DE3302811A1 - Verwendung von nafazatrom bei der therapie von herzrhythmusstoerungen und myokardischaemien, arzneimittel hierfuer und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Verwendung von nafazatrom bei der therapie von herzrhythmusstoerungen und myokardischaemien, arzneimittel hierfuer und verfahren zu deren herstellung

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Description

  • Verwendung von Nafazatrom bei der Therapie von Herz-
  • rhythmus störungen und Myokardischämien, Arzneimittel hierfür und Verfahren zu deren Herstellung Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von 3-Methyl-1-/2-(2-naphthyloxy)-ethy ethyl/-2-pyrazolin-5-on ("Nafazatrom") zur Verhütung und Behandlung von Herzinfakten nach Myokardischämien sowie von Herzrhythmusstörungen. Gegenstand der Erfindung sind auch antiarrhythemische und antiischämische Arzneimittel, welche durch den Gehalt an einer therapeutisch wirksamen Menge von Nafazatrom gekennzeichnet sind.
  • Es ist bekannt, daß Nafazatrom starke antithrombotische Wirkung aufweist (DE-AS 24 27 272, US-PS 4 053 621), aber auch zur Verminderung von Metastasenbildung und neoplastischem Wachstum in Säugern eingesetzt werden kann (EP-A 0 062 319).
  • Untersuchungen mit Nafazatrom am Menschen zeigten, daß die Substanz als Stimulator von endogenem Prostacyclin (PGI2) aus dem Gefäßendothel wirken kann (Vermylen et al., Lancet 1, 528, 1979). Außerdem wurde von Wong und McGiff (Circulation 64, II-55, 1981) vorgeschlagen, daß Nafazatrom das PGI2-abbauende Enzym blockieren könnte, und daß die Substanz in Gewebe und Blutplättchen die Lipoxygenaseaktivität hemmt (Busse et al., Fed. Proc. 41, 1717, 1082). Als Antithrombotikum war Nafazatrom im Tierversuch in der Rattenkarotisarterie und in der Femoralarterie bei Kaninchen ebenso wirksam (Seuter et al., Arzneim. Forsch. 29, 54, 1979) wie in den Koronararterien des Hundes.
  • Durch diese bekannten Indikationen wird jedoch der erfindungsgemäße Verwendungszweck von Nafazatrom nicht nahegelegt: Substanzen zur Therapie von Herzrhythmusstörungen werden nach ihren elektrophysiologischen Wirkungen eingeteilt.
  • Seit der Klassifizierung von Vaughan Williams (Pharmac.
  • Ther. B 1, 115, 1975) unterscheidet man folgende Klassen: I) Membranstabilisierende Antiarrhythmika vom a) Chinidintyp, z.B. Procain, Ajmalin b) Lidocaintyp, z.B. Lidocain, Diphenylhydantoin II) Beta-Rezeptorenblocker, wie z.B. Propranolol u.v.a.
  • III) Calciumantagonisten, wie z.B. Verapamil, Nifedipin u.v.a.
  • IV) Substanzen mit Verlängerung der Aktionspotentialdauer, wie z.B. Amiodaron.
  • Der Wirkstoff Nafazatrom ist weder auf Grund seiner chemischen Struktur noch seiner bisher bekannten hämodynamischen Wirkungen oder seiner Wirkungen auf den Arachidonsäurestoffwechsel unter die obigen Gruppen zu subsumieren, Opie, Lancet 1, 861, 1980). Es war aus diesem Grund nicht vorhersehbar, daß Nafazatrom antiarrhythmische Effekte entfaltet. Ebensowenig war auf Grund der antithrombotischen Wirkung zu erwarten, daß Nafazatrom, wie gefunden wurde,nach erfolgtem Gefäßverschluß - und zwar unabhängig von der Natur des Koranargefäßverschlusses - die Ausbreitung der Mypkardischämie stark einschränkt und damit die Infarktgröße vermindert und darüber hinaus zu einer rascheren Heilung führt. Wie Tierversuche zeigten, verringert Nafazatrom die Ischämie-bedingte Anhebung der ST-Strecke als Infarktzeichen; darüber hinaus wurde gefunden, daß die Q-Welle der peripheren Extremitäten-EKG weniger stark ansteigt und sich schneller zurückbildet, und daß 9T-Intervalle weniger als in den Kontrollen verändert werden, was auf eine verbesserte Repolarisation der Herzmuskelzellen trotz des Infarktes schließen läßt.
