン血(hypermotilinemi
a)と疾病との明確な関係は確立されていないが、伝染性
下痢及びクローン病等の胃腸の高モチリン性症候群を伴
う症状において血漿モチリンレベルの上昇が観察されて
いる。この観察結果から、モチリンとその受容体との相
互作用を刺激する作用物質があれば、これらの症状を伴
う腸の蠕動の疾患の治療に有用であることが示唆され
る。更に、胃腸運動刺激活性を有し得るモチリン類似ポ
リペプチドは、胃腸運動活性の基礎レベルの上昇の治療
に有用であることが考えられる。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、光学的に活
性な異性体構造を含んでいてもよい胃腸運動抑制活性を
有するポリペプチドであって、次の一般式：
性な異性体構造を含んでいてもよい胃腸運動抑制活性を
有するポリペプチドであって、次の一般式：
【０００３】
【化２】
【０００４】（式中、A は親油性の脂肪族又は脂環式ア
ミノ酸のL-構造異性体であり；B はL-体及びD-体の芳香
族、複素芳香族、親油性脂肪族、及び脂環式アミノ酸か
らなる群から選ばれ；D は親油性の脂肪族又は脂環式ア
ミノ酸のL-構造異性体であり；E は芳香族、脂肪族又は
脂環式アミノ酸のL-構造異性体であり；F は芳香族又は
複素芳香族アミノ酸のL-構造異性体であり；G はグリシ
ン又はD-アラニンであり；H はL-グルタミン酸又はL-グ
ルタミンであり；I はL-グルタミン、L-グルタミン酸、
又はL-アラニンであり；J はI と-NH-基との間の直接結
合であるか、又はZ 、Z-Leu 、Z-Leu-Gln 、Z-Leu-Gln-
Glu 、Z-Leu-Gln-Glu-Lys 、Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu 、
Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg 、Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-
Arg-Asn 、Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys 、及び
Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys-Gly （但しZ はア
ルギニン、D-アルギニン、D-ホモアルギニン、D-リシ
ン、D-オルニチン、D-2,4-ジアミノ酪酸、D-グルタミ
ン、D-アスパラギン、及びD-アラニンからなる群から選
ばれる）からなる群から選ばれ；R1及びR2は独立に水素
又は低級アルキルであり；R3は低級アルキル、シクロア
ルキル、置換及び未置換アリール、及びヘテロアリール
からなる群から選ばれ（但し該アリール基はハロゲン、
水酸基、及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれる
１種以上の置換基で置換されていてよい）；R4は-CH2CO
NH2 、１〜３個の炭素原子を含むアミノアルキル基、及
び２又は３個の炭素原子を含むグアニジノアルキル基か
らなる群から選ばれ；R5は-COOH 又は-CONH2であり；及
び記号* はD-又はL-配置にあってよい不斉炭素原子を表
し、各低級アルキル基は１〜４個の炭素原子を含み、但
しJ がZ-Leu 又はZ-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys-
Gly の場合にのみR4は-CH2CONH2 である）で表される前
記ポリペプチド又はその薬学上許容されうる酸付加塩に
関する。
ミノ酸のL-構造異性体であり；B はL-体及びD-体の芳香
族、複素芳香族、親油性脂肪族、及び脂環式アミノ酸か
らなる群から選ばれ；D は親油性の脂肪族又は脂環式ア
ミノ酸のL-構造異性体であり；E は芳香族、脂肪族又は
脂環式アミノ酸のL-構造異性体であり；F は芳香族又は
複素芳香族アミノ酸のL-構造異性体であり；G はグリシ
ン又はD-アラニンであり；H はL-グルタミン酸又はL-グ
ルタミンであり；I はL-グルタミン、L-グルタミン酸、
又はL-アラニンであり；J はI と-NH-基との間の直接結
合であるか、又はZ 、Z-Leu 、Z-Leu-Gln 、Z-Leu-Gln-
Glu 、Z-Leu-Gln-Glu-Lys 、Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu 、
Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg 、Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-
Arg-Asn 、Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys 、及び
Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys-Gly （但しZ はア
ルギニン、D-アルギニン、D-ホモアルギニン、D-リシ
ン、D-オルニチン、D-2,4-ジアミノ酪酸、D-グルタミ
ン、D-アスパラギン、及びD-アラニンからなる群から選
ばれる）からなる群から選ばれ；R1及びR2は独立に水素
又は低級アルキルであり；R3は低級アルキル、シクロア
ルキル、置換及び未置換アリール、及びヘテロアリール
からなる群から選ばれ（但し該アリール基はハロゲン、
水酸基、及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれる
１種以上の置換基で置換されていてよい）；R4は-CH2CO
NH2 、１〜３個の炭素原子を含むアミノアルキル基、及
び２又は３個の炭素原子を含むグアニジノアルキル基か
らなる群から選ばれ；R5は-COOH 又は-CONH2であり；及
び記号* はD-又はL-配置にあってよい不斉炭素原子を表
し、各低級アルキル基は１〜４個の炭素原子を含み、但
しJ がZ-Leu 又はZ-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys-
Gly の場合にのみR4は-CH2CONH2 である）で表される前
記ポリペプチド又はその薬学上許容されうる酸付加塩に
関する。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明の新規なポリペプ
チドは、モチリンとは異なるものであるが、胃腸細胞上
のホルモンの蠕動的効果を抑制することにより、モチリ
ンとその受容体との相互作用を抑制する。該モチリン類
似ポリペプチドは、位置３のプロリンの代わりに芳香
族、複素芳香族、親油性脂肪族、又は脂環式アミノ酸残
基、好ましくはD-フェニルアラニン又はL-フェニルアラ
ニンを含むことにより、モチリンとその受容体との相互
作用を抑制する。従って、本発明のポリペプチドは、治
験手段として有用であり、かつ伝染性下痢及びクローン
病等の胃腸運動活性の基礎レベルの上昇を特徴とする症
状の治療に有用である。本発明は、胃腸運動抑制活性を
有し得る新規なポリペプチドに関し、並びに哺乳動物、
特にヒトにおける胃腸運動活性の基礎レベルの上昇の症
状の治療方法に関する。該方法は、前記のような症状を
緩和する治療に有効な量の、次の一般式(1) ：
チドは、モチリンとは異なるものであるが、胃腸細胞上
のホルモンの蠕動的効果を抑制することにより、モチリ
ンとその受容体との相互作用を抑制する。該モチリン類
似ポリペプチドは、位置３のプロリンの代わりに芳香
族、複素芳香族、親油性脂肪族、又は脂環式アミノ酸残
基、好ましくはD-フェニルアラニン又はL-フェニルアラ
ニンを含むことにより、モチリンとその受容体との相互
作用を抑制する。従って、本発明のポリペプチドは、治
験手段として有用であり、かつ伝染性下痢及びクローン
病等の胃腸運動活性の基礎レベルの上昇を特徴とする症
状の治療に有用である。本発明は、胃腸運動抑制活性を
有し得る新規なポリペプチドに関し、並びに哺乳動物、
特にヒトにおける胃腸運動活性の基礎レベルの上昇の症
状の治療方法に関する。該方法は、前記のような症状を
緩和する治療に有効な量の、次の一般式(1) ：
【０００６】
【化３】
【０００７】で表されるポリペプチド（その光学的に活
性な異性体構造及び薬学上許容されうる酸付加塩を含
む）の、哺乳動物への投与を含む。式(1) において、記
号* はD-又はL-配置にあってよい不斉炭素原子を表し、
各低級アルキル基は１〜４個の炭素原子を含み、但しJ
がZ-Leu 又はZ-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys-Gly
の場合にのみR4は-CH2CONH2 である。A 〜J 及びR1〜R5
の基は、以下の記載の通り定義する。式(1) で定義され
る本発明の新規化合物はアミノ酸長さが12〜22、好まし
くはアミノ酸長さが12、14、16、18、20又は22であって
よいポリペプチドである。該新規ポリペプチドの成分ア
ミノ酸の立体化学が、本発明の本質的な特徴である。L
又はD であってよい位置１（アミノ末端アミノ酸、(R1)
m (R2)(R3)N-* CH(CH2R4)CO-）、L 又はD であってよい
位置３（B 基）、グリシン又はD-アラニンであってよい
位置８（G 基）、L 又はD であってよい位置12、及びL
又はD であってよいC-末端アミノ酸位置、-NH * CH(CH2
R4)-R5を除いて、他に示さない限り、各アミノ酸の絶対
的立体化学はL である。本願明細書を通して用いられる
略語を下記の通り定義する： Phe −フェニルアラニン Tyr −チロシン Nle −ノルロイシン Leu −ロイシン Cha −β- シクロヘキシルアラニン Val −バリン Ile −イソロイシン Gly −グリシン Ala −アラニン Glu −グルタミン酸 Gln −グルタミン Arg −アルギニン h-Arg −ホモアルギニン Orn −オルニチン Dab −2,4-ジアミノ酪酸 Lys −リシン Asn −アスパラギン Me−メチル Boc −t-ブチルオキシカルボニル Cbz −ベンジルオキシカルボニル Dhbt−3,4-ジヒドロ-4- オキソベンゾトリアジン-3- イ
ル Fmoc−フルオレニルメチルオキシカルボニル Mbh −4,4'- ジメトキシベンズヒドリル Mtr −4-メトキシ-2,3,6- トリメチルベンゼンスルホニ
ル Pfp −ペンタフルオロフェニル Trt −トリチル Bop −ベンゾトリアゾリルオキシ- トリスジメチルアミ
ノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート DCC −N,N'- ジシクロヘキシルカルボジイミド DCM −ジクロロメタン DIC −ジイソプロピルカルボジイミド DIEA−ジイソプロピルエチルアミン EDCC−N-ジエチルアミノプロピル-N'-シクロヘキシルカ
ルボジイミド HBTU−2-(1H-ベンゾトリアゾール-1- イル)-1,1,3,3-テ
トラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート HEPES −(N-[2-ヒドロキシエチル] ピペラジン-N'-[2-
エタンスルホン酸]) HMPA−ヒドロキシメチルフェノキシアセトキシ HOBt−1-ヒドロキシベンゾトリアゾール MBHA−4-メチルベンズヒドリルアミノ PAM −ヒドロキシメチルフェニルアセトアミドメチル PyBrOP−ブロモ- トリス- ピロリジノ- ホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェート DMF −N,N-ジメチルホルムアミド NMM −N-メチルモルホリン NMP −N-メチルピロリジノン TCA −トリクロロ酢酸 TEA −トリエチルアミン TFA −トリフルオロ酢酸 TFMSA −トリフルオロメタンスルホン酸
