JPS59141517A - ナフアザトロム含有薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、虚血、とくに心筋性虚血後の心臓梗塞：６搏
の疾患；眼および皮膚の炎症（とくに乾哲）；リューマ
チ性、アレルギー性および喘息性の病気、ＡＲＤＳ；肺
動脈塞栓症：水腫（とくに肝性水腫）；肺動脈高血圧；
酸素中毒；および潰瘍形成の治療を予防および処置する
ための３−メｆ）Ｉｙ−１−［２−（２−ナフチルオキ
シ）エチル］−２−ピラゾリンー５−オン［″ナファザ
トロム（ｎａｆａｚａｔ　ｒｏｍ）　　コの使用に関す
る。また、本発明は、治療学的に活性量のナファザトロ
ムを含有することを特徴とする。眼および皮膚の炎症、
およびＡＲＤＳに対する薬物；および気管支拡張、抗不
整脈、抗虚血、抗リューマチ、抗アレルギー、抗喘息、
抗水腫、抗高血圧および胃保護の薬物に関する。ナフ７
ザトロムが強力な抗血栓作用を有することは知られてい
る（ドイツ国特許公告明細書第２，４２７，２７２号お
よび米国特許！４，０５３，６２１号）が、哺乳動物に
おける転移（ｗｅｆａｓｔａｓｅｓ）（７）形成および
新生物の生長を減少するために使用することもできる（
欧州特許出願第０．０６２，３１９号）。

抗血栓剤として、ナファザトロムは、動物、たとえば、
ラット、モルモットおよびウサギの実験において動脈お
よび静脈内で（ｖ、　ｊ　ｕｇｕ　ｌ　ａｒｉｓ、ａ、
ｃａｒｏｔｉｓおよびａ、ｆｅｍ。

ｒａｌｉｓ）効果があり（Ｓｅｕｔｅｒ　　ｅｔａｌ　
　、、Ａｒｚｎｅｉｍ、Ｆｏｒｓｃｈ、２９　　。

５４．１９７９）、そしてまたイヌの冠状動脈内で効果
があった。

ナフγザトロムを用いるいくつかの研究により、この物
質は脈管からの内因性プロスタサイクリン（ｅｎｄｏｇ
ｅｎｏｕｓ　　ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ）（ＰＧＩ２
）の刺激剤として作用することができることが示された
（Ｖｅ　ｒｍｙ　ｌ　ｅ　ｎｅｔ　　ａｌ、、Ｌａｃｅ
ｔ　　Ｉ、５２８，１９７９、Ｃｈａｍｏｎｅ　　ｅｔ
　　ａｌ、、Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ、±０，２９７．
１９８１およびＭｃＩｎｔｙｒｅおよびＳａｌｚｍａｎ
、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ　　ａｎｄ　　Ｈａｅｍｏｓｔ
ａｓｉｓ、４６．Ａｂｓｔｒａｃｔ　　Ｎｏ、４５，１
９８’ｌ）、ウォング（Ｗｏｎｇ）およびマクギッフ（
ＭｃＧｉｆｆ）　　（Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ
、Ｔｈｅｒ、２２３，７５７−７６０．１９８２）も、
ナファザトロムが１５−ヒドロキシブロスタグランジン
　デヒドロゲナーゼ、すなわち、ＰＣＩ、分解（ｄｅｇ
ｒａｄｉｎｇ）酵素を遮断することを示した。ナファザ
トロムは、化学走性的に活性な（ｃｈｅｍｏｔａｃｔ　
１ｃａｌ　ｌｙ　　ａｃｔｉｖｅ）ロイコトリエン（ｌ
ｅｕｃ。

ｔｒｉｅｎｅ）Ｂ４および痙単発生的に活性な（ｓｐａ
ｓｍｏｇｅｎｉｃａｌｌｙ　　ａｃｔｉｖｅ）ロイコト
リエンＣ４およびＤ４の生合成に必要なりボキシゲナー
ゼ活性を阻害することが発見された。

既知のりポキシゲナーゼ阻害剤、たとえば、ノルジヒド
ログアイアレチン醇、３−アミノ−１−（３−トリフル
オロメチルフェニル）−ピラゾリン（ＢＷ　　７５５　
　Ｃ）、フェニドンおよび５゜８．１１．１４−エイコ
サテトラン酸は、シクロオキシゲナーゼ阻害剤として同
時に活性であるか、あるいは非常に高濃度においてのみ
活性であるという欠点を有する６アラキドン酸の代謝か
らの酵素シクロオキシゲナーゼの阻害は、プロスタグラ
ンジン合成の全体的阻害に導き、かつリポキシゲナーゼ
の道筋の刺激に導き、これはプロスタサイクリン合成が
阻害される結果、胃粘膜毒性、炎症促進および喘息作用
および崩栓症への増大した傾向を生じうる。