  • Wie in der US-PS 4 053 621 beschrieben wurde, kann das gemäß vorliegender Erfindung zu verwendende Nafazatrom (dargestellt durch die folgende Formel I) auf verschiedenen Synthesewegen hergestellt werden, wie nachstehend erläutert wird. Nach dem Verfahren A wird 2-(2-Naphthyloxy)-ethylhydrazin mit einem Acetessigsäure-Derivat umgesetzt; nach dem Verfahren B wird 3-Methylpyrazolinon-(5) mit einem 2-(2-Naphthyloxy)-ethyl-Derivat umgesetzt; nach dem Verfahren C wird 2-(2-Naphthyloxy)-ethylhydrazin mit einem Tetrolsäure-Derivat umgesetzt.
  • 2-(2-Naphthyloxy>ethylchlorid L Als Reaktionsmedium kommen sämtliche inerten organischen Lösungsmittel, wahlweise verdünnt mit Wasser, z.B. Kohlenwasserstoffe wie Benzol und Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Alkohole wie Methanol und Ethanol, und organische Basen wie Pyridin und Picolin in Frage.
  • Für die obigen Verfahren zur Herstellung von Nafazatrom können basische oder saure Kondensationsmittel verwendet werden, und die Reaktionstemperatur kann zwischen 100C und 200"C variiert werden. Die Verbindung kann in einfacher Weise mittels üblicher Methoden durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden.
  • in den Arzneimitteln gemäß vorliegender Erfindung sind neben Nafazatrom auch pharmazeutisch unbedenkliche Ver- dünnungsmittel oder Trägermaterialien enthalten. Hierunter sind nicht-toxische Substanzen zu verstehen, die nach dem Vermischen mit dem Wirkstoff diesen in einer für die Verabreichung geeigneten Form liefern. Die Bezeichnung schließt vorzugsweise Wasser und üblicherweise bei der chemischen- Synthese verwendete organische Lösungsmittel mit niederem Molekulargewicht aus, außer bei Vorliegen anderer pharmazeutisch erforderlicher Bestandteile wie Salze in den richtigen Mengen, um eine isotonische Zubereitung herzustellen, Puffer, oberflächenaktive Mittel, Farb- und Geschmacksstoffe und Konservierungsmittel. Beispiele für geeignete feste und flüssige Verdünnungsmittel und Trägermaterialien sind die folgenden: wasserhaltige Puffermittel, die durch Zusatz von Glucose oder Salzen isotonisch gemacht werden können; nicht-toxische organische Lösungsmittel wie Paraffine, pflanzliche Öle, Alkohole, Glycole; gemahlene Natursteinmaterialien (beispielsweise Kaoline, Aluminiumoxide, Talkum oder Kreide); synthetische Gesteinspulver (beispielsweise hochdisperse Kieselsäure oder Silicate); und Zucker.
  • In der Regel enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittel 0,5 - 95 Gew.-%, bevorzugt 1 - 90 Gew.-%, besonders bevorzugt 5 - 50 Gew.-% an Nafazatrom.
  • Die orale Verabreichung kann unter Verwendung fester und flüssiger Dosierungsformen wie Pulver, Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulat, Suspensionen, Lösungen und dergleichen vorgenommen werden. Gegebenenfalls können die Dosierungseinheiten für die orale Verabreichung mikro- verkapselt werden, um die Abgabe hinauszuzögern oder über längere Zeit hinweg zu verlangsamen, wie beispielsweise durch Überziehen oder Einbetten von teilchenförmigem Material in Polymere, Wachs oder dergleichen.
  • Die parenterale Verabreichung kann unter Verwendung flüssiger Dosierungsformen wie steriler Lösungen und Suspensionen erfolgen, die für die subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Injektion bestimmt sind.