性な異性体構造及び薬学上許容されうる酸付加塩を含
む）の、哺乳動物への投与を含む。式(1) において、記
号* はD-又はL-配置にあってよい不斉炭素原子を表し、
各低級アルキル基は１〜４個の炭素原子を含み、但しJ
がZ-Leu 又はZ-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys-Gly
の場合にのみR4は-CH2CONH2 である。A 〜J 及びR1〜R5
の基は、以下の記載の通り定義する。式(1) で定義され
る本発明の新規化合物はアミノ酸長さが12〜22、好まし
くはアミノ酸長さが12、14、16、18、20又は22であって
よいポリペプチドである。該新規ポリペプチドの成分ア
ミノ酸の立体化学が、本発明の本質的な特徴である。L
又はD であってよい位置１（アミノ末端アミノ酸、(R1)
m (R2)(R3)N-* CH(CH2R4)CO-）、L 又はD であってよい
位置３（B 基）、グリシン又はD-アラニンであってよい
位置８（G 基）、L 又はD であってよい位置12、及びL
又はD であってよいC-末端アミノ酸位置、-NH * CH(CH2
R4)-R5を除いて、他に示さない限り、各アミノ酸の絶対
的立体化学はL である。本願明細書を通して用いられる
略語を下記の通り定義する： Phe −フェニルアラニン Tyr −チロシン Nle −ノルロイシン Leu −ロイシン Cha −β- シクロヘキシルアラニン Val −バリン Ile −イソロイシン Gly −グリシン Ala −アラニン Glu −グルタミン酸 Gln −グルタミン Arg −アルギニン h-Arg −ホモアルギニン Orn −オルニチン Dab −2,4-ジアミノ酪酸 Lys −リシン Asn −アスパラギン Me−メチル Boc −t-ブチルオキシカルボニル Cbz −ベンジルオキシカルボニル Dhbt−3,4-ジヒドロ-4- オキソベンゾトリアジン-3- イ
ル Fmoc−フルオレニルメチルオキシカルボニル Mbh −4,4'- ジメトキシベンズヒドリル Mtr −4-メトキシ-2,3,6- トリメチルベンゼンスルホニ
ル Pfp −ペンタフルオロフェニル Trt −トリチル Bop −ベンゾトリアゾリルオキシ- トリスジメチルアミ
ノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート DCC −N,N'- ジシクロヘキシルカルボジイミド DCM −ジクロロメタン DIC −ジイソプロピルカルボジイミド DIEA−ジイソプロピルエチルアミン EDCC−N-ジエチルアミノプロピル-N'-シクロヘキシルカ
ルボジイミド HBTU−2-(1H-ベンゾトリアゾール-1- イル)-1,1,3,3-テ
トラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート HEPES −(N-[2-ヒドロキシエチル] ピペラジン-N'-[2-
エタンスルホン酸]) HMPA−ヒドロキシメチルフェノキシアセトキシ HOBt−1-ヒドロキシベンゾトリアゾール MBHA−4-メチルベンズヒドリルアミノ PAM −ヒドロキシメチルフェニルアセトアミドメチル PyBrOP−ブロモ- トリス- ピロリジノ- ホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェート DMF −N,N-ジメチルホルムアミド NMM −N-メチルモルホリン NMP −N-メチルピロリジノン TCA −トリクロロ酢酸 TEA −トリエチルアミン TFA −トリフルオロ酢酸 TFMSA −トリフルオロメタンスルホン酸
【０００８】位置１、アミノ末端アミノ酸、 (R1)(R2)N-
* CH(CH2R3)CO- 位置１のポリペプチドのアミノ末端部分中のアミノ酸、
(R1)(R2)N-* CH(CH2R3)CO-は、L 又はD 配置をとりう
る。R1及びR2は、水素及び低級アルキルからなる群から
独立して選択してよい。アミノ末端部分は置換されてい
なくてもよく、その場合にはR1及びR2は水素である。
“低級アルキル”という用語は、ここでは１〜４個の炭
素原子を含む直鎖又は枝分かれ鎖の炭化水素基を意味す
る。R1及びR2に適切な低級アルキル基の例としてはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、及びsec-ブチルがあり、メチルが好ましい。好ま
しくは、該アミノ末端アミノ酸はN-置換であって、好ま
しい置換基は１個又は２個のメチル基である。R3は低級
アルキル、シクロアルキル、置換及び未置換アリール、
及びヘテロアリールからなる群から選ばれるが、該アリ
ール基はハロゲン、水酸基、及び低級アルコキシ基から
なる群から選ばれる１種以上の置換基を含んでいてよ
い。好ましい置換及び未置換アリール基はフェニル、p-
フルオロフェニル、p-クロロフェニル、p-ブロモフェニ
ル、p-ヨードフェニル、p-ヒドロキシフェニル、p-メト
キシフェニル、1-ナフチル、及び2-ナフチルである。好
ましいヘテロアリール基は3-インドリル、2-チエニル、
及び3-ピリジルである。好ましいシクロアルキル基はシ
クロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルで
ある。好ましくは、R3はメチル、エチル、n-プロピル、
イソプロピル、n-ブチル、シクロヘキシル、フェニル、
p-フルオロフェニル、p-クロロフェニル、p-ブロモフェ
ニル、p-ヨードフェニル、p-ヒドロキシフェニル、p-メ
トキシフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、3-インドリ
ル、2-チエニル、及び3-ピリジルからなる群から選ばれ
る。更に好ましくは、R3はフェニル及びシクロヘキシル
からなる群から選ばれる。(R1)(R2)N-* CH(CH2R3)CO-を
誘導しうるアミノ酸残基の例としては、フェニルアラニ
ン、p-フルオロフェニルアラニン、p-クロロフェニルア
ラニン、p-ブロモフェニルアラニン、p-ヨードフェニル
アラニン、チロシン、p-メトキシフェニルアラニン、1-
ナフチルアラニン、2-ナフチルアラニン、トリプトファ
ン、β-2- チエニルアラニン、β-3- ピリジルアラニ
ン、α- アミノ酪酸、ノルバリン、ノルロイシン、ロイ
シン、及びシクロヘキシルアラニンがある。高レベルの
胃腸の逆蠕動性活性を有する化合物については、好まし
いアミノ末端アミノ酸はL-フェニルアラニン、D-フェニ
ルアラニン、L-シクロヘキシルアラニン、及びD-シクロ
ヘキシルアラニンである。
* CH(CH2R3)CO- 位置１のポリペプチドのアミノ末端部分中のアミノ酸、
(R1)(R2)N-* CH(CH2R3)CO-は、L 又はD 配置をとりう
る。R1及びR2は、水素及び低級アルキルからなる群から
独立して選択してよい。アミノ末端部分は置換されてい
なくてもよく、その場合にはR1及びR2は水素である。
“低級アルキル”という用語は、ここでは１〜４個の炭
素原子を含む直鎖又は枝分かれ鎖の炭化水素基を意味す
る。R1及びR2に適切な低級アルキル基の例としてはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、及びsec-ブチルがあり、メチルが好ましい。好ま
しくは、該アミノ末端アミノ酸はN-置換であって、好ま
しい置換基は１個又は２個のメチル基である。R3は低級
アルキル、シクロアルキル、置換及び未置換アリール、
及びヘテロアリールからなる群から選ばれるが、該アリ
ール基はハロゲン、水酸基、及び低級アルコキシ基から
なる群から選ばれる１種以上の置換基を含んでいてよ
い。好ましい置換及び未置換アリール基はフェニル、p-
フルオロフェニル、p-クロロフェニル、p-ブロモフェニ
ル、p-ヨードフェニル、p-ヒドロキシフェニル、p-メト
キシフェニル、1-ナフチル、及び2-ナフチルである。好
ましいヘテロアリール基は3-インドリル、2-チエニル、
及び3-ピリジルである。好ましいシクロアルキル基はシ
クロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルで
ある。好ましくは、R3はメチル、エチル、n-プロピル、
イソプロピル、n-ブチル、シクロヘキシル、フェニル、
p-フルオロフェニル、p-クロロフェニル、p-ブロモフェ
ニル、p-ヨードフェニル、p-ヒドロキシフェニル、p-メ
トキシフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、3-インドリ
ル、2-チエニル、及び3-ピリジルからなる群から選ばれ
る。更に好ましくは、R3はフェニル及びシクロヘキシル
からなる群から選ばれる。(R1)(R2)N-* CH(CH2R3)CO-を
誘導しうるアミノ酸残基の例としては、フェニルアラニ
ン、p-フルオロフェニルアラニン、p-クロロフェニルア
ラニン、p-ブロモフェニルアラニン、p-ヨードフェニル
アラニン、チロシン、p-メトキシフェニルアラニン、1-
ナフチルアラニン、2-ナフチルアラニン、トリプトファ
ン、β-2- チエニルアラニン、β-3- ピリジルアラニ
ン、α- アミノ酪酸、ノルバリン、ノルロイシン、ロイ
シン、及びシクロヘキシルアラニンがある。高レベルの
胃腸の逆蠕動性活性を有する化合物については、好まし
いアミノ末端アミノ酸はL-フェニルアラニン、D-フェニ
ルアラニン、L-シクロヘキシルアラニン、及びD-シクロ
ヘキシルアラニンである。
【０００９】位置２、A 基 前記ポリペプチドの位置２のA 基は、バリン、イソロイ
シン、ロイシン、ノルバリン、ノルロイシン、及びシク
ロヘキシルアラニン等の親油性の脂肪族又は脂環式アミ
ノ酸のL-構造異性体であるアミノ酸である。好ましいA
基アミノ酸は、L-バリン、L-ロイシン、及びL-イソロイ
シンである。位置３、B 基 位置３のB 基は、L-又はD-配置であってよく、数種の芳
香族、複素芳香族、親油性脂肪族、及び脂環式アミノ酸
残基のいずれかであるアミノ酸である。これらのアミノ
酸残基は、フェニルアラニン、p-フルオロフェニルアラ
ニン、p-クロロフェニルアラニン、p-ブロモフェニルア
ラニン、p-ヨードフェニルアラニン、チロシン、p-メト
キシフェニルアラニン、1-ナフチルアラニン、2-ナフチ
ルアラニン、トリプトファン、β-2- チエニルアラニ
ン、β-3- ピリジルアラニン、α-アミノ酪酸、ノルバ
リン、ノルロイシン、ロイシン、及びシクロヘキシルア
ラニンからなる群から誘導しうる。高レベルのモチリン
受容体拮抗体活性を有する化合物については、好ましい
B 基アミノ酸はD-フェニルアラニン及びL-フェニルアラ
ニンである。B 基の定義において、プロリン及びアラニ
ンは親油性脂肪族アミノ酸には含まれない。位置３にプ
ロリン及びアラニンがある場合には、ポリペプチドは拮
抗体活性を有しない。
シン、ロイシン、ノルバリン、ノルロイシン、及びシク
ロヘキシルアラニン等の親油性の脂肪族又は脂環式アミ
ノ酸のL-構造異性体であるアミノ酸である。好ましいA
基アミノ酸は、L-バリン、L-ロイシン、及びL-イソロイ
シンである。位置３、B 基 位置３のB 基は、L-又はD-配置であってよく、数種の芳
香族、複素芳香族、親油性脂肪族、及び脂環式アミノ酸
残基のいずれかであるアミノ酸である。これらのアミノ
酸残基は、フェニルアラニン、p-フルオロフェニルアラ
ニン、p-クロロフェニルアラニン、p-ブロモフェニルア
ラニン、p-ヨードフェニルアラニン、チロシン、p-メト
キシフェニルアラニン、1-ナフチルアラニン、2-ナフチ