シクロオキシゲナーゼのこのような阻害は、ナファザト
ロムを投与するとき起こらない。対照的に、ナファザト
ロムは著しい抗喘息、炎症抑制および胃保護作用を示す
。

驚くべきことには、ナファザトロムはロイコトリエンＢ
、、Ｃ，およびＤ４の生合成に必要な５−リポキシゲナ
ーゼを選択的に阻害するが、内因性のりポキシゲナーゼ
阻害剤、すなわち、１５−ヒドロキシエイコサテトラエ
ン酸（１５−ＨＥＴＥ）の生合成に必要な１５−リポキ
シゲナーゼは阻害されないか、あるいは＞　ｌ　Ｏｐ、
、　ｇ　／　ｍ　１の濃度において刺激さえされる。同
様に、１２−リポキシゲナーゼ活性はこれらの濃度のナ
ファザトロムにより阻害されない。さらに、ナファザト
ロムはプロスタサイクリンＣＰ　Ｇ　Ｉ　２　）の合成
を特異的に刺激する。

アラキドン酸の代謝の個々の酵素の刺激の阻害は、また
非特異的ＰＣＩ、、刺激に間接的に導きうる。こうして
、ナファザトロムはシフ凸オキシゲナーセのヒドロペル
オキシダーゼの還元コファクターとして作用し、かつア
ラキドン酸のＰＧＥ２への転化を促進する（Ｔ、Ｅ、Ｅ
ｌｉｎｇ　　ｅｔａｌ、、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ
ｓ　　ａｎｄ　　　Ｃａｎｃｅｒ：Ｆｉｒｓｔ　　　Ｉ
ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　　Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ、
７８３−７８７．１９８２．Ａｌａｎ　　Ｒ，Ｌｉ５ｓ
、１ｎｃ、、Ｎｅｗ　　Ｙｏｒｋ）、内皮（ｅｎｄｏｔ
ｈｅｌｉａｌ）細胞において、ＰＧＥ２はＰＣＩ、の合
成、およびまたＰＧＥ２、ＰＧＦ２α、ＰＧＤ２および
ＰＸＡ２の合成の出発物質の役目をする。しかしながら
、ＰＧＩ２と対照的に、後者の化合物は血管収縮作用、
強化された血小板凝集を有する（ＰＧＥ２、ＰＧＦ２α
）か、あるいは凝集を誘発する（ＴＸＡ２）。しかしな
がら、驚くべきことには、ＰＣＩ２のみの合成がナファ
ザトロムの存在下に刺激され、一方血管収縮作用を有す
るプロスタグランジン類およびＴＸＡ２の合成は形容を
受けない（実施例１参照）。

ランゲンドル７　（Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ）　の方法
により潅流されたウサギの心臓についての研究が示した
（実施例２）ように、ナファザトロムも血管拡張効果を
局所的に発揮し、この効果は虚血性組織（心臓、脳およ
び抹消）における治療学的にとくに用いられる。アラキ
ドン酸からのプロスタグランジン類の合成への全体の阻
害作用を有するインドメタシン（ｉ　ｎｄｏｍｅｔ　ｈ
ａｃ　ｉｎ）と対照的に、ナファザトロムはＰＧＩ２、
スロンポキサン（ｔ　ｈｒ　ｏｍｂ　ｏｘａｎ）および
ロイコトリエン類の形成を抑制する酵素の代謝を非常に
より特異的に干渉するので、トロンボキサンおよびロイ
コトリエン類の有害な血管収縮および不整脈増加の作用
は減少されるばかりでなく、またプロスタサイクリンの
血管拡張作用はその形成の刺激により増大される。ナフ
ァザトロムは酸素欠乏すなわち７ノキシアの（ａｎｏｘ
ｉｃ）期間後の酸素の急激な流入の有害な作用を非常に
明らかに減少するか、あるいは排除するという事実は、
とくに再酸素化の相における結果により示される。再酸
素化による損傷はバイパス手術後に起こることがある。

したがって、ナフ７ザトロムはこのような手術における
酸素の損傷を防止するために適する。

驚くべきことには、ナファザトロムは白血球の粘着性を
減少させる、すなわち、白血球の移動速度を増加するこ
とも発見された。白血球の移動度は、次ぎの試験管内の
モデルにおいて試験した：直径３０〜４０ＩＬｍの細静
脈内で、血管の、実験の開始時に特定した、固定点を流
過する単位当りの白血球の数を数える。白血球の粘着性
がいま増加している場合、白血球は粘着し、前記点を通
過する白血球の数は減少する。相応して、白血球の粘着
性が減少すると、単位時間当り通過する白血球の数は増
加する（実施例３参照）。