  • Diese werden durch Suspendieren oder Auflösen einer abgemessenen Menge des Wirkstoffes in einem zur Injektion geeigneten nicht-toxischen flüssigen Streckmittel wie einem wäßrigen oder öligen Medium und Sterilisierung der Suspension oder Lösung hergestellt. Stabilisatoren, Konservierungsmittel und Emulgatoren können ebenfalls zugesetzt werden.
  • Im allgemeinen beträgt beim Menschen die auf das Körpergewicht bezogene Tagesdosis für die parenterale Verabreichung 0,01 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg, und für die orale Verabreichung 0,1 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 0,5 bis 100 mg/kg, besonders bevorzugt 1 bis 50 mg/kg.
  • Die Dosierungseinheit (Tablette, Kapsel, etc.) enthält in der Regel 1-100 mg, bevorzugt 5-50 mg, besonders bevorzugt 10-30 mg an Nafazatrom.
  • Beispiele Die Unterbindung der linken Koronararterie des Rattenherzens und die dabei auftretenden Herzrhythmusstörungen bilden ein relativ einfaches Modell zur Untersuchung von Substanzen mit antiarrhythmischen Wirkungen und Effekten auf die sich entwickelnde Myokardischämie (Clark et al., J.
  • Pharmacol. Meth. 3, 357, 1980). In diesem Modell wurden die Wirkungen von Nafazatrom auf antiarrhythmische und antiischämische Eigenschaften in wachen Ratten untersucht. Dabei wurde besonderer Wert auf die Schwere und Menge der auftretenden Herzrhythmusstörungen gelegt.
  • Männliche Wistar Ratten (250-350 g) wurden oberflächlich mit Ether narkotisiert und auf Rhythmus störungen untersucht. Tiere mit Rhythmusabnormalitäten vor Beginn der Experimente wurden ausgeschlossen. Im akuten Eingriff wurden die Tiere wiederum mit Ether narkotisiert. In seitlicher Rückenlage wurde der Brustkorb etwas links neben der Mittellinie eröffnet und das Herz vorgelagert. Dicht unter dem linken Herzohr wurde eine Seidenligatur (3-0) durch die Muskulatur des linken Herzens unter die vordere Koronararterie geschlungen. Tiere, die durch diese Prozedur Rhythmusstörungen entwickelten, wurden ausgeschieden. Die linke Koronararterie wurde nach der von Selye et al. (Angiology 11, 398, 1960) beschriebenen Methode unterbunden, das Herz in der Brustkorb zurückgelagert, und die Wunde wurde schnell mit Fäden verschlossen.
  • Da der Bruskorb nicht länger als ca. 45 Sekunden eröffnet war, war eine künstliche Beatmung der Tiere unnötig. Die Operationsmortalität betrug zwischen 25-40 % innerhalb der ersten Stunden, und zwar fanden sich myokardiale Blutungen, Rhythmusstörungen mit Kammerflimmern sowie massive Herzinfarkte. In einer scheinoperierten Gruppe wurden gleiche experimentelle Bedingungen untersucht mit der Ausnahme, daß die Koronararterie offenblieb. Kurz nach der Ligatur wurden frühe Rhythmusstörungen beobachtet, die in einigen Fällen (unbehandelt) mit Kammerflimmern einhergingen. Meist verwandelte sich dieses Kammerflimmern spontan in einen gleichmäßigen Sinusrhythmus der Herzkontraktion. Die Herzrhythmusstörungen wurden nach dem von Clark (siehe oben) beschriebenen Schema ausgewertet. Die ventrikuläre Tachykardie wurde als Folge von mehr als 10 aufeinanderfolgenden Rhythmus störungen mit Extrasystolen definiert. Die elektrokardiographischen Veränderungen schlossen ST-Segment-Anstieg, Q-Wellen-Abfall sowie angestiegene QT-Intervalle ein. Die Gesamtzahl der ektopischen Aktivität in jedem einzelnen -Tier wurde durch Zählung der ventrikulären Extrasystolen bestimmt, Tachykardie und Flimmern eingeschlossen.
