JPS5891703A - アミン活性化したアクリル共重合体および製法 - Google Patents

アミン活性化したアクリル共重合体および製法

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JPS5891703A
JPS5891703A JP57203541A JP20354182A JPS5891703A JP S5891703 A JPS5891703 A JP S5891703A JP 57203541 A JP57203541 A JP 57203541A JP 20354182 A JP20354182 A JP 20354182A JP S5891703 A JPS5891703 A JP S5891703A
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クリスチヤン・アスピシ
ベルナ−ル・カラス
ジヤツク・ドウニ
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ヨ−ゼフ・パレロ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規のアクリル共重合体、その製法及び固相ペ
グチド合成への応用に係わる。
本発明の新規共重合体は本願の出願人が先行特許出願に
開示したものにエチレンノアミンを介して活性基導入し
た新規共重合体である。以下ＫＡまたはＰ−ＣＯＲ（Ｒ
＝Ｈまたは一〇Ｈ，）によって表わす先行出願の共重合
体は下記の３極類の単量体を共重合させることによって
得られた。
で表わされ、式中、 Ｒ＝Ｈ捷たは−ＣＨ３、 ｚ　＝−（ＣＨ２）ｎｌ−Ｃただしｎｔ　＝４　、５も
しく１６３であるＮ−アクリリルポリエチレンイミン、
−ｔｆｃはで衆わされ、式中、 Ｒ１＝Ｈまたは−ＣＨ５ Ｒ２＝−ＣＨ３または−Ｃ２Ｈ５ であるＮ−アクリリルノアルコイルアミドから成る網状
担体としての単量体ｌ； 一般式 （７） で表わされ、式中 Ｈ＝１または２ であるＮ、Ｎ’−ビスアクリリルジアミノアルカンから
成る網状化剤としての単量体ｎ；及び一般式 で我わされ、式中、 Ｒ，＝Ｈまたは−ＣＨ。
Ｒ，＝Ｈまたは−ＣＨ５ ｎｓ＝１　＋　２　＋　３または５ であるＮ−アクリリルアミノ酸もしくはエステル、また
は一般式 で表わされ、式中、 Ｒ，＝Ｈまたは−ＣＨ，、 Ｒ３−Ｈまたは−ＣＨ３、 Ｒ４＝−ＣＨ，、−ＣＨ＝（ＣＨ，）２、−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ＝（ＣＨ５）２、（８） −Ｃ１ｌ□−ＣＨ２−８−ＣＨ，ま九は−（ＣＨ２）４
−Ｎｌ２であるし系列非対称Ｎ−アクリリルアミノ酸（
もしくはエステル）、または で表わされ、式中、 Ｒ１＝Ｈ′または−ＣＨ，、 Ｒ，＝Ｈまたは−ＣＨ。
であるＮ−アクリリル（υグロリンもしくはそのメチル
エステルから成る活性化剤としての単−休刊。
本発明の共重合体を侍るための清性基尋入ｌエチレンノ
アミンによるアミド化で枝を形成することＶＣよって遜
成され、下記Ｂ式が得られる。
Ａ　　　　　　　　　　　　　Ｂ このアミド化は下記方法のいずれか１つで達成すること
ができる。
ａ）公知の反応体、例えばヒドロキシ−１−ベンゾトリ
アゾール（ＨＯＢ、）のような活性化剤と併用されるジ
シクロヘキシルカルボノイミド（ＤＣＣ’）、″または
ヘキサ−フルオロ燐酸ベンゾトリアゾール−１−イル−
オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯ
Ｐ）を介して酸活性基（Ａ、Ｒ＝Ｈ）をエチレンノアミ
ンと結合する； ｂ）エステル活性基（Ａ、Ｒ＝ＣＨ５）を原料とし、樹
脂を周囲温度で余剰の無水エチレンソアミンと共に攪拌
する。
方法ｂ）の場合、実験条件を系統的に研究することで架
橋２次反応を制限し、初期の油性化率の９０％を維持す
ることができた。
原則としてポリスチレン担体（メリフィールドｋ（／ｌ
＆、ヘンズヒドリルアミン樹脂、アルコキシペンノル樹
脂、ＰＡＭ樹脂など）を利用して１９６２年に開発され
た固相ペン０チド合成法は公知であり、数多く報告され
ている（例えはノイラート及びヒルの６ザ・ノロテ・ｆ
ン”、第２巻、アカデミツク・プレス、１９７６、ｐ、
２５５に於けるエリクソン及びメリフィールドの論文；
バーの０アスペクツ・オプ・ザ・メリフィールド・ベノ
テドーシンセシス″、スノリンガ−１９７８；グロス及
びマイエンホーンアの“ザ・ベノチド；アナリンス、シ
ンテシス、バイオロゾー″、Ｖｏ１２＋　Ｐａｒｔ　Ａ
％　　アカデミツク・プレス、１９８０、ｐ、ｌＫ於ｔ
するバラニー及びメリフィールドの論文）。逸描に活性
化された樹脂を、合成すべきベグチド中のＣ・末端の位
置を占めるＮ保護アミノ酸によってエステル化またはア
ミド化する。アミン活性基による脱保映処理の後、公知