ナファザトロムによる白血球の粘着性の減少は、同様に
、虚血区域の減少に寄与する。なぜなら、ナフγザトロ
ムで処置した後、細い血管または毛管の全体または一時
的閉鎖の結果、対応する組織への供給を制限しないで、
白血球はこれらの区域の微小循環区域を通過するからで
ある。

ナファザトロムは、その上、肺動脈高血圧症、肺動脈塞
栓症、肺の水腫およびＡＲＤＳ［Ａｄｕｌｔ　　Ｒｅ５
ｐｉｒａｔｏｒｙ　　Ｄｉｓｔｒｅｓ　ｓ　　Ｓ　ｙ　
ｎ　ｄ　ｒ　ｏ　ｍ　（成人の呼吸困難症候群）］の治
療に使用できる。この活性化合物の気管支拡張性質は、
たとえば、モルモットの分離した肺について証明するこ
とができる。この器官にわいて、ナファザトロムは（Ｆ
、Ｐ、Ｌｕｄｕｅ’ｎａ　　ｅｔ　　ａｌ、、Ａｒｃｈ
、Ｉｎｔ、Ｐ’ｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、↓ユ１，３９２
．１９５７の方法により）メタコリン誘発気管支収縮を
阻止する（￥施例４参照）。また、ナファザトロムは眼
および皮膚の炎症の病気、とくに白斑および乾廚の治療
に適する。心筋性虚血および６搏の疾患への積極的作用
後の心臓梗塞の減少は、ナファザトロムのそれ以上の驚
くべき作用としそ発見された（実施例５参照）。本発明
によるナファザトロムのこれらの意図する用途は、先行
技術から知られた前述の適用により同様に示唆されない
。

６搏の疾患の治療のための物質は、電気生理学的作用に
従って分類される。

パラガム・ウィリアムス（Ｖａｕｇｈａｎ　　Ｗｉ　ｌ
　ｌ　ｉ　ａｍｓ）（Ｐｈａｒｍａｃ　、Ｔｈｅ　ｒ　
。

Ｂ　　１，１１５．１９７５）の分類以来、次のクラス
が分化されている： Ｉ）　　　ａ）キニジン型、たとえば、プロ力インおよ
びアジマリン、および ｂ）リドカイン型、たとえば、リドカインおよびジフェ
ニルヒダントイン の膜安定化抗不整脈剤。

ＩＩ）　　ベーター受容体、たとえば、プロブラノロル
および多くの他のもの。

■）　カルシウム拮抗剤、たとえば、ベラパミル、ニフ
ェジピンおよび多くの他のも ■）　の。

活動電位の期間を増加させる物質、たとえば、アミオダ
ロン。

活性化合物のナファザトロムは、化学構造を基準にして
、あるいは従来知られた血液動力学的作用に基づいて、
上の群の下位に分類することができない。この理由で、
ナファザトロムが抗不整脈効果を発揮することは予測で
きなかったでろう。

抗血栓作用を基準にして、ナファザトロムは血管の閉塞
後、−およびとくに冠状血管の閉塞に独立に一心筋性虚
血の広がりを大きく制限し、こうして梗塞の大きさを減
少させ、その上より速い治癒に導き、かつ循環系への副
作用が少ないということは、ちょうどありえないことで
あった。動物実験が証明したように、ナファザトロムは
虚血−梗塞の指示としてのＳＴ上セグメント誘発された
上昇−を減少する。その上、末梢ＥＣＧにおけるＱ波は
増加が鋭さに劣り、かつより急速に傾斜すること、およ
びＳＴ間隔は対照より変化が少ないことが発見された。

この結果、心筋の細１胞の極性回復は改良され、そして
梗塞の大きさは減少する。

米国特許明細舎弟４，０５３，６２１号に記載されてい
６ように、本発明に従って使用するナファザトロム（下
の式１により表わされる）は、下に例示するように、種
々の合成の道筋により製造される。方法Ａにおいて、２
−（２−ナフチルオキシ）−エチルヒドラジンをアセト
酢酸誘導体と反応させる。方法Ｂにおいて、３−メチル
ピラゾリン−５−オンを２−（２−ナフチルオキシ）−
エチル誘導体と反応させる。方法Ｃにおいて、２−（２
−ナフチルオキシ）−エチルヒドラジンをテトロール酸
と反応させる。

＋　　　　　　　　　　　　　　１ エチル　　　　　　　　　　　　　　　　　ｌエチル２
−ブチネート　　　　　　　　　ＣＭ。

＋　　　　　　　　　　　　　　　、　ＣＢ。

すべての不活性有機溶媒、たとえば、ベンセンおよびト
ルエン、ハロゲン化炭化水素、たとえば、塩化メチレン
、アルコール、たとえば、メタノールおよびエタノール
、および有機塩基、たとえば、ピリジンおよびピコリン
は、必要に応じて水で希釈して、反応媒質として適当に
使用される。