ルアラニン、トリプトファン、β-2- チエニルアラニ
ン、β-3- ピリジルアラニン、α-アミノ酪酸、ノルバ
リン、ノルロイシン、ロイシン、及びシクロヘキシルア
ラニンからなる群から誘導しうる。高レベルのモチリン
受容体拮抗体活性を有する化合物については、好ましい
B 基アミノ酸はD-フェニルアラニン及びL-フェニルアラ
ニンである。B 基の定義において、プロリン及びアラニ
ンは親油性脂肪族アミノ酸には含まれない。位置３にプ
ロリン及びアラニンがある場合には、ポリペプチドは拮
抗体活性を有しない。
【００１０】位置４、D 基 位置４のD 基は、イソロイシン、バリン、ロイシン、ノ
ルバリン、ノルロイシン、及びシクロヘキシルアラニン
等の親油性の脂肪族又は脂環式アミノ酸のL-構造異性体
であるアミノ酸である。好ましいD 基アミノ酸はL-イソ
ロイシン、L-ロイシン、及びL-シクロヘキシルアラニン
である。位置５、E 基 位置５のE 基は、フェニルアラニン、p-フルオロフェニ
ルアラニン、p-クロロフェニルアラニン、p-ブロモフェ
ニルアラニン、p-ヨードフェニルアラニン、チロシン、
p-メトキシフェニルアラニン、1-ナフチルアラニン、2-
ナフチルアラニン、ロイシン、アラニン、及びシクロヘ
キシルアラニン等の芳香族、脂肪族又は脂環式アミノ酸
のL-構造異性体であるアミノ酸である。好ましいE 基ア
ミノ酸はL-フェニルアラニン、L-アラニン、及びL-シク
ロヘキシルアラニンである。位置６、L-トレオニン 位置６のアミノ酸はL-トレオニンである。位置７、F 基 位置７のF 基は、チロシン、フェニルアラニン、p-メト
キシフェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン、
β-2- チエニルアラニン、及びβ-3- ピリジルアラニン
等の芳香族又は複素芳香族アミノ酸のL-構造異性体であ
るアミノ酸である。好ましいF 基アミノ酸はL-チロシ
ン、L-ヒスチジン、及びL-フェニルアラニンである。位置８、G 基 位置８のG 基は、グリシン又はD-アラニンであるアミノ
酸であり、好ましくはグリシンである。位置９、H 基 位置９のH 基は、L-グルタミン酸又はL-グルタミンであ
るアミノ酸であり、好ましくはL-グルタミン酸である。位置10、L-ロイシン 位置10のアミノ酸はL-ロイシンである。位置11、I 基 位置11のI 基は、L-グルタミン、L-グルタミン酸、又は
L-アラニンであるアミノ酸であり、好ましくはL-グルタ
ミン及びL-アラニンである。
ルバリン、ノルロイシン、及びシクロヘキシルアラニン
等の親油性の脂肪族又は脂環式アミノ酸のL-構造異性体
であるアミノ酸である。好ましいD 基アミノ酸はL-イソ
ロイシン、L-ロイシン、及びL-シクロヘキシルアラニン
である。位置５、E 基 位置５のE 基は、フェニルアラニン、p-フルオロフェニ
ルアラニン、p-クロロフェニルアラニン、p-ブロモフェ
ニルアラニン、p-ヨードフェニルアラニン、チロシン、
p-メトキシフェニルアラニン、1-ナフチルアラニン、2-
ナフチルアラニン、ロイシン、アラニン、及びシクロヘ
キシルアラニン等の芳香族、脂肪族又は脂環式アミノ酸
のL-構造異性体であるアミノ酸である。好ましいE 基ア
ミノ酸はL-フェニルアラニン、L-アラニン、及びL-シク
ロヘキシルアラニンである。位置６、L-トレオニン 位置６のアミノ酸はL-トレオニンである。位置７、F 基 位置７のF 基は、チロシン、フェニルアラニン、p-メト
キシフェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン、
β-2- チエニルアラニン、及びβ-3- ピリジルアラニン
等の芳香族又は複素芳香族アミノ酸のL-構造異性体であ
るアミノ酸である。好ましいF 基アミノ酸はL-チロシ
ン、L-ヒスチジン、及びL-フェニルアラニンである。位置８、G 基 位置８のG 基は、グリシン又はD-アラニンであるアミノ
酸であり、好ましくはグリシンである。位置９、H 基 位置９のH 基は、L-グルタミン酸又はL-グルタミンであ
るアミノ酸であり、好ましくはL-グルタミン酸である。位置10、L-ロイシン 位置10のアミノ酸はL-ロイシンである。位置11、I 基 位置11のI 基は、L-グルタミン、L-グルタミン酸、又は
L-アラニンであるアミノ酸であり、好ましくはL-グルタ
ミン及びL-アラニンである。
【００１１】J 基 J 基は、I と-NH-基との間の直接結合であるか、又はZ
、Z-Leu 、Z-Leu-Gln、Z-Leu-Gln-Glu 、Z-Leu-Gln-Gl
u-Lys 、Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu 、Z-Leu-Gln-Glu-Lys-
Glu-Arg 、Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn 、Z-Leu-Gl
n-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys 、及びZ-Leu-Gln-Glu-Lys-
Glu-Arg-Asn-Lys-Gly からなる群から選ばれてよく、好
ましくはZ-Leu 、Z-Leu-Gln-Glu 、Z-Leu-Gln-Glu-Lys-
Glu 、Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn 、及びZ-Leu-Gl
n-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys-Glyからなる群から選ばれ
てよい。Z 基はアルギニン、D-アルギニン、D-ホモアル
ギニン、D-リシン、D-オルニチン、D-2,4-ジアミノ酪
酸、D-グルタミン、D-アスパラギン、及びD-アラニンか
らなる群から選ばれ、好ましくはアルギニン、D-アルギ
ニン、D-グルタミン、及びD-アラニンからなる群から選
ばれる。位置12 J 基がI と-NH-基との間の直接結合である場合、該ポリ
ペプチドはドデカペプチドであり、位置12のアミノ酸は
該ポリペプチドのC-末端アミノ酸部分、-NH *CH(CH2R4)
-R5であって、R4は１〜３個の炭素原子を含むアミノア
ルキル基又は２又は３個の炭素原子を含むグアニジノア
ルキル基であって、好ましくは後者である。好ましいア
ミノアルキル基はアミノメチル、2-アミノエチル、及び
3-アミノ-n- プロピルである。好ましいグアニジノアル
キル基はN-2-グアニジノエチル及びN-3-グアニジノ-n-
プロピルである。R5基は-COOH 又は-CONH2であり、好ま
しくは-CONH2である。好ましくは、本態様における該ポ
リペプチドのC-末端アミノ酸部分、-NH * CH(CH2R4)-R5
の該アミノ酸は、アルギニン、D-アルギニン、リシン、
D-リシン、D-オルニチン、D-2,4-ジアミノ酪酸、及びD-
ホモアルギニンからなる群から選ばれ、更に好ましくは
アルギニン、D-アルギニン、リシン、及びD-リシンから
なる群から選ばれる。J 基がI と-NH-基との間の直接結
合でない場合、位置12のアミノ酸は上記で定義したZ 基
である。
、Z-Leu 、Z-Leu-Gln、Z-Leu-Gln-Glu 、Z-Leu-Gln-Gl
u-Lys 、Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu 、Z-Leu-Gln-Glu-Lys-
Glu-Arg 、Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn 、Z-Leu-Gl
n-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys 、及びZ-Leu-Gln-Glu-Lys-
Glu-Arg-Asn-Lys-Gly からなる群から選ばれてよく、好
ましくはZ-Leu 、Z-Leu-Gln-Glu 、Z-Leu-Gln-Glu-Lys-
Glu 、Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn 、及びZ-Leu-Gl
n-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys-Glyからなる群から選ばれ
てよい。Z 基はアルギニン、D-アルギニン、D-ホモアル
ギニン、D-リシン、D-オルニチン、D-2,4-ジアミノ酪
酸、D-グルタミン、D-アスパラギン、及びD-アラニンか
らなる群から選ばれ、好ましくはアルギニン、D-アルギ
ニン、D-グルタミン、及びD-アラニンからなる群から選
ばれる。位置12 J 基がI と-NH-基との間の直接結合である場合、該ポリ
ペプチドはドデカペプチドであり、位置12のアミノ酸は
該ポリペプチドのC-末端アミノ酸部分、-NH *CH(CH2R4)
-R5であって、R4は１〜３個の炭素原子を含むアミノア
ルキル基又は２又は３個の炭素原子を含むグアニジノア
ルキル基であって、好ましくは後者である。好ましいア
ミノアルキル基はアミノメチル、2-アミノエチル、及び
3-アミノ-n- プロピルである。好ましいグアニジノアル
キル基はN-2-グアニジノエチル及びN-3-グアニジノ-n-
プロピルである。R5基は-COOH 又は-CONH2であり、好ま
しくは-CONH2である。好ましくは、本態様における該ポ
リペプチドのC-末端アミノ酸部分、-NH * CH(CH2R4)-R5
の該アミノ酸は、アルギニン、D-アルギニン、リシン、
D-リシン、D-オルニチン、D-2,4-ジアミノ酪酸、及びD-
ホモアルギニンからなる群から選ばれ、更に好ましくは
アルギニン、D-アルギニン、リシン、及びD-リシンから
なる群から選ばれる。J 基がI と-NH-基との間の直接結
合でない場合、位置12のアミノ酸は上記で定義したZ 基
である。
【００１２】位置13 本発明のポリペプチドがトリデカペプチドである場合、
位置13のアミノ酸はポリペプチドのC-末端部分、-NH *
CH(CH2R4)-R5であり、L-又はD-配置であってよく、リシ
ン、オルニチン、2,4-ジアミノ酪酸、アルギニン、及び
ホモアルギニンからなる群から選ばれてよく、好ましく
はL-リシン又はD-リシンである。本発明のポリペプチド
がトリデカペプチドよりも大きい場合、位置13のアミノ
酸はL-ロイシンである。位置14 本発明のポリペプチドがテトラデカペプチドである場
合、位置14のアミノ酸はポリペプチドのC-末端部分、-N
H * CH(CH2R4)-R5であり、L-又はD-配置であってよく、
グルタミン、リシン、オルニチン、2,4-ジアミノ酪酸、
アルギニン、及びホモアルギニンからなる群から選ばれ
てよく、好ましくはL-リシン、D-リシン、L-グルタミ
ン、及びD-グルタミンからなる群から選ばれる。本発明
のポリペプチドがテトラデカペプチドよりも大きい場
合、位置14のアミノ酸はL-グルタミンである。位置15 該ポリペプチドがペンタデカペプチドである場合、位置
15のアミノ酸はポリペプチドのC-末端部分、-NH * CH(C
H2R4)-R5であり、L-又はD-配置であってよく、リシン、
オルニチン、2,4-ジアミノ酪酸、アルギニン、及びホモ
アルギニンからなる群から選ばれてよく、好ましくはL-
リシン又はD-リシンである。 本発明のポリペプチドが
ペンタデカペプチドよりも大きい場合、位置15のアミノ
酸はL-グルタミン酸である。位置16 該ポリペプチドがヘキサデカペプチドである場合、位置
16のアミノ酸はポリペプチドのC-末端部分、-NH * CH(C
H2R4)-R5であり、L-又はD-配置であってよく、リシン、
オルニチン、2,4-ジアミノ酪酸、アルギニン、及びホモ
アルギニンからなる群から選ばれてよく、好ましくはL-
リシン又はD-リシンである。本発明のポリペプチドがヘ