の方法を利用して１合成すべきシーケンス中の最後から
２番目の位置を占めるＮ（呆瞳アミノ酸と結合さぎる。
所期のベノチド結合樹脂が得られるまでこの操作を繰返
えす。最後の段階でベノチドがその担体から分離される
。
この方法ｉｉ溶液合成に比較していくつかの利点を持つ
。即ち、ノロセスが簡単かつ迅速（結合ごとにペノテド
を分離、ＦＩ！製する会費がない）であ（１１） す、余剰反応体や不純物を相体の濾過及び洗滌によって
容易に除去でき、ラセミ化が全く伴なわないかまたＶｉ
著しく減少する。しかし、結合ごとの収量をほぼ一定に
維持するという条件を満たすには難点がある。個々の反
応が不完全なら不完全なペプチド鎖か累積し、これが最
終生成物を汚染する結果となる。従って、過剰の反応体
を使用し、適当な分析試験（例えばニンヒドリン試験）
によって樹脂から遊離のＮＨ２活性基が完全に消失した
ことが明らかになるまで結合操作を反復しなければなら
ない。しかしこのような実験条件は非天然の、場合によ
っては希少で萬価なアミノ酸を合成に１吏用するとすれ
ば実用的とはいえない。
均質相で起こる反応に特有の長所が生かされるように、
可溶性重合体、特にポリエチレングリコールの使用が提
案されている（グロス及びマイエンホーファの“ザーベ
プチド：アナリシス、シンセンス、バイオロゾー”Ｖｏ
）、２、Ｐａｒｔ　Ａ、アカデミ−・プレス、１９８０
．９．２８５に於けるエステル及びバイエルの論文径照
）。しかしこの技術（１２） はおそらくは下記のような実験上の問題からその利用が
制限されたま捷である。
−可溶性の低下が被ノチド鎖を長くするおそれがある。
−結合ごとに相体から分離するには限外ｎ−過（エステ
ル、ハーグンマイヤー及ヒバイニル、Ａｎｇｅｗ、　Ｃ
ｂｅｍ、　Ｉｎｔ、　Ｅｄ、＋　１９７１　＋ＩＯ＋８
１１　：バイエル、ガツトフィールド及びエステルの”
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ”　１９７８＋　　３４．　１
８２９）か、または溶剤除去後のエーテル添加による結
晶（バイエル及びエステルのＣｈｅｍ、　Ｂａｒ、、　
１９７４年、１ｏ７゜１３４４　；エステル、ラーマン
及ヒバイニルのＡｎｎ、　Ｃｈｅｍ、、　１９７５＋　
　ｐ、９０１　：コリンズ及びユンク、Ａｎｎ、Ｃｈｅ
ｍ、、１９７５．　　ｐ、１７６５及び１７７６）が必
要である。
−ベノチドをその担体から分離すること（テンプ、トン
グ及びホッノス、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、。
１９７８　、　　旦、４１９０；テンプ及びホッノス、
１号トラへドロン・レターズ″、ｌ　９７９　、　ｐ、
　１２７３；ムνテノペバイエル及びガツトフィールド
、Ｊ。
Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　１９８０．４５．５３６４）
。
はとんどまたは全く網状化されていないポリスチレン・
ペース可溶担体の場合にも同様の困難があり、グルの濾
過（パーの６ベグテド１９７２”。
Ｎｏｒｔｈ　Ｈｏｌ　１ａｎｄ　Ｐｕｂｌ、、　　ｌ　
９７３　、　ｌ）、７２　：　　アンドレアツタ及びリ
ンク、Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｌｍ、　Ａｃｔａ、　　１９７
Ｌ５６．１２０５）またはアルコールによる沈澱（ＮＡ
ＲＩＴＡ、　Ｂｕｌｌ、　Ｃｈｅｎ、　Ｓｏｃ、　Ｊａ
ｐａｎ、　１９７８，５Ｌ１４７７）が必要である。
液相固相交互性（フランク、マイヤー及び）・−グンマ
イヤー、Ｃｈｅｍ、　Ｚｅｌｔ、　ｌ　９７７　、１０
１．１８８）もほとんど開発されていない。
最近になって例えばウォルターＰＡＰ　（Ｊ、　Ａｍｅ
ｒ。
Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　１９７９．　１０１　、　５
３８３）やシェパード樹脂（ＪＣ８，４’−キンｌ　、
１９８１．ｐ、５２９及び５３８）のようにスチレン重
合体よりも広範囲の溶剤中で膨潤する性質を有するポリ
アクリル担体の優越性が実証された（エサ−トン、ゲー
ト、シェパード及びウィリアムズ、Ｂｌｏｏｒｇ、　Ｃ
ｈｅｍ、　１９７９゜８．７７４）。このポリアクリル
担体の長所とじては、合成の最終段階に於いてポリペプ
チドとその相体との分離が容易であり、担体及び増大中
のペプチド部分の溶媒和性質が互いによく適応するから
、欠損や異常結合を抑止する傾向がある。樹脂・ペプチ
ド糸の溶媒和か結合収量に好ましい影響を与えることは
すでに実証されている（エサ−トン、ウールニー及びシ
ェパード、ｃｈθｍ、　Ｃｏｍｍ、。
１９８（＋、９．９７０）。　しかし、過剰の反応体（
２，５程度度）を使用しなければならないこと、及び結
合操作を繰返えさねばならないことはポリスチレン樹脂
の