塩基性または酸性の縮合剤をナファザトロムの一ヒの製
造方法において使用することができ、そして反応温度は
１０℃〜２００℃の間で変化させることができる′。化
合物は、簡単に、常法により、たとえば、適当な溶媒か
らの再結晶化により精製することができる。

本発明による薬物は、ナファザトロムに加えて、製薬学
的に許容されうる希釈剤または賦形剤を弄有することも
できる。希釈剤または賦形剤とは、活性化合物と混合し
た後、活性化合物を投与に適当な形態にする無毒の物質
であると、解釈すべきである９この用語は、好ましくは
、他の製薬学的に要求される成分、たとえば、等張配合
物を調製するために正確な量の塩類、緩衝剤、表面活性
剤、着色剤および香味剤および防腐剤を別として、水お
よび化学合成において通常使用される低分子量の有機溶
媒を排除する。次ぎの゛物質は、適当な固体および液体
の希釈剤および賦形剤の例であるニゲルコースまたは塩
類の添加により等張とすることができる水含有緩衝剤；
無毒の有機溶媒、たとえば、パラフィン、植物性前、ア
ルコールおよびグリコール：粉砕された天然岩石材料（
たとえば、カオリン、アルミニウム酸化物、タルクまた
はチョーク）：合成岩石粉末（たとえば、高度に分散し
たケイ酸またはケイ酸塩）：糖類およびセルロース誘導
体、たとえば、メチルヒドロキシエチルセルロース（ｔ
ｙｌｏｓｅ）の水性分散液。本発明による薬物は、概し
て、０．５〜９５重量％、好ましくは１〜９０重量％、
とくに好ましくは５〜５０重量％のナファザトロムを含
有する。

経口的投与は、固体および液体の投与形態、たとえば、
粉末、錠剤、糖剤、カプセル剤、粒剤、懸濁液、溶液な
どを用いて実施することができる。必要に応じて、投与
単位は、経口的投与のために、マイクロカプセル化して
、解放を遅延するか、あるいは、たとえば、粒状物質を
ポリマー、ワンクスなどでコーティングするかあるいは
その中に埋め込むことにより、解放を長期間にわたって
遅くすることができる。

非経口的投与は、皮下、筋肉内または静脈内の注射に意
図する、液体の投与形態、たとえば、無菌の溶液および
懸濁液を用いて実施することができる。これらの投与形
態は、測定量の活性化合物を、注射に適する無毒の液状
増量剤、たとえば、水性または油性の媒質中に懸濁また
は溶解させ、そしてこの懸濁液または溶液を滅菌するこ
とにより調製される。滅菌剤、防腐剤および乳化剤を同
様に添加することができる。

一般に、ヒトへの活性化合物の投与量は１体重にｊ４づ
いて、非経口的投与のためには、０．０１〜５０　ｍ　
ｇ　／　ｋ　ｇ、好ましくは０　、１〜ｌ　Ｏｍ　ｇ／
ｋｇであり、そして経口的投与のためには。

０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．！５〜１０
０ｍｇ／ｋｇとくに好ましくは１−５０　ｍ　ｇ／ｋｇ
である。投与単位（錠剤、カプセル剤など）は、概して
、１〜１０００ｍｇ、好ましくは５〜５０　ｍ　ｇ、と
くに好ましくは１０〜３０ｍｇのナファザトロムを含有
する。

ナフγザトロムの特異的Ｐ　ＣＩ　２刺激作用は、ヒツ
ジの精嚢（Ｒ５ＶＭ）および畜牛の大動脈（ＢＡＭ）か
らのミクロソームの混合物中で試験管内におイー（示さ
れた（Ｆ、Ｃｏｔｔｅｅ　　ｅｔａｌ、、Ｐｒｏｓｔａ
ｇｌａｎｄｉｎｓ、１４．４１３．１９７７参照）。３
Ｈ−アラキドン酸を、Ｒ５ＶＭとＲＡＭとの混合物とと
もに３×１０−’ｇ／ｍｌのナファザトロムの存在下に
２５°Ｃにおいて１０分間インキュベートした。この反
応をｐＨ３，５への酸性化により停止させた。

脂肪酸の代謝物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを
Ｎ２のもとに蒸発させ、残留物をＣＨ３０Ｈ／ＣＨＣｌ
３　（１：　１）中ニ取す、ソシテコの混合物を薄層ク
ロマトグラフィーのプラスチックシート上に排出した。