キサデカペプチドよりも大きい場合、位置16のアミノ酸
はL-リシンである。位置17 該ポリペプチドがヘプタデカペプチドである場合、位置
17のアミノ酸はポリペプチドのC-末端部分、-NH * CH(C
H2R4)-R5であり、L-又はD-配置であってよく、リシン、
オルニチン、2,4-ジアミノ酪酸、アルギニン、及びホモ
アルギニンからなる群から選ばれてよく、好ましくはL-
リシン又はD-リシンである。本発明のポリペプチドがヘ
プタデカペプチドよりも大きい場合、位置17のアミノ酸
はL-グルタミンである。位置18 該ポリペプチドがオクタデカペプチドである場合、位置
18のアミノ酸はポリペプチドのC-末端部分、-NH * CH(C
H2R4)-R5であり、L-又はD-配置であってよく、リシン、
オルニチン、2,4-ジアミノ酪酸、アルギニン、及びホモ
アルギニンからなる群から選ばれてよく、好ましくはL-
リシン、D-リシン、L-アルギニン、及びD-アルギニンか
らなる群から選ばれる。本発明のポリペプチドがオクタ
デカペプチドよりも大きい場合、位置18のアミノ酸はL-
アルギニンである。位置19 該ポリペプチドがノナデカペプチドである場合、位置19
のアミノ酸はポリペプチドのC-末端部分、-NH * CH(CH2
R4)-R5であり、L-又はD-配置であってよく、リシン、オ
ルニチン、2,4-ジアミノ酪酸、アルギニン、及びホモア
ルギニンからなる群から選ばれてよく、好ましくはL-リ
シン又はD-リシンである。本発明のポリペプチドがノナ
デカペプチドよりも大きい場合、位置19のアミノ酸はL-
アスパラギンである。
位置13のアミノ酸はポリペプチドのC-末端部分、-NH *
CH(CH2R4)-R5であり、L-又はD-配置であってよく、リシ
ン、オルニチン、2,4-ジアミノ酪酸、アルギニン、及び
ホモアルギニンからなる群から選ばれてよく、好ましく
はL-リシン又はD-リシンである。本発明のポリペプチド
がトリデカペプチドよりも大きい場合、位置13のアミノ
酸はL-ロイシンである。位置14 本発明のポリペプチドがテトラデカペプチドである場
合、位置14のアミノ酸はポリペプチドのC-末端部分、-N
H * CH(CH2R4)-R5であり、L-又はD-配置であってよく、
グルタミン、リシン、オルニチン、2,4-ジアミノ酪酸、
アルギニン、及びホモアルギニンからなる群から選ばれ
てよく、好ましくはL-リシン、D-リシン、L-グルタミ
ン、及びD-グルタミンからなる群から選ばれる。本発明
のポリペプチドがテトラデカペプチドよりも大きい場
合、位置14のアミノ酸はL-グルタミンである。位置15 該ポリペプチドがペンタデカペプチドである場合、位置
15のアミノ酸はポリペプチドのC-末端部分、-NH * CH(C
H2R4)-R5であり、L-又はD-配置であってよく、リシン、
オルニチン、2,4-ジアミノ酪酸、アルギニン、及びホモ
アルギニンからなる群から選ばれてよく、好ましくはL-
リシン又はD-リシンである。 本発明のポリペプチドが
ペンタデカペプチドよりも大きい場合、位置15のアミノ
酸はL-グルタミン酸である。位置16 該ポリペプチドがヘキサデカペプチドである場合、位置
16のアミノ酸はポリペプチドのC-末端部分、-NH * CH(C
H2R4)-R5であり、L-又はD-配置であってよく、リシン、
オルニチン、2,4-ジアミノ酪酸、アルギニン、及びホモ
アルギニンからなる群から選ばれてよく、好ましくはL-
リシン又はD-リシンである。本発明のポリペプチドがヘ
キサデカペプチドよりも大きい場合、位置16のアミノ酸
はL-リシンである。位置17 該ポリペプチドがヘプタデカペプチドである場合、位置
17のアミノ酸はポリペプチドのC-末端部分、-NH * CH(C
H2R4)-R5であり、L-又はD-配置であってよく、リシン、
オルニチン、2,4-ジアミノ酪酸、アルギニン、及びホモ
アルギニンからなる群から選ばれてよく、好ましくはL-
リシン又はD-リシンである。本発明のポリペプチドがヘ
プタデカペプチドよりも大きい場合、位置17のアミノ酸
はL-グルタミンである。位置18 該ポリペプチドがオクタデカペプチドである場合、位置
18のアミノ酸はポリペプチドのC-末端部分、-NH * CH(C
H2R4)-R5であり、L-又はD-配置であってよく、リシン、
オルニチン、2,4-ジアミノ酪酸、アルギニン、及びホモ
アルギニンからなる群から選ばれてよく、好ましくはL-
リシン、D-リシン、L-アルギニン、及びD-アルギニンか
らなる群から選ばれる。本発明のポリペプチドがオクタ
デカペプチドよりも大きい場合、位置18のアミノ酸はL-
アルギニンである。位置19 該ポリペプチドがノナデカペプチドである場合、位置19
のアミノ酸はポリペプチドのC-末端部分、-NH * CH(CH2
R4)-R5であり、L-又はD-配置であってよく、リシン、オ
ルニチン、2,4-ジアミノ酪酸、アルギニン、及びホモア
ルギニンからなる群から選ばれてよく、好ましくはL-リ
シン又はD-リシンである。本発明のポリペプチドがノナ
デカペプチドよりも大きい場合、位置19のアミノ酸はL-
アスパラギンである。
【００１３】位置20 該ポリペプチドが20個のアミノ酸からなる場合、位置20
のアミノ酸はポリペプチドのC-末端部分、-NH * CH(CH2
R4)-R5であり、L-又はD-配置であってよく、リシン、オ
ルニチン、2,4-ジアミノ酪酸、アルギニン、及びホモア
ルギニンからなる群から選ばれてよく、好ましくはL-リ
シン又はD-リシンである。本発明のポリペプチドが20個
以上のアミノ酸からなる場合、位置20のアミノ酸はL-リ
シンである。位置21 該ポリペプチドが21個のアミノ酸からなる場合、位置21
のアミノ酸はポリペプチドのC-末端部分、-NH * CH(CH2
R4)-R5であり、L-又はD-配置であってよく、リシン、オ
ルニチン、2,4-ジアミノ酪酸、アルギニン、及びホモア
ルギニンからなる群から選ばれてよく、好ましくはL-リ
シン又はD-リシンである。本発明のポリペプチドが21個
以上のアミノ酸からなる場合、位置21のアミノ酸はグリ
シンである。位置22 該ポリペプチドのうちあるものの位置22のアミノ酸は、
ポリペプチドのC-末端部分、-NH * CH(CH2R4)-R5であ
り、L-又はD-配置であってよく、グルタミン、リシン、
オルニチン、2,4-ジアミノ酪酸、アルギニン、及びホモ
アルギニンからなる群から選ばれてよく、好ましくはL-
リシン、D-リシン、L-グルタミン、及びD-グルタミンか
らなる群から選ばれる。
のアミノ酸はポリペプチドのC-末端部分、-NH * CH(CH2
R4)-R5であり、L-又はD-配置であってよく、リシン、オ
ルニチン、2,4-ジアミノ酪酸、アルギニン、及びホモア
ルギニンからなる群から選ばれてよく、好ましくはL-リ
シン又はD-リシンである。本発明のポリペプチドが20個
以上のアミノ酸からなる場合、位置20のアミノ酸はL-リ
シンである。位置21 該ポリペプチドが21個のアミノ酸からなる場合、位置21
のアミノ酸はポリペプチドのC-末端部分、-NH * CH(CH2
R4)-R5であり、L-又はD-配置であってよく、リシン、オ
ルニチン、2,4-ジアミノ酪酸、アルギニン、及びホモア
ルギニンからなる群から選ばれてよく、好ましくはL-リ
シン又はD-リシンである。本発明のポリペプチドが21個
以上のアミノ酸からなる場合、位置21のアミノ酸はグリ
シンである。位置22 該ポリペプチドのうちあるものの位置22のアミノ酸は、
ポリペプチドのC-末端部分、-NH * CH(CH2R4)-R5であ
り、L-又はD-配置であってよく、グルタミン、リシン、
オルニチン、2,4-ジアミノ酪酸、アルギニン、及びホモ
アルギニンからなる群から選ばれてよく、好ましくはL-
リシン、D-リシン、L-グルタミン、及びD-グルタミンか
らなる群から選ばれる。
【００１４】C-末端アミノ酸、-NH * CH(CH2R4)-R5 本発明のポリペプチドのC-末端部分、-NH * CH(CH2R4)-
R5に存在する残基は、C-末端カルボン酸誘導体R5を伴う
アミノ酸であって、R5は-COOH 又は-CONH2であり、好ま
しくは-CONH2である。R4は上記で定義した通りである。
“シクロアルキル”という用語は、ここでは５〜７個の
炭素原子を含む環状の炭化水素基を意味する。“ハロゲ
ン”という用語は、ここでは４つの全てのハロゲンを含
むが、塩素が好ましい。好ましい態様においては、本発
明の化合物は以下のもの及びそれらの薬学上許容されう
る酸付加塩からなる群から選ばれる：
R5に存在する残基は、C-末端カルボン酸誘導体R5を伴う
アミノ酸であって、R5は-COOH 又は-CONH2であり、好ま
しくは-CONH2である。R4は上記で定義した通りである。
“シクロアルキル”という用語は、ここでは５〜７個の
炭素原子を含む環状の炭化水素基を意味する。“ハロゲ
ン”という用語は、ここでは４つの全てのハロゲンを含
むが、塩素が好ましい。好ましい態様においては、本発
明の化合物は以下のもの及びそれらの薬学上許容されう
る酸付加塩からなる群から選ばれる：
【００１５】
【表１】
【００１６】
【表２】
【００１７】
【表３】
【００１８】
【表４】
【００１９】
【表５】
【００２０】
【表６】
【００２１】各場合において、特に断らない限りアミノ
酸はL-配置をとる。更に好ましい態様においては、本発
明の化合物は以下のもの及びそれらの薬学上許容されう
る酸付加塩からなる群から選ばれる：
酸はL-配置をとる。更に好ましい態様においては、本発
明の化合物は以下のもの及びそれらの薬学上許容されう
る酸付加塩からなる群から選ばれる：
【００２２】
【表７】
【００２３】
【表８】
【００２４】
【表９】
【００２５】
【表１０】
【００２６】最も好ましい態様においては、本発明の化
合物は以下のもの及びそれらの薬学上許容されうる酸付
加塩からなる群から選ばれる：
合物は以下のもの及びそれらの薬学上許容されうる酸付
加塩からなる群から選ばれる：
【００２７】
【表１１】
【００２８】
【表１２】
【００２９】
【表１３】
【００３０】固相ペプチド合成又は古典的な液相合成等
の当業界で公知の様々な方法により、本発明の化合物を
調製することができる。固相法においては、一般にはポ
リスチレンベース、ポリハイプ(polyhipe)ベース、又は
ポリアクリルアミド／多孔質珪藻土複合材料の樹脂であ
る樹脂支持体を用いて、ペプチド鎖を連続的に構築する
ことができる。ヒドロキシメチルフェニルアセトアミド
メチル(PAM) 、4-メチルベンズヒドリルアミノ(MBHA)、
又はヒドロキシメチルフェノキシアセトキシ(HMPA)部分
等の、酸で変化し易い適切な分子リンカーによって、成
長ペプチド鎖は樹脂支持体に結合される。フッ化水素、
トリフルオロ酢酸(TFA) 、トリフルオロメタンスルホン
酸(TFMSA) 等を用いた酸加水分解によって、該ペプチド
鎖を該リンカーから、従って該樹脂支持体から分離する
ことができる。本発明の胃腸運動抑制ポリペプチドを固
相であれ液相であれ調製する場合、ある適切に保護され
たアミノ酸又はペプチドフラグメントのカルボキシ部分
と、他の適切に保護されたアミノ酸又はペプチドフラグ
メントとの反応により、アミノ酸サブユニットをカップ
リングして新たなアミド結合を形成することが、基本的
合成方法に含まれる。カップリング反応を有効とするた
め、該カルボキシ部分は活性化されていなければならな
い。活性化は、DCC 、DIC 、EDCC、BOP 、HBTU、又はPy
BrOP等の通常のカップリング剤を用いることによって行
いうる。PyBrOPの場合を除いて、当モル量のHOBtを添加
して、活性化したアミノ酸成分のラセミ化を抑制しても
よい。対応するアミノ酸のカルボン酸塩を活性化のため