  • Drei Gruppen wurden untersucht: Gruppe I erhielt das Verdünnungsmittel (1 % wäßrige Tylose-Suspension, d.h. Methylhydroxyethyl-Cellulose) 10 Tage lang zweimal pro Tag per os (0,5 ml/kg) und für weitere 20 Tage in gleicher Verabreichung und Menge nach Koronarligatur: Gruppe II wurde mit dem Verdünnungsmittel für 10 Tage vorbehandelt (0,5 ml/kg) und mit 30 bzw. 100 mg/kg Nafazatrom (jeweils suspendiert in 0,5 ml/kg 1 %iger Tylose-Suspension) zweimal pro Tag-per os für 20 Tage nach Koronarligatur behandelt (die erste Nafazatromgabe erfolgte dabei sofort nach der Koronarligatur); Gruppe III erhielt die obigen oralen Nafazatromdosen im Verlauf von 10 Tagen vor der Ligatur, sowie das Verdünnungsmittel Tylosesuspension für 20 Tage nach erfolgtem Koronarverschluß. Die scheinoperierten Tiere blieben unbehandelt. Das periphere Extremitäten-EKG wurde in Ableitung II bestimmt,. und zwar als Kontrolle vor Beginn der Behandlung, kurz vor und während der Koronarligatur, 10 Minuten nach erfolgter Koronarligatur, sowie - nach-erneuter Ethernarkose - zwischen der 2. und 4. Stunde nach Koronarokklusion. Die Tiere wurden jedesmal erneut mit Ether oberflächlich narkotisiert, wenn das ERG abgeleitet wurde. Am Ende der Behandlungsperiode wurde ein letztes EKG kurz vor Abtötung der Tiere gewonnen. Die Registrierungen wurden auf einen Clevite-Gould Vielkanalschreiber aufgezeichnet.
  • Am Ende der Experimente wurde dem getöteten Tier nach Brustöffnung das Herz entnommen, und nach Waschen an ein Perfusionssystem gehängt. Die Herzen wurden retrograd unter 100-120 mmHg Druck für 30-Minuten mit einer Triphenyltetrazoliumchlorid-Lösung (1,5 Gew.-%ige wäßrige Lösung; pH 7,4; 37"C) durchspült.
  • Diese Lösung färbt Gewebe mit NAD- oder NADP-Aktivität in einer leuchtend roten Farbe. Die Färbung ist von enzymatischer Dehydrogennase-Aktivität abhängig. Da infarziertes Gewebe eine verminderte Dehydrogenaseenzym-Aktivität hat, werden diese unterversorgten Bezirke nicht oder nur schwach gräulich angefärbt. Nach Entfernen des Herzens von der Perfusionsapparatur wurden die Herzvorhöfe entfernt, und die Kammern wurden in trasversale Scheiben (5 mm) geschnitten und für 24 Stunden in 10 % Formalinlösung fixiert. Danach konnten die Scheiben mittels Planimetrie ausgewertet werden. Dazu wurden die Herzscheiben mit Farbfilm fotografiert und auf 18 x 24 cm Farbbilder vergrößert. Von den Fotos wurde dann mit Planimetrie die Infarktgröße jeder Scheibe erfaßt. Die mittlere Infaktgröße wurde als Prozent des Herzgewichtes und der Herzgröße ausgedrückt.
  • Die Behandlung mit Nafazatrom in den Gruppen II und III wurde mit den nur Tylose-behandelten Kontrolltieren verglichen. Die Gesamtsterblichkeit betrug 38 % in den Kontrollen (Tabelle 1) aber nur 22 % bzw. 12 % in den mit 30 bzw. 100 mg/kg Nafazatrom nachbehandelten Tieren. In scheinoperierten Tieren fanden sich keine Myokardveränderungen. Zwischen den beiden Gruppen, die Nafazatrom vor oder nach Koronarligatur erhielten, konnten keine signifikanten Unterschiede gefunden werden. Die Infarkte waren jedoch in beiden Gruppen im Vergleich zu den nur mit Tylose behandelten Kontrolltieren signifikant kleiner. Die Nafazatromvorbehandlung verkleinerte den Infarkt um 36 bzw. 48 % nach Gabe von 30 bzw. 100 mg/kg der Substanz. Die Behandlung nach Koronarligatur verringerte die Infarktgröße um 28 bzw. 39 %.