分離は、酢酸エチル／氷酢酸／イソオクタン／Ｈ２０（
１１０：２０：　５０：１０；有機相）を用いて実施し
た（Ｐ　、　Ｎ　ｅｅｄｌｅｍａｎ　　ｅｔ　　ａｌ、
、Ｔｈｅ　　Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏ、ｆ　　Ｃ１１Ｃａ
ｌ　　Ｉｎｖｅｙｔｉｇａｔｉｏｎ　　１９７８，８３
９−８４９）。放射能の分布をラジオ拳スキャナー（ｒ
ａｄｉ。

５ｃａｎｎｅｒ）により測定した。

下記の表は、ナファザトロムを用いない対照実急と比較
した、ＲＳＶＭ中の種々のプロスタグランジン類の合成
へのナファザトロム（３Ｘ１０−５ｇ／ｍｌ）の影響を
示す。

−或ユー 心臓をネンブタール麻酔のもとにウサギ（約２ｋｇまで
）から切除し、そしてカこユーレを大動脈およびア舎プ
ルモナリス（ａ−ｐｕｌｍｏｎａｉ、ｉｓ）に取り付け
た。同体積の収縮を測定するために、液体を満たしたシ
リコーンゴムのバルーンを左心耳を介して左心室へ挿入
した。このバルーンを液体センサー（Ｓｔａｔｈａｍ　
　Ｐ　　２３Ｄｂ）へ液体ブリッジを介して購読した。

潅流圧力を圧力センサーで記録した。圧力センサーは、
心臓の大動脈カニユーレの前に丁字形片を介して潅流系
へ接続した。収縮方および潅流圧力を、ゴウルド（Ｇｏ
ｕ　ｌ　ｄ）２６００Ｓ型高速記録器で記録した。心臓
を１８ｏ／分の周期数および５ミリ秒の刺激期間で電気
的に刺激した。

心臓の潅流は、クレブスーヘンセレイ）（Ｋｒｅｂｓ−
Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）の溶液（ＫＨ溶液）を用いて実施
した。前記溶液は、カルボジエン（９５％の０２．５％
のＣ０２）で、あるいは２％（７）０２，５．６％（７
）　ＣＯ２８Ｊ：び残部（７）　Ｎ　２の混合物でガス
化した。潅流体積は、２０　ｍ　ｌ　／分であり、そし
てローラーポンプ（Ｄｅｓａｇａ、ｌ：３２１０００）
により調整した。ナファザトロムおよび血小板の懸濁液
（心臓を切除した同一のウサギから得た）を注入ポンプ
（ローラーポンプ、Ｂｒａｕｎ−Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ）
により加え、この溶液または懸濁液を、注入用注射器か
らタイボン（Ｔａｉｇｏｎ）管および細いカニユーレを
経て心臓のすぐ前の入口管中へ、Ｏ１゛２またはＯ，１
ｍｌ／分の速度で注入した。血小板の最終濃度は、ＫＨ
溶液の１ｍ当りＩ×１０７個であった。心臓（ａ、ｐｕ
１ｍｏｎａｌｉｓ中の力こユーレ）から流出する溶液を
、水冷下に周期的に集めた。ＴＸＢ２としてのトロンボ
キサン（ｔ　ｈｒｏｍｂｏｘａｎ）および６−Ｋｅｔｏ
−ＰＧＦ、α（この定量は放射線免疫検定法により実施
した）としてのプロスフサイクリンの濃度を測定するた
め、アリコート容量部を凍結乾燥し、もとの体積の１／
１０の水中に取った。

ナファザトロムの投与についての実験において得られる
潅流圧力の値を、対照のそれと比較して下記の表２に記
載する。

Ｑ　　　　　屯 結果が示すように、血小板を潅流溶液に添加すると、予
備相に比較して潅流圧力は有意に上昇する。引き続く相
において低い酸素含量（２％の０２）の溶液を用いて実
施すると、潅流圧力および収縮力は著しく低下する。引
き続いて再酸素化（カルボジエンによるガス化）すると
、収縮力は低酸素期間前とほぼ同じ値に回復する。しか
しながら、潅流圧力は第１カルボジエン相におけるレベ
ルを超えて上昇する。

第１および第２のカルボジーン相における潅流溶液への
血小板の添加により生ずる潅流圧力の上ｙ７をナファザ
トロムが阻止することは、驚くべきことである。この作
用は低酸素相接の再酸素化相においてとくに顕著である
。

血管のある区域を通過する白血球の数は、白血球の粘着
性を測定するための１つのモデルとして役立つ（Ｂｒａ
ｙ、Ｍ、Ａ、ｅｔ　　ａｌ、、ＰｒＯｓｔａｇｌａｎｄ
ｉｎｓ、２２，２１３　（１９８１））。計数される白
血球の数が大きくなればなるほど、血球の粘着性はより
低くなるであろう。