に用いる必要がある場合には、NMM 、DIEA、又はTEA 等
の塩基を用いてもよい。あるいは、成分アミノ酸の活性
エステルのカップリングにより、本発明のペプチドを合
成することも可能である。そのような活性エステルに
は、例えばペンタクロロフェニルエステル、ペンタフル
オロフェニルエステル、p-ニトロフェニルエステル等が
含まれる。
の当業界で公知の様々な方法により、本発明の化合物を
調製することができる。固相法においては、一般にはポ
リスチレンベース、ポリハイプ(polyhipe)ベース、又は
ポリアクリルアミド／多孔質珪藻土複合材料の樹脂であ
る樹脂支持体を用いて、ペプチド鎖を連続的に構築する
ことができる。ヒドロキシメチルフェニルアセトアミド
メチル(PAM) 、4-メチルベンズヒドリルアミノ(MBHA)、
又はヒドロキシメチルフェノキシアセトキシ(HMPA)部分
等の、酸で変化し易い適切な分子リンカーによって、成
長ペプチド鎖は樹脂支持体に結合される。フッ化水素、
トリフルオロ酢酸(TFA) 、トリフルオロメタンスルホン
酸(TFMSA) 等を用いた酸加水分解によって、該ペプチド
鎖を該リンカーから、従って該樹脂支持体から分離する
ことができる。本発明の胃腸運動抑制ポリペプチドを固
相であれ液相であれ調製する場合、ある適切に保護され
たアミノ酸又はペプチドフラグメントのカルボキシ部分
と、他の適切に保護されたアミノ酸又はペプチドフラグ
メントとの反応により、アミノ酸サブユニットをカップ
リングして新たなアミド結合を形成することが、基本的
合成方法に含まれる。カップリング反応を有効とするた
め、該カルボキシ部分は活性化されていなければならな
い。活性化は、DCC 、DIC 、EDCC、BOP 、HBTU、又はPy
BrOP等の通常のカップリング剤を用いることによって行
いうる。PyBrOPの場合を除いて、当モル量のHOBtを添加
して、活性化したアミノ酸成分のラセミ化を抑制しても
よい。対応するアミノ酸のカルボン酸塩を活性化のため
に用いる必要がある場合には、NMM 、DIEA、又はTEA 等
の塩基を用いてもよい。あるいは、成分アミノ酸の活性
エステルのカップリングにより、本発明のペプチドを合
成することも可能である。そのような活性エステルに
は、例えばペンタクロロフェニルエステル、ペンタフル
オロフェニルエステル、p-ニトロフェニルエステル等が
含まれる。
【００３１】本発明のペプチドを調製する間、適切な保
護基を用いて、アミノ酸成分の他の反応性官能基を遮断
しなければならない。一般に、どのような種類の側鎖保
護基を使用すべきかは、α- アミノ保護基の同一性によ
り決定される。例えば、α-アミノ基がそのBOC 誘導体
として保護される場合、側鎖保護は通常ベンジルアルコ
ールのエステル、エーテル、又はウレタン誘導体を用い
て行われる。シクロヘキサノールのエステル及びエーテ
ル誘導体を使用して成功する場合もある。一方、α- ア
ミノ基がそのFmoc誘導体として保護される場合、側鎖官
能基は通常t-ブタノールのエステル、エーテル、又はウ
レタン誘導体として保護される。もちろん、特に本発明
のペプチドを液相法により合成する場合には、替わりの
保護基の組合わせを用いてもよい。Fmocα- アミノ保護
基の除去は、塩基、一般にはピペリジンを用いて容易に
行い得る。ペプチドのC-末端と樹脂リンカーとの間の結
合を切断することも可能な適切なカルボニウムイオンス
カベンジャーの存在下で、TFA で処理することにより、
側鎖保護基を除去し得る。Boc 保護基は一般に希釈TFA
での処理により除去される。但し、TFA 切断の後に、α
- アミノ基がそのTFA 塩として存在する。成長ペプチド
鎖のα- アミノ基を次のアミノ酸誘導体に対して活性と
するため、樹脂結合(resin-bound) ペプチドをTEA 又は
DIEA等の塩基を用いて中和する。次に、適切なスカベン
ジャーを含むフッ化水素酸又はTFMSA 等の強酸を用い
て、アミノ酸側鎖を脱保護(deprotect) し、ペプチドを
樹脂支持体から切断する。本発明の化合物は遊離塩基の
状態でも有効であるが、安定性、結晶化の都合、溶解性
の増大等の目的で薬学上許容されうる酸付加塩の形態に
配合し、投与することができる。これらの酸付加塩は、
塩酸、硫酸、スルホン酸、酒石酸、フマル酸、臭素化水
素酸、グリコール酸、クエン酸、マレイン酸、リン酸、
琥珀酸、酢酸、硝酸、安息香酸、アスコルビン酸、p-ト
ルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンス
ルホン酸、プロピオン酸等の適切な無機又は有機酸か
ら、従来の手法により形成される。好ましくは、酸付加
塩は塩酸、酢酸、又は琥珀酸から調製したものである。
本発明の化合物を薬学上許容されうる担体と組合わせ
て、医薬組成物を提供することができる。遊離塩基とし
ての目的化合物に適切な担体には、プロピレングリコー
ル−アルコール−水、等張水、注射用無菌水(USP) 、エ
マルフォールTM−アルコール−水、クレモフォール−EL
TM又は当業者に公知のその他の適切な担体が含まれる。
目的化合物の酸付加塩用に適切な担体には、等張水、注
射用無菌水(USP) 単独、又はエタノール、プロピレング
リコール、又は当業者に公知のその他の従来の可溶化剤
との組合わせが含まれる。好ましい担体は発明化合物の
等張水溶液である。
護基を用いて、アミノ酸成分の他の反応性官能基を遮断
しなければならない。一般に、どのような種類の側鎖保
護基を使用すべきかは、α- アミノ保護基の同一性によ
り決定される。例えば、α-アミノ基がそのBOC 誘導体
として保護される場合、側鎖保護は通常ベンジルアルコ
ールのエステル、エーテル、又はウレタン誘導体を用い
て行われる。シクロヘキサノールのエステル及びエーテ
ル誘導体を使用して成功する場合もある。一方、α- ア
ミノ基がそのFmoc誘導体として保護される場合、側鎖官
能基は通常t-ブタノールのエステル、エーテル、又はウ
レタン誘導体として保護される。もちろん、特に本発明
のペプチドを液相法により合成する場合には、替わりの
保護基の組合わせを用いてもよい。Fmocα- アミノ保護
基の除去は、塩基、一般にはピペリジンを用いて容易に
行い得る。ペプチドのC-末端と樹脂リンカーとの間の結
合を切断することも可能な適切なカルボニウムイオンス
カベンジャーの存在下で、TFA で処理することにより、
側鎖保護基を除去し得る。Boc 保護基は一般に希釈TFA
での処理により除去される。但し、TFA 切断の後に、α
- アミノ基がそのTFA 塩として存在する。成長ペプチド
鎖のα- アミノ基を次のアミノ酸誘導体に対して活性と
するため、樹脂結合(resin-bound) ペプチドをTEA 又は
DIEA等の塩基を用いて中和する。次に、適切なスカベン
ジャーを含むフッ化水素酸又はTFMSA 等の強酸を用い
て、アミノ酸側鎖を脱保護(deprotect) し、ペプチドを
樹脂支持体から切断する。本発明の化合物は遊離塩基の
状態でも有効であるが、安定性、結晶化の都合、溶解性
の増大等の目的で薬学上許容されうる酸付加塩の形態に
配合し、投与することができる。これらの酸付加塩は、
塩酸、硫酸、スルホン酸、酒石酸、フマル酸、臭素化水
素酸、グリコール酸、クエン酸、マレイン酸、リン酸、
琥珀酸、酢酸、硝酸、安息香酸、アスコルビン酸、p-ト
ルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンス
ルホン酸、プロピオン酸等の適切な無機又は有機酸か
ら、従来の手法により形成される。好ましくは、酸付加
塩は塩酸、酢酸、又は琥珀酸から調製したものである。
本発明の化合物を薬学上許容されうる担体と組合わせ
て、医薬組成物を提供することができる。遊離塩基とし
ての目的化合物に適切な担体には、プロピレングリコー
ル−アルコール−水、等張水、注射用無菌水(USP) 、エ
マルフォールTM−アルコール−水、クレモフォール−EL
TM又は当業者に公知のその他の適切な担体が含まれる。
目的化合物の酸付加塩用に適切な担体には、等張水、注
射用無菌水(USP) 単独、又はエタノール、プロピレング
リコール、又は当業者に公知のその他の従来の可溶化剤
との組合わせが含まれる。好ましい担体は発明化合物の
等張水溶液である。
【００３２】動物又はヒト等の哺乳類に対し、望ましい
胃腸運動抑制活性を提供するのに有効な量で本発明の化
合物を投与することができる。化合物の活性及び望まし
い治療効果は変化し得るので、採用する化合物の投与量
もまた変化し得る。実際の投与量はまた、患者の体重及
び特定の患者の個別の過敏性等の一般に認識し得る要因
によっても決定される。従って、特定の患者（男性）に
ついての単位投与量は、実施者が所望の効果に滴定し得
る体重１kg当たり0.1 μｇ程度を下限として変化し得
る。滴定に好ましい最少投与量は体重１kg当たり１μｇ
である。本発明の化合物は、前記の担体中の無菌溶液又
は懸濁液の形状で、公知の非経口経路により投与し得
る。これらの調製物は少なくとも約0.1 重量％の本発明
の化合物を包含すべきであるが、この本発明の化合物の
量は約0.1 重量％〜約50重量％の間で変化し得る。本発
明の化合物は好ましくは静脈から投与し、投与量は体重
70kg当たり一般に約0.1 μｇ〜約500 mgの範囲、好まし
くは約１μｇ〜約50mgの範囲となるであろう。投与は日
に１〜４回行ってよい。前記無菌溶液又は懸濁液は更に
次の補助物質を含んでいてよい：即ち、注射用水、食塩
水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリ
ン、プロピレングリコール、又はその他の合成溶媒等の
無菌希釈剤；ベンジルアルコール又はメチルパラベン等
の抗バクテリア剤；アスコルビン酸又はピロ亜硫酸ナト
リウム等の酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸(EDTA)
等のキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩等
の緩衝剤；及び塩化ナトリウム又はブドウ糖等の張度調
節剤である。該非経口用調製物はアンプル、使い捨てシ
リンジ、又はガラス又はプラスチック製の多数回投与バ
イアル中に封入してよい。本明細書を通して、様々な刊
行物を参照している。当業界の状況を更に完全に記載す
るために、これら刊行物に開示されている事項は本明細
書に含まれるものとする。本発明について次の実施例に
よって更に説明するが、本発明の化合物及び組成物の調
製を示すことを目的とするものであって、制限を加える
ものではない。
胃腸運動抑制活性を提供するのに有効な量で本発明の化
合物を投与することができる。化合物の活性及び望まし
い治療効果は変化し得るので、採用する化合物の投与量
もまた変化し得る。実際の投与量はまた、患者の体重及
び特定の患者の個別の過敏性等の一般に認識し得る要因
によっても決定される。従って、特定の患者（男性）に
ついての単位投与量は、実施者が所望の効果に滴定し得
る体重１kg当たり0.1 μｇ程度を下限として変化し得
る。滴定に好ましい最少投与量は体重１kg当たり１μｇ
である。本発明の化合物は、前記の担体中の無菌溶液又
は懸濁液の形状で、公知の非経口経路により投与し得
る。これらの調製物は少なくとも約0.1 重量％の本発明
の化合物を包含すべきであるが、この本発明の化合物の
量は約0.1 重量％〜約50重量％の間で変化し得る。本発
明の化合物は好ましくは静脈から投与し、投与量は体重
70kg当たり一般に約0.1 μｇ〜約500 mgの範囲、好まし
くは約１μｇ〜約50mgの範囲となるであろう。投与は日
に１〜４回行ってよい。前記無菌溶液又は懸濁液は更に
次の補助物質を含んでいてよい：即ち、注射用水、食塩
水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリ
ン、プロピレングリコール、又はその他の合成溶媒等の
無菌希釈剤；ベンジルアルコール又はメチルパラベン等
の抗バクテリア剤；アスコルビン酸又はピロ亜硫酸ナト
リウム等の酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸(EDTA)
等のキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩等
の緩衝剤；及び塩化ナトリウム又はブドウ糖等の張度調
節剤である。該非経口用調製物はアンプル、使い捨てシ
リンジ、又はガラス又はプラスチック製の多数回投与バ
イアル中に封入してよい。本明細書を通して、様々な刊
行物を参照している。当業界の状況を更に完全に記載す
るために、これら刊行物に開示されている事項は本明細
書に含まれるものとする。本発明について次の実施例に
よって更に説明するが、本発明の化合物及び組成物の調
製を示すことを目的とするものであって、制限を加える
ものではない。
【００３３】
【実施例】実施例１ [3-フェニルアラニン，13- ロイシン] モチリン（ブ
タ）、ペンタキス−トリフルオロ酢酸塩 H-Phe-Val-Phe-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-Arg-
Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys-Gly-Gln-OH ミリジェン・モデル9050ペプチド合成装置を用いた固相
連続フロー手法により、2.0 ｇのFmoc-L-Gln(Mbh)PepSy
n KA樹脂（0.08ミリグラム当量／ｇ）上に該ペプチドを
合成した。ODhbt エステルであるThr を除いて、全ての
残基をHOBtの存在下でFmocアミノ酸のPfp エステルとし
てカップリングした。側鎖保護は次の通り：即ち、Arg
(Mtr)、Glu(OtBu) 、Lys(Boc)、Tyr(tBu)、及びThr(tB
u)とした。Asn 及びGln は保護しないままとした。カッ
プリングには、４倍モル過剰のFmocアミノ酸OPfp/HOBt
のDMF 溶液を使用した。カイザー試験によりカップリン
グ効率を監視した。カップリング時間は１〜４時間の範
囲とした。各カップリングサイクルの後に、ピペリジン
の20％DMF 溶液を用いて、Fmoc- α- アミノ保護基の除
去を行った。合成に続いて、樹脂結合ペプチドをDCM で
洗浄し、真空下で一晩乾燥した。５％のチオアニソー
ル、３％のエタンジチオール、及び２％のアニソールを
含む無水TFA （合計20ミリリットル）と伴に室温で８時
間震盪して、樹脂からのペプチドの脱ブロック化及び切
断を行った。次に該切断溶液を250 ミリリットルの冷エ
ーテルに滴下し、沈殿したペプチドを濾過により収集し
て、370 mg（70％）の表題のペプチドを白色粉体として
得た。２本の連続したC-18カラム（250 ×20mm、15μ、
Vydac ）を用いたウォーターズ・デルタ−プレップ3000
（Waters Associates ）HPLCを使用して、３回の試行
（一般的負荷＝１回の試行当たり125 mg）によりペプチ
ドの精製を行った。溶媒システムは0.1 ％のTFA に60％
アセトニトリル／40％TFA （0.1 ％）となるまで毎分20
ミリリットルで30分間のグラジエントをかけ、220 nmの
UV検出器を用いた。分析HPLC（グラジエント30分間、10
0 ％TFA （0.1 ％）〜100 ％アセトニトリル、毎分１ミ
リリットル、214nm、R t ＝16.22 分）及び毛細管ゾー
ン電気泳動により、各分画の純度を評価した。純粋な分
画（＞95％）をプールし、凍結乾燥して、145 mg（27
％）の表題のペプチドを蛍光白色粉体として得た。 AAA: Asx 1.01(1)、Thr 0.84(1) 、Glx 6.01(6) 、Gly
2.05(2) 、Val 0.97(1) 、Ile 0.92(1) 、Leu 2.02(2)
、Tyr 0.99(1) 、Phe 2.95(3) 、Lys 2.13(2)、Arg 2.
00(2) FAB-MS: (M+H) + 計算値2732、測定値2732
タ）、ペンタキス−トリフルオロ酢酸塩 H-Phe-Val-Phe-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-Arg-
Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys-Gly-Gln-OH ミリジェン・モデル9050ペプチド合成装置を用いた固相
連続フロー手法により、2.0 ｇのFmoc-L-Gln(Mbh)PepSy
n KA樹脂（0.08ミリグラム当量／ｇ）上に該ペプチドを
合成した。ODhbt エステルであるThr を除いて、全ての
残基をHOBtの存在下でFmocアミノ酸のPfp エステルとし
てカップリングした。側鎖保護は次の通り：即ち、Arg
(Mtr)、Glu(OtBu) 、Lys(Boc)、Tyr(tBu)、及びThr(tB
u)とした。Asn 及びGln は保護しないままとした。カッ
プリングには、４倍モル過剰のFmocアミノ酸OPfp/HOBt
のDMF 溶液を使用した。カイザー試験によりカップリン
グ効率を監視した。カップリング時間は１〜４時間の範
囲とした。各カップリングサイクルの後に、ピペリジン
の20％DMF 溶液を用いて、Fmoc- α- アミノ保護基の除
去を行った。合成に続いて、樹脂結合ペプチドをDCM で
洗浄し、真空下で一晩乾燥した。５％のチオアニソー
ル、３％のエタンジチオール、及び２％のアニソールを
含む無水TFA （合計20ミリリットル）と伴に室温で８時
間震盪して、樹脂からのペプチドの脱ブロック化及び切
断を行った。次に該切断溶液を250 ミリリットルの冷エ
ーテルに滴下し、沈殿したペプチドを濾過により収集し
て、370 mg（70％）の表題のペプチドを白色粉体として
得た。２本の連続したC-18カラム（250 ×20mm、15μ、
Vydac ）を用いたウォーターズ・デルタ−プレップ3000
（Waters Associates ）HPLCを使用して、３回の試行
（一般的負荷＝１回の試行当たり125 mg）によりペプチ
ドの精製を行った。溶媒システムは0.1 ％のTFA に60％
アセトニトリル／40％TFA （0.1 ％）となるまで毎分20
ミリリットルで30分間のグラジエントをかけ、220 nmの
UV検出器を用いた。分析HPLC（グラジエント30分間、10
0 ％TFA （0.1 ％）〜100 ％アセトニトリル、毎分１ミ
リリットル、214nm、R t ＝16.22 分）及び毛細管ゾー
ン電気泳動により、各分画の純度を評価した。純粋な分
画（＞95％）をプールし、凍結乾燥して、145 mg（27
％）の表題のペプチドを蛍光白色粉体として得た。 AAA: Asx 1.01(1)、Thr 0.84(1) 、Glx 6.01(6) 、Gly
2.05(2) 、Val 0.97(1) 、Ile 0.92(1) 、Leu 2.02(2)
、Tyr 0.99(1) 、Phe 2.95(3) 、Lys 2.13(2)、Arg 2.
00(2) FAB-MS: (M+H) + 計算値2732、測定値2732
【００３４】実施例２ [3-フェニルアラニン] モチリン-(1-12)-ペプチドアミ
ド（ブタ）、ビス−トリフルオロ酢酸塩 H-Phe-Val-Phe-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-Arg-
NH2
ド（ブタ）、ビス−トリフルオロ酢酸塩 H-Phe-Val-Phe-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-Arg-
NH2
【００３５】ミリジェン・モデル9600ペプチド合成装置
を用いて、1.0 ｇのMBHA樹脂（0.27ミリグラム当量／
ｇ）上に該ペプチドを合成した。１モル当量のDIC のDM
F/DCM溶液を用いて予備活性化した後、全てのBoc アミ
ノ酸をカップリングした。Boc-L-Gln-OHを1.5 当量のHO
Btの存在下で予備活性化し、アミド側鎖の脱水を抑制し
た。側鎖保護は次の通り：即ち、Arg(Tos)、Glu(OBzl)
、Tyr(2-Br-Cbz) 、及びThr(Bzl)とした。カップリン
グには、6.67倍モル過剰のBoc アミノ酸を使用した。ミ
リジェン・バイオドライブ・バージョン1.05ソフトウェ
ア・パッケージ中の分析エキスパート・システムによっ
て、カップリング方法を決定した。プロトコルは次の通
り：即ち、Arg12 （２時間、二重カップル）；Gln
11 （２時間、単カップル）；Leu10 （２時間、単カッ
プル）；Glu9（２時間、単カップル）；Gly8（２時間、
単カップル）；Tyr7（２時間、単カップル）；Thr6（２
時間、単カップル）；Phe5（２時間、二重カップル）；
Ile4（２時間、二重カップル）；Phe3（２時間、二重カ
ップル）；Val2（２時間、二重カップル）；Phe1（２時
間、二重カップル）とした。カイザー試験によりカップ
リング効率を監視した。各サイクルの後に、TFA/アニソ
ール/DCM（45:2.5:52.5 ）を用いて、Boc-α- アミノ保
護基の除去を行った。DIEAの10％DCM 溶液で洗浄するこ
とにより、該ペプチドをその遊離塩基に転換した。合成
に続いて、該樹脂結合ペプチドを真空下で一晩乾燥し
た。8.3 ％のジメチルスルホキシド及び8.3 ％のアニソ
ールを含む無水HF（合計10ミリリットル）を用いて-5℃
で２時間攪拌して、樹脂からのペプチドの脱ブロック化
及び切断を行った。該切断溶液を蒸発させた後に、残さ
をエーテル（150 ミリリットル）と水（150 ミリリット
ル）との間で分配した。水溶液層をエーテルで数回洗浄
し（４×150 ミリリットル）、凍結乾燥して、表題のペ
プチドを白色粉体として得た。２本の連続したC-18カラ
ム（250 ×20mm、15μ、Vydac）を用いたウォーターズ
・デルタ−プレップ3000（Waters Associates ）HPLCを
使用して、２回の試行（一般的負荷＝１回の試行当たり
115 mg）によりペプチドの精製を行った。溶媒システム
は0.1 ％のTFA に60％アセトニトリル／40％TFA（0.1
％）となるまで毎分20ミリリットルで30分間のグラジエ
ントをかけ、220nmのUV検出器を用いた。分析HPLC（グ
ラジエント30分間、100 ％TFA （0.1 ％）〜100 ％アセ
トニトリル、毎分１ミリリットル、214 nm、R t ＝17.0
5 分）及び毛細管ゾーン電気泳動により、各分画の純度
を評価した。純粋な分画（＞95％）をプールし、凍結乾
燥して、97mg（21％）の表題のペプチドを蛍光白色粉体
として得た。 AAA: Thr 0.95(1)、Glx 2.05(2) 、Gly 1.02(1) 、Val
0.85(1) 、Ile 0.95(1) 、Leu 1.06(1) 、Tyr 1.03(1)
、Phe 3.01(3) 、Arg 1.06(1) FAB-MS: (M+H) + 計算値1519、測定値1519
を用いて、1.0 ｇのMBHA樹脂（0.27ミリグラム当量／
ｇ）上に該ペプチドを合成した。１モル当量のDIC のDM
F/DCM溶液を用いて予備活性化した後、全てのBoc アミ
ノ酸をカップリングした。Boc-L-Gln-OHを1.5 当量のHO
Btの存在下で予備活性化し、アミド側鎖の脱水を抑制し
た。側鎖保護は次の通り：即ち、Arg(Tos)、Glu(OBzl)
、Tyr(2-Br-Cbz) 、及びThr(Bzl)とした。カップリン
グには、6.67倍モル過剰のBoc アミノ酸を使用した。ミ
リジェン・バイオドライブ・バージョン1.05ソフトウェ