  • In der Tabelle 2 werden die antiarrhythmischen Wirkungen der Substanz aufgelistet. Während der frühen Phase der Arrhythmien nach Koronarligatur (0-10 Minunten) und in der späten Phase der Rhythmusstörungen (2-4 Stunden nach Ligatur) wurden im Vergleich zu den Kontrolltieren deutlich weniger Irregularitäten beobachtet. Mit 100 mg/kg Nafazatrom-Vorbehandlung konnten fast sämtliche in den nur mit Tylose behandelten Tieren beobachteten Rhythmusstörungen verhindert werden. Die Substanz verringerte also die Anzahl der Extrasystolen sowie das Auftreten und die Schwere von ventrikulären Arrhythmien einschließlich der Flimmerhäufigkeit, die in den-Kontrollen zu beobachten waren.
  • Tabelle 1 Wirkung von Nafazatrom auf die Herzinfarktgröße
    Gruppe Vorbehandlung Nachbehandlung Infarktgröße, Gesamtmortalität,
    post-Operation %-Gesamtherz %
    10 Tage 20 Tage (Anzahl der Tiere
    in Klammern)
    I Tylose Tylose 43,7 39
    (16)
    II Tylose Nafazatrom 31,5 24
    (30 mg/kg, 2 x tgl) (15)
    Tylose Nafazatrom 26,7 22
    (100 mg/kg, 2xtgl) (18)
    III Nafazatrom Tylose 28,0 22
    (30 mg/kg) (12)
    Nafazatrom Tylose 22,7 12
    (100 mg/kg) (16)
    Tabelle 2 Wirkungen von Nafazatrom auf ventrikuläre Extrasystolen, den Grad der ventrikulären Tachykardie (VT) und des Kammerflimmers (VF) in der frühen (0-10 Min.) und späten Phase (2-4 Std.) der Rhythmusstörungen nach Koronarligatur in der Ratte (Zahl der Tiere in Klammern)
    Gruppe Vorbehandlung Nachbehandlung Extrasystolen Dauer VT Dauer VF
    post-Operation (%) (Sekunden) (Sekunden)
    10 Tage 20 Tage Frühe Späte Frühe Späte Frühe Späte
    I Tylose Tylose 100 42 65 12+ 60 9
    (16) (8) (16) (8) (16) (8)
    II Tylose Nafazatrom 94 6 72 4 65 0
    (30 mg/kg, 2xtgl.) (15) (9) (15) (9) (15) (9)
    Nafazatrom 90 0 60 0 68 0
    (100 mg/kg, 2xtgl.) (18) (18) (18) (18) (18) (18)
    III Nafazatrom Tylose 34 25 9 10 5 11
    (30 mg/kg) (12) (10) (12) (10) (12) (10)
    Nafazatrom Tylose 25 4 13 10 0 6
    (100 mg/kg) (16) (11) (16) (11) (16) (11)

Claims (6)

  1. Patentansprüche S Verwendung von Nafazatrom zur Verhütung und Behandlung von Myokardischämien und von Herzrhythmusstörungen.
  2. 2. Antiarrhythmisches und antiischamisches Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine therapeutisch wirksame Menge an Nafazatrom enthält.
  3. 3. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es eine für die orale Verabreichung geeignete Form aufweist.
  4. 4. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es eine für die parenterale Verabreichung geeignete Form aufweist.
  5. 5. Arzneimittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es Tablettenform aufweist, wobei eine Tablette 1 - 100 mg Nafazatrom enthält.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine therapeutisch wirksame Menge an Nafazatrom mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Trägermaterial vermischt -und in eine geeignete Applikationsform überführt.
DE19833302811 1983-01-28 1983-01-28 Verwendung von nafazatrom bei der therapie von herzrhythmusstoerungen und myokardischaemien, arzneimittel hierfuer und verfahren zu deren herstellung Withdrawn DE3302811A1 (de)

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