＋７７ザトロムをこのモデルにおいて研究した。

雄のシリアン（Ｓｙｒｉａｎ）ゴールアンハムスター（
８０〜ｔｏＯｇ）をネンブタール（腹腔内；　６０ｍｇ
／ｋｇ）　で麻酔した。ＰＥｌ０カテーテルをア・フェ
モラリス中に挿入した後、動物をダリング（Ｄｕｒｉｎ
ｇ）解剖台（ＭＶＲ５，４２３（１９７３））上に横た
え、そして、右の頬嚢をＱ−チップ（Ｔｉｐ）の挿入に
より取り出す。それを解剖台の観察部分に引き出し、延
伸し、固定する。

解剖の開始から、スーパーフサッ）（Ｓｕｐｅｒｆｕｓ
ａｔ）を５ｍｌ／分で準備した頬嚢の上に流す。この溶
液の温度は３６℃である。血管を注意して処置する間、
上の層の組織を長手方向に分離し、側面に折り返す。約
２００倍の倍率で、接続組織の約１ｃｍ２の面積を注意
して露出させる。この動物を解剖台と一緒に、顕微鏡の
対物スタンド上に置いた。熱電対を左の頬嚢中に挿入す
る。こうして動物の体温を監視し、ＩＲランプ（２５０
ワツト）で３６±０．３に保持する。

白血球の粘着性を、約５００倍の倍率で測定する。細静
脈（直径３０〜４０ＪＬｍ）を露出区域に選択する。こ
の血管のある区域を過ぎて移動する、単位時間（分）当
りの白血球の数を計数する。

１．０ｍｇ／ｋＨのナファザトロムを動脈内投与すると
、白血球の数は６０〜１００％増加した。作用期間は約
６０分であった。

モルモットの肺を、０　、０５　ｇ　ｇ　／　ｍ　ｌの
メタクロリン（ｍｅｔ−ｈａｃｈｌ　ｏ　ｌｉ　ｎｅ）
を含有する生理学的緩衝溶液（タイロード液）で潅流す
る。流速は起こる気管支収縮により減少し、そして潅流
圧力は相応して増加する。１０−’ｇ／ｍｌのナファザ
トロムは潅流圧力の上昇を、それゆえ、気管支収縮を５
０％程度に阻止する。

−災施負ｊ− ラットの左冠状動脈の結紮およびこれにより生ずる６搏
の障害は、進展する心筋性虚血への抗不整脈作用および
効果を有する物質を研究するための、比較的簡単なモデ
ルを形成する（Ｃ１ａｒｋｅｔ　　ａｌ、、Ｊ、、Ｐｈ
ａｒｍａｃｏＬ、Ｍｅｊｈ、、旦、３５７．１９８０）
。意識を有するラットにおける抗不整脈および抗虚血性
質へのナファザトロムの作用を、このモデルにおｌ、％
て研究した。特別の重要性を、生じた６搏における障害
の徴烈さおよび量に置いた。

雄（７）’ツイスタ−（Ｗｉｓｔａｒ）ラット（２５０
〜３５０　ｇ）をエーテルで浅く麻酔し、ｔう搏の障害
について研究した。実験の開始前のノら搏の異常性をも
つ動物を排除した。急性外科におｌ、％て、動物をエー
テルで再び麻酔した。後方の背側の位置において、胸廓
を腹側の中線の左に対して開さ、そして心臓を体外に出
した。左心耳のちょうと下に、絹の結紮糸（３−０）を
左心房の筋肉中の左前方証状動脈の回りに挿入した。こ
の手順の間に０搏の障害を発現した動物を排除した。こ
の技術はセリエ（Ｓｅｌｙｅ）ら（Ａｎｇｉｏｌ。

ｇｙ　　１１，３９８．１９６０）により記載される方
法に従った。心臓を胸廓中にもどし、そして傷を糸で急
速に閉じた。胸廓は約４５秒よりも長く開かなかったの
で、人工呼吸は不必要であった。手術の死亡率は、心筋
性出血、および心室性細動をもつ心搏障害、および重い
心臓梗塞のために、第１時間の間約２５〜４０％であっ
た。擬手術（ｓｈａｍ−ｏｐｅｒａｔｅｄ）群番コおし
％テ、同一の実験条件を研究したが、ただし冠状動脈を
開いたままにした。結紮を行なった直後に、初期の心搏
障害が観察され、これはある場合（未処置）において心
室細動を伴なった。はとんどの場合、この心室細動は心
臓収縮の生理的側律動に自発的にもどった。０搏の障害
は、クラーク（Ｃ１ａｒｋ）（上を参照）により記載さ
れる方法により評価した。心室性頻脈は、期外収縮をも
つ１０より大きい連続的心搏障害の結果として定義した
。心電図の変化は、ＳＴ上セグメント上昇、深くなるＱ
波、および増加するＱＴ間隔を包含した。各々の個々の
動物における異所性の活性の合計数を、頻脈および細動
を含む、心室性期外収縮を計数することによって決定し
た。