ア・パッケージ中の分析エキスパート・システムによっ
て、カップリング方法を決定した。プロトコルは次の通
り：即ち、Arg12 （２時間、二重カップル）；Gln
11 （２時間、単カップル）；Leu10 （２時間、単カッ
プル）；Glu9（２時間、単カップル）；Gly8（２時間、
単カップル）；Tyr7（２時間、単カップル）；Thr6（２
時間、単カップル）；Phe5（２時間、二重カップル）；
Ile4（２時間、二重カップル）；Phe3（２時間、二重カ
ップル）；Val2（２時間、二重カップル）；Phe1（２時
間、二重カップル）とした。カイザー試験によりカップ
リング効率を監視した。各サイクルの後に、TFA/アニソ
ール/DCM（45:2.5:52.5 ）を用いて、Boc-α- アミノ保
護基の除去を行った。DIEAの10％DCM 溶液で洗浄するこ
とにより、該ペプチドをその遊離塩基に転換した。合成
に続いて、該樹脂結合ペプチドを真空下で一晩乾燥し
た。8.3 ％のジメチルスルホキシド及び8.3 ％のアニソ
ールを含む無水HF（合計10ミリリットル）を用いて-5℃
で２時間攪拌して、樹脂からのペプチドの脱ブロック化
及び切断を行った。該切断溶液を蒸発させた後に、残さ
をエーテル（150 ミリリットル）と水（150 ミリリット
ル）との間で分配した。水溶液層をエーテルで数回洗浄
し（４×150 ミリリットル）、凍結乾燥して、表題のペ
プチドを白色粉体として得た。２本の連続したC-18カラ
ム（250 ×20mm、15μ、Vydac）を用いたウォーターズ
・デルタ−プレップ3000（Waters Associates ）HPLCを
使用して、２回の試行（一般的負荷＝１回の試行当たり
115 mg）によりペプチドの精製を行った。溶媒システム
は0.1 ％のTFA に60％アセトニトリル／40％TFA（0.1
％）となるまで毎分20ミリリットルで30分間のグラジエ
ントをかけ、220nmのUV検出器を用いた。分析HPLC（グ
ラジエント30分間、100 ％TFA （0.1 ％）〜100 ％アセ
トニトリル、毎分１ミリリットル、214 nm、R t ＝17.0
5 分）及び毛細管ゾーン電気泳動により、各分画の純度
を評価した。純粋な分画（＞95％）をプールし、凍結乾
燥して、97mg（21％）の表題のペプチドを蛍光白色粉体
として得た。 AAA: Thr 0.95(1)、Glx 2.05(2) 、Gly 1.02(1) 、Val
0.85(1) 、Ile 0.95(1) 、Leu 1.06(1) 、Tyr 1.03(1)
、Phe 3.01(3) 、Arg 1.06(1) FAB-MS: (M+H) + 計算値1519、測定値1519
【００３６】実施例３ [1-N-メチルフェニルアラニン，3-フェニルアラニン，1
3- ロイシン] モチリン-(1-14)-ペプチド（ブタ）、ビ
ス- トリフルオロ酢酸塩 (N-Me)-Phe-Val-Phe-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln
-Arg-Leu-Gln-OH ミリジェン・モデル9050ペプチド合成装置を用いた固相
連続フロー手法により、0.9 ｇのFmoc-L-Gln(Trt)PAC樹
脂（0.28ミリグラム当量／ｇ）上に該ペプチドを合成し
た。該樹脂を5.4 ｇのガラスビーズ（酸洗浄したもの、
150-212 ミクロン）と混合し、連続フローカラム中に乾
燥充填して、使用前にDMF で１時間膨潤させた。NMM の
0.6MのDMF 溶液の存在下でFmoc-MePhe-OH をBOP 及びHO
Btを用いて（1:1:1 ）予備活性化してカップリングし
た。HOBtの存在下でFmoc-L-Thr-OHをそのODhbt エステ
ルとしてカップリングした。他の全ての残基をHOBtの存
在下でFmocアミノ酸のPfp エステルとしてカップリング
した。側鎖保護は次の通り：即ち、Arg(Mtr)、Glu(OtB
u) 、Tyr(tBu)、及びThr(tBu)とした。Gln は保護しな
いままとした。カップリングには、４倍モル過剰のFmoc
アミノ酸誘導体のDMF 溶液を使用した。カイザー試験に
よりカップリング効率を監視した。カップリング時間は
一般的に１〜４時間の範囲とした。各サイクルの後に、
ピペリジンの20％DMF 溶液を用いて、Fmoc- α- アミノ
保護基の除去を行った。合成に続いて、樹脂結合ペプチ
ドをDCM で洗浄し、真空下で一晩乾燥した。５％のチオ
アニソール、３％のエタンジチオール、及び２％のアニ
ソールを含む無水TFA （合計20ミリリットル）と伴に室
温で８時間震盪して、樹脂からのペプチドの脱ブロック
化及び切断を行った。次に該切断溶液を250 ミリリット
ルの冷エーテルに滴下し、沈殿したペプチドを濾過によ
り収集して、表題のペプチドを白色粉体として得た。２
本の連続したC-18カラム（250 ×20mm、15μ、Vydac ）
を用いたウォーターズ・デルタ−プレップ3000（Waters
Associates ）HPLCを使用して、３回の試行（一般的負
荷＝１回の試行当たり100 mg）によりペプチドの精製を
行った。溶媒システムは0.1 ％のTFA に60％アセトニト
リル／40％TFA （0.1 ％）となるまで毎分20ミリリット
ルで30分間のグラジエントをかけ、220 nmのUV検出器を
用いた。分析HPLC（グラジエント30分間、100 ％TFA
（0.1 ％）〜100 ％アセトニトリル、毎分１ミリリット
ル、214 nm、R t ＝17.99 分）及び毛細管ゾーン電気泳
動により、各分画の純度を評価した。純粋な分画（＞95
％）をプールし、凍結乾燥して、86mg（18％）の表題の
ペプチドを蛍光白色粉体として得た。 AAA: Thr 0.87(1)、Glx 3.13(3) 、Gly 1.13(1) 、Val
0.75(1) 、Ile 0.96(1) 、Leu 2.10(2) 、Tyr 0.99(1)
、Phe 1.97(2) 、Arg 1.03(1) FAB-MS: (M+H) + 計算値1775、測定値1775
3- ロイシン] モチリン-(1-14)-ペプチド（ブタ）、ビ
ス- トリフルオロ酢酸塩 (N-Me)-Phe-Val-Phe-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln
-Arg-Leu-Gln-OH ミリジェン・モデル9050ペプチド合成装置を用いた固相
連続フロー手法により、0.9 ｇのFmoc-L-Gln(Trt)PAC樹
脂（0.28ミリグラム当量／ｇ）上に該ペプチドを合成し
た。該樹脂を5.4 ｇのガラスビーズ（酸洗浄したもの、
150-212 ミクロン）と混合し、連続フローカラム中に乾
燥充填して、使用前にDMF で１時間膨潤させた。NMM の
0.6MのDMF 溶液の存在下でFmoc-MePhe-OH をBOP 及びHO
Btを用いて（1:1:1 ）予備活性化してカップリングし
た。HOBtの存在下でFmoc-L-Thr-OHをそのODhbt エステ
ルとしてカップリングした。他の全ての残基をHOBtの存
在下でFmocアミノ酸のPfp エステルとしてカップリング
した。側鎖保護は次の通り：即ち、Arg(Mtr)、Glu(OtB
u) 、Tyr(tBu)、及びThr(tBu)とした。Gln は保護しな
いままとした。カップリングには、４倍モル過剰のFmoc
アミノ酸誘導体のDMF 溶液を使用した。カイザー試験に
よりカップリング効率を監視した。カップリング時間は
一般的に１〜４時間の範囲とした。各サイクルの後に、
ピペリジンの20％DMF 溶液を用いて、Fmoc- α- アミノ
保護基の除去を行った。合成に続いて、樹脂結合ペプチ
ドをDCM で洗浄し、真空下で一晩乾燥した。５％のチオ
アニソール、３％のエタンジチオール、及び２％のアニ
ソールを含む無水TFA （合計20ミリリットル）と伴に室
温で８時間震盪して、樹脂からのペプチドの脱ブロック
化及び切断を行った。次に該切断溶液を250 ミリリット
ルの冷エーテルに滴下し、沈殿したペプチドを濾過によ
り収集して、表題のペプチドを白色粉体として得た。２
本の連続したC-18カラム（250 ×20mm、15μ、Vydac ）
を用いたウォーターズ・デルタ−プレップ3000（Waters
Associates ）HPLCを使用して、３回の試行（一般的負
荷＝１回の試行当たり100 mg）によりペプチドの精製を
行った。溶媒システムは0.1 ％のTFA に60％アセトニト
リル／40％TFA （0.1 ％）となるまで毎分20ミリリット
ルで30分間のグラジエントをかけ、220 nmのUV検出器を
用いた。分析HPLC（グラジエント30分間、100 ％TFA
（0.1 ％）〜100 ％アセトニトリル、毎分１ミリリット
ル、214 nm、R t ＝17.99 分）及び毛細管ゾーン電気泳
動により、各分画の純度を評価した。純粋な分画（＞95
％）をプールし、凍結乾燥して、86mg（18％）の表題の
ペプチドを蛍光白色粉体として得た。 AAA: Thr 0.87(1)、Glx 3.13(3) 、Gly 1.13(1) 、Val
0.75(1) 、Ile 0.96(1) 、Leu 2.10(2) 、Tyr 0.99(1)
、Phe 1.97(2) 、Arg 1.03(1) FAB-MS: (M+H) + 計算値1775、測定値1775
【００３７】実施例４ モチリン受容体結合親和性の決定 ボーマンス、ピータース及びバントラッペンによるRegu
l. Pept. 15, 143-153(1986) に記載の一般的手法を用
いて、本発明のペプチドのモチリン受容体結合親和性を
決定した。ウサギの腔平滑筋細胞に結合した [125I-Tyr
7,Nle13]モチリン（ブタ）を置換するペプチドの能力
を、濃度範囲10-11 〜10-4Ｍにおいて、各回に複数回ず
つ２回の試験により決定した。ラベル（IC50）の50％置
換の濃度を、ラベル付けしたモチリン及びラベル付けし
ていないモチリンに、等しい親和性で非共同的に結合す
る１分類のモチリン受容体を仮定し、置換を表す式にデ
ータをフィッティングして決定した。フィッティングは
SAS-ソフトウェア・パッケージ（SAS Institute 社、Ca
ry, NC, USA ）の反復最小自乗法を用いて行った。大量
の一連の対照実験から、モチリンそのものの解離定数が
0.75nM(pKd=9.12)であると計算され、この値を全ての計
算に使用した。ラベルの50％置換の濃度は、その負の対
数を用いて表現される(pIC50) 。
l. Pept. 15, 143-153(1986) に記載の一般的手法を用
いて、本発明のペプチドのモチリン受容体結合親和性を
決定した。ウサギの腔平滑筋細胞に結合した [125I-Tyr
7,Nle13]モチリン（ブタ）を置換するペプチドの能力
を、濃度範囲10-11 〜10-4Ｍにおいて、各回に複数回ず
つ２回の試験により決定した。ラベル（IC50）の50％置
換の濃度を、ラベル付けしたモチリン及びラベル付けし
ていないモチリンに、等しい親和性で非共同的に結合す
る１分類のモチリン受容体を仮定し、置換を表す式にデ
ータをフィッティングして決定した。フィッティングは
SAS-ソフトウェア・パッケージ（SAS Institute 社、Ca
ry, NC, USA ）の反復最小自乗法を用いて行った。大量
の一連の対照実験から、モチリンそのものの解離定数が
0.75nM(pKd=9.12)であると計算され、この値を全ての計
算に使用した。ラベルの50％置換の濃度は、その負の対
数を用いて表現される(pIC50) 。
【００３８】実施例５ ウサギ十二指腸平滑筋細片細胞浴測定 デポーターらによるJ. Gastrointestinal Motility 1,
150-159 (1989)に記載の方法に従い、ウサギ十二指腸の