３つの群を研究した二群■に、希釈剤（１％強度の水性
タイロース（Ｔｙ　ｌ　ｏ　ｓｅ）、すなわち、メチル
ヒドロキシエチル−セルロースの懸濁液）を与え、１日
２回経口的に（０，５ｍｌ／ｋｇ）１０日間、かつ冠状
動脈の結紮後さらに２０日間、同一投与により同一量で
、投与した：群ＩＩを希釈剤でｌｏＥＩ間（０、５ｍ　
ｌ　／ｋ　ｇ）処置し、冠状動脈の結紮後に、３０また
は１００ｍｇ／ｍｌのナファザトロム（各場合、１％強
度のタイロース懸濁液の０．５ｍｌ／ｋｇ中に懸濁させ
た）を１０２回゛２０日間経口的に投与した（第１回の
ナファザトロムの処置は冠状動脈結紮直後に投与した）
：群■に結紮前に１０日間にわたってＪ二の投与量のナ
ファザトロムを与え、そして冠状動脈の閉塞を実施した
後、１０日間上の投与量の希釈剤のタイロース懸濁液を
与えた。擬手術の動物は未処置のままであった。鉛（ｌ
ｅａｄ）ＩＩ中の末梢ＥＣＧを、処置の開始前、冠状動
脈の結紮のすぐ前および間に、結紮後１０分に、および
冠状動脈の閉塞後部２４時間固定時間目として測定した
。各回に、動物をエーテルで再び麻酔し、そしてＥＣＧ
を記録した。処置期間の終りにおいて、最後のＥＣＧを
動物を殺した直後に記録した６読をグレパイトーゴウル
ド（Ｃ１ｅｖｉｔｅ〜Ｇｏｕｌｄ）の多チヤンネル記録
器で記録した。胸廓を開いた後、実験の終りにおいて、
心臓を殺した動物から切除し、洗浄後、潅流系に取り付
けた。心臓は塩化トリフェニルテトラゾリウム溶液（１
，５重量％の強度の水溶液；　ｐＨ７、４：３７°Ｃ）
を用いて逆行方式で１００〜１２０ｍｍＨＨの圧力下に
３０分間潅流した。

この溶液は、ＮＡＤまたはＮＡＤＰ活性をもつ組織を鮮
明な赤色に着色する。この着色は酵素のデヒドロゲナー
ゼ活性に依存する。梗塞した組織は減少したデヒドロゲ
ナーゼ酵素活性を有するので、これらの欠乏区域は、わ
ずかに灰色に着色されるだけであるか、あるいはまった
く着色されない。心臓を潅流装置から取り出した後、心
耳を切除し、そして心室を横方向のスライス（５ｍ　ｍ
　）に切り、そして１０％強度のホルマリン溶液中に２
４時間固定した。次いで、心臓のスライスをカラーフィ
ルムで撮影し、これらの写真を拡大して１８Ｘ２４ｃｍ
のカラー写真を得た。次いで、各スライスの梗塞の大き
さを面積測定法により写真から記録した。平均の梗塞の
大きさを、心臓の重量および心臓の大きさの百分率とし
て表わした。

群■■および群■におけるナフ７ザトロムを用いる処置
を、タイロースのみを用いて処置した対照動物のそれと
比較した。合計の死亡率は、対照において３８％であっ
た（表３）が、３０または１００　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ
のナファザトロムで後処置した動物において、それぞれ
、わずかに２２％または１２％であった。心筋の変化は
接手術した動物において存在しなかった。冠状動脈の結
紮の前または後にナフγザトロムを投与された２つの群
の間に、有意差は認められなかった。しかしながら、梗
塞は、タイロースのみで処置された対照動物と比較して
、両者の群において有意に小さかった。

ナフ、ザトロムの予備処置は、３０または１００ｍｇ／
ｋｇの前記物質の投与後、梗塞をそれぞれ３６または４
８％だけ減少させた。冠状動脈の結紮後の処置は、梗塞
の大きさを２８または３９％だけ減少させた。

前記物質の抗不整脈の効果を表４に記載する。

冠状動脈の結紮後の早期の相（０〜１０分）の間および
心搏障害の後期の相（結紮後２〜４時間）において、対
照動物と比較して有意に少ない数の不規則性が観測され
た。１００　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇのナファザトロムの予
備処置を用いると、タイロースのみで処置した動物にお
いて観察される心搏障害のほとんどすべてを防止するこ
とが可能であった。したがって、対照において観察され
た、頻繁な細動を包含する、期外収縮および心室性不整
脈の発生および重さの数を減少した。