切片の収縮反応を細胞浴中で等張的に決定した。実験プ
ロトコルは、１時間の平衡期間、10-4Ｍアセチルコリン
による誘発に続く洗浄期間、最終的には10-7Ｍのモチリ
ンを添加する化合物の累積的投与−反応曲線、及び最終
段階の10-4Ｍアセチルコリンによる誘発からなる。10-4
Ｍアセチルコリンに対する最終反応と初期反応との差異
が５％を越える場合には、その結果を放棄した。該化合
物については10-11 〜10-4Ｍの濃度範囲で試験を行っ
た。モチリンに対する最高反応（Emax）の50％に該当す
る点を、データ点を通る式E=E max (1+EC50/[L])をフィ
ッティングすることにより決定した。活性の弱い化合物
については、10-7Ｍのモチリンに対する反応の90％をEm
axとして用いた。反応の50％を与える投与量は、その負
の対数を用いて表現される(pEC50) 。
150-159 (1989)に記載の方法に従い、ウサギ十二指腸の
切片の収縮反応を細胞浴中で等張的に決定した。実験プ
ロトコルは、１時間の平衡期間、10-4Ｍアセチルコリン
による誘発に続く洗浄期間、最終的には10-7Ｍのモチリ
ンを添加する化合物の累積的投与−反応曲線、及び最終
段階の10-4Ｍアセチルコリンによる誘発からなる。10-4
Ｍアセチルコリンに対する最終反応と初期反応との差異
が５％を越える場合には、その結果を放棄した。該化合
物については10-11 〜10-4Ｍの濃度範囲で試験を行っ
た。モチリンに対する最高反応（Emax）の50％に該当す
る点を、データ点を通る式E=E max (1+EC50/[L])をフィ
ッティングすることにより決定した。活性の弱い化合物
については、10-7Ｍのモチリンに対する反応の90％をEm
axとして用いた。反応の50％を与える投与量は、その負
の対数を用いて表現される(pEC50) 。
【００３９】実施例６ モチリン受容体拮抗 モチリン受容体拮抗を決定するため、ウサギ十二指腸の
切片のモチリンに対する収縮反応を、一定濃度の関心の
ある化合物の存在下において、細胞浴中で等張的に決定
した。実験プロトコルは、１時間の平衡期間、10-4Ｍア
セチルコリンによる誘発に続く洗浄期間、モチリン受容
体拮抗物質の存在下での累積的モチリン投与−反応曲
線、及び最終段階の10-4Ｍアセチルコリンによる誘発か
らなる。10 -4Ｍアセチルコリンに対する最終反応と初期
反応との差異が５％を越える場合には、その結果を放棄
した。モチリンに対する最高反応（Emax）の50％に該当
する点を、データ点を通る式 E=E max (1+EC50/[L]) をフィッティングすることにより決定した。反応の50％
を与える投与量は、その負の対数を用いて表現される(p
EC50) 。関心のある化合物については10-8〜10-5Ｍの濃
度範囲で試験を行った。例えば、10-6Ｍの[Phe3,Leu13]
pMOT(1-14)の存在下では、モチリンの投与−反応曲線は
約１対数単位だけシフトした。従って、対照値が8.33±
0.17であるのに対し、pEC50 は7.26±0.21であった。10
-5Ｍの[Phe3,Leu13]pMOT(1-14)は、モチリンに対する全
収縮反応を完全にブロックした。相互作用の拮抗性はシ
ルド（Schild）分析により確認した（傾斜：0.86±0.0
6）。
切片のモチリンに対する収縮反応を、一定濃度の関心の
ある化合物の存在下において、細胞浴中で等張的に決定
した。実験プロトコルは、１時間の平衡期間、10-4Ｍア
セチルコリンによる誘発に続く洗浄期間、モチリン受容
体拮抗物質の存在下での累積的モチリン投与−反応曲
線、及び最終段階の10-4Ｍアセチルコリンによる誘発か
らなる。10 -4Ｍアセチルコリンに対する最終反応と初期
反応との差異が５％を越える場合には、その結果を放棄
した。モチリンに対する最高反応（Emax）の50％に該当
する点を、データ点を通る式 E=E max (1+EC50/[L]) をフィッティングすることにより決定した。反応の50％
を与える投与量は、その負の対数を用いて表現される(p
EC50) 。関心のある化合物については10-8〜10-5Ｍの濃
度範囲で試験を行った。例えば、10-6Ｍの[Phe3,Leu13]
pMOT(1-14)の存在下では、モチリンの投与−反応曲線は
約１対数単位だけシフトした。従って、対照値が8.33±
0.17であるのに対し、pEC50 は7.26±0.21であった。10
-5Ｍの[Phe3,Leu13]pMOT(1-14)は、モチリンに対する全
収縮反応を完全にブロックした。相互作用の拮抗性はシ
ルド（Schild）分析により確認した（傾斜：0.86±0.0
6）。
【００４０】
【表１４】
【００４１】
【表１５】
【００４２】本発明の多くの態様を示したが、基本的な
構成を替えて、本発明の精神及び範囲を逸脱することな
く本発明を利用する他の態様を与えうることは明らかで
ある。そのような全ての改良及び変更は、例として示し
た具体的態様というよりむしろ、特許請求の範囲に記載
した発明の範囲に含まれることを意図するものである。
構成を替えて、本発明の精神及び範囲を逸脱することな
く本発明を利用する他の態様を与えうることは明らかで
ある。そのような全ての改良及び変更は、例として示し
た具体的態様というよりむしろ、特許請求の範囲に記載
した発明の範囲に含まれることを意図するものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ラマリンガ ダラニプラガダ アメリカ合衆国 ニュージャージー州 07928チャータム ヒッコリー プレイス ジー５−25 (72)発明者 メアリー スー マーヴィン アメリカ合衆国 ニュージャージー州 07960モーリスタウン ワシントン スト リート 86
Claims (3)
- 【請求項１】 光学的に活性な異性体構造を含んでいて
もよい胃腸運動抑制活性を有するポリペプチドであっ
て、次の一般式： 【化１】 （式中、A は親油性の脂肪族又は脂環式アミノ酸のL-構
造異性体であり；B はL-体及びD-体の芳香族、複素芳香
族、親油性脂肪族、及び脂環式アミノ酸からなる群から
選ばれ；D は親油性の脂肪族又は脂環式アミノ酸のL-構
造異性体であり；E は芳香族、脂肪族又は脂環式アミノ
酸のL-構造異性体であり；F は芳香族又は複素芳香族ア
ミノ酸のL-構造異性体であり；G はグリシン又はD-アラ
ニンであり；H はL-グルタミン酸又はL-グルタミンであ
り；I はL-グルタミン、L-グルタミン酸、又はL-アラニ
ンであり；J はI と-NH-基との間の直接結合であるか、
又はZ 、Z-Leu 、Z-Leu-Gln 、Z-Leu-Gln-Glu 、Z-Leu-
Gln-Glu-Lys 、Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu 、Z-Leu-Gln-Gl
u-Lys-Glu-Arg 、Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn 、Z-
Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys 、及びZ-Leu-Gln-Gl
u-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys-Gly （但しZ はアルギニン、D-
アルギニン、D-ホモアルギニン、D-リシン、D-オルニチ
ン、D-2,4-ジアミノ酪酸、D-グルタミン、D-アスパラギ
ン、及びD-アラニンからなる群から選ばれる）からなる
群から選ばれ；R1及びR2は独立に水素又は低級アルキル
であり；R3は低級アルキル、シクロアルキル、置換及び
未置換アリール、及びヘテロアリールからなる群から選
ばれ（但し該アリール基はハロゲン、水酸基、及び低級
アルコキシ基からなる群から選ばれる１種以上の置換基
で置換されていてよい）；R4は-CH2CONH2 、１〜３個の
炭素原子を含むアミノアルキル基、及び２又は３個の炭
素原子を含むグアニジノアルキル基からなる群から選ば
れ；R5は-COOH 又は-CONH2であり；及び記号* はD-又は
L-配置にあってよい不斉炭素原子を表し、各低級アルキ
ル基は１〜４個の炭素原子を含み、但しJ がZ-Leu 又は
Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys-Gly の場合にのみ
R4は-CH2CONH2 である）で表される前記ポリペプチド又
はその薬学上許容されうる酸付加塩。 - 【請求項２】 前記A がバリン、イソロイシン、ロイシ
ン、ノルバリン、ノルロイシン、及びシクロヘキシルア
ラニンからなる群から選ばれ；B がフェニルアラニン、
p-フルオロフェニルアラニン、p-クロロフェニルアラニ
ン、p-ブロモフェニルアラニン、p-ヨードフェニルアラ
ニン、チロシン、p-メトキシフェニルアラニン、1-ナフ
チルアラニン、2-ナフチルアラニン、トリプトファン、
β-2- チエニルアラニン、ホモフェニルアラニン、β-3
- ピリジルアラニン、α- アミノ酪酸、ノルバリン、ノ
ルロイシン、ロイシン、及びシクロヘキシルアラニンか
らなる群から選ばれ；B がD-フェニルアラニン及びL-フ
ェニルアラニンであり；D がイソロイシン、バリン、ロ
イシン、ノルバリン、ノルロイシン、及びシクロヘキシ
ルアラニンからなる群から選ばれ；E がフェニルアラニ
ン、p-フルオロフェニルアラニン、p-クロロフェニルア
ラニン、p-ブロモフェニルアラニン、p-ヨードフェニル
アラニン、チロシン、p-メトキシフェニルアラニン、1-
ナフチルアラニン、2-ナフチルアラニン、ロイシン、ア
ラニン、及びシクロヘキシルアラニンからなる群から選
ばれ；F がチロシン、フェニルアラニン、p-メトキシフ
ェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン、β-2-
チエニルアラニン、及びβ-3- ピリジルアラニンからな
る群から選ばれ；I がL-グルタミン又はL-アラニンであ
り；J がI と-NH-基との間の直接結合であるか、又はZ-
Leu 、Z-Leu-Gln-Glu 、Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu 、Z-Le
u-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn 、及びZ-Leu-Gln-Glu-Lys-
Glu-Arg-Asn-Lys-Gly からなる群から選ばれ；Z がアル
ギニン、D-アルギニン、及びD-グルタミンからなる群か
ら選ばれ；R3がメチル、エチル、n-プロピル、イソプロ
ピル、n-ブチル、シクロヘキシル、フェニル、p-フルオ
ロフェニル、p-クロロフェニル、p-ブロモフェニル、p-
ヨードフェニル、p-ヒドロキシフェニル、p-メトキシフ
ェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、3-インドリル、2-チ
エニル、及び3-ピリジルからなる群から選ばれ；及びR4
が-CH2CONH2 、及び１〜３個の炭素原子を含むアミノア
ルキル基からなる群から選ばれる、請求項１記載のポリ
ペプチド。 - 【請求項３】 前記(R1)(R2)N-* CH(CH2R3)CO-がL-フェ
ニルアラニン、D-フェニルアラニン、L-シクロヘキシル
アラニン、及びD-シクロヘキシルアラニンからなる群か
ら選ばれ、及び-NH * CH(CH2R4)-R5がアルギニン、D-ア
ルギニン、リシン、D-リシン、D-オルニチン、D-2,4-ジ
アミノ酪酸、及びD-ホモアルギニンからなる群から選ば
れる、請求項１記載のポリペプチド。
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