第１頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号／／
　Ｃ０７Ｄ　２３１／２０　　　　　　　　　　　６９
１７−４Ｃ優先権主張　０１９８３年３月１２日■西ド
イツ（ＤＥ）■Ｐ　３３０８８８０．２ ■発　明　者　フリーデル・ソイター ドイツ連邦共和国デー５６００ブツ ベルクール１モースプフア−ト ６ ０発　明　者　ボルフ−ディーター・ブツセアメリカ合
衆国コネチカット州 ０６５１６ウエストヘブン・モーガ ンレイン４００ ＠発明者　　エリーサヘト・ベルツボルンドイツ連邦共
和国デー５６００ブツ ベルタール１１アムテツシャーブ ツシュ１３ ０発　明　者　フリードリツヒ・ホラツマイスター ドイツ連邦共和国デー５６００ブツ ペルタール１カテルンベルガー シュトラーセ２６２ １１３− ・老発　明　者　フォルカー・フィードラ−ドイツ連邦
共和国デー５６００ブツ ペルタール１クルザーヘーエ６ ＠Ｒ明　者　クラウス・シュロスマン ドイツ連邦共和国デー５６００ブツ ペルタール１インデアベーク１１ う発　明　者　ディーター・マイヤー ドイツ連邦共和国デー４７１２ベル ネ・ベートーベンシュトラーセ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、患者に有効量のナファザトロムを投与することを特
   徴とする、虚血、６搏の疾患、リューマチ性、アレルギ
   ー性および喘息性の病気、水腫、肺動脈塞栓症、肺動脈
   高血圧、酸素中毒および潰瘍形成の予防および／または
   処置方法。 ２、患者がリューマチ性の状態を有し、そしてナファザ
   トロムを抗リューマチ有効量で投与する特許請求の範囲
   第１項記載の方法。 ３、患者がアレルギー性の状態を有し、そしてナファザ
   トロムを抗アレルギー有効量で投与する、特許請求の範
   囲第１ｓ！４記載の方法。 ４、患者が喘息性の状態を有し、そしてナファザトロム
   を抗喘息有効量で投与する特許請求の範囲第１項記載の
   方法。 ５、患者が肺動脈高血圧の状態を有し、そしてナファザ
   トロムを抗腫動脈高血圧有効量で投与する特許請求の範
   囲第１項記載の方法。 ６、患者が水腫の状態を有し、そしてナファザトロムを
   抗虚血有効量で投与する特許請求の範囲第１項記載の方
   法。 ７、患者が不整脈の状態を有し、そしてナファザトロム
   を抗不整脈有効量で投与する特許請求の範囲第１項記載
   の方法。 ８、患者が虚血の状態を有し、そしてナファザトロムを
   抗虚血有効量で投与する特許請求の範囲第１項記載の方
   法。 ９、患者に気管支拡張有効量のナファザトロムを投与す
   ることからなる患者の肺の通路を拡張する方法。 １０、患者に胃保護量のナファザトロムを投与すること
   からなる患者の青系統を保護する方法。 １１、虚血、６搏の疾患、眼および皮膚の炎症、リュー
   マチ性、アレルギー性および喘息性の病気、ＡＲＤＳ、
   肺動脈塞栓症、水腫、肺動脈高血圧、酸素中毒および潰
   瘍形成を予防および処置するためのナファザトロムの使
   用。 １２、心筋性虚血後の心臓性梗塞を治療するための特許
   請求の範囲第１１項記載の使用。 １３、治療学的に活性量のナファザトロムを含有するこ
   とを特徴とする抗リューマチ、抗アレルギーおよび抗喘
   息薬物。 １４、治療学的に活性量のナファザトロムを含有するこ
   とを特徴とする抗気管支拡張、抗高血圧および抗水腫薬
   物。 １５、治療学的に活性量のナファザトロムを含有するこ
   とを特徴とする抗不整脈および抗虚血薬物。 １６、治療学的に活性量のナファザトロムを含有するこ
   とを特徴とする胃保護薬物。 １７、経口的投与に適した形態であることを特徴とする
   特許請求の範囲第１２〜１６項のいずれかに記載の薬物
   。 １８、非経口的投与に適した形態であることを特徴とす
   る特許請求の範囲第１２〜１６項のいずれかに記載の薬
   物。 １９、錠剤の形態であり、１個の錠剤は１〜１００ｍｇ
   のナファザトロムを含有することを特徴とする特許請求
   の範囲第１７項記載の方法。 ２０、：＃３療学的に有効量のナファザトロムを、製薬
   学的に許容されうる希釈剤または賦形剤と混合し、そし
   て適当な投与形態に転化することを特徴とする特許請求
   の範囲第１２〜１９項のいずれかに記載の薬物の調製方
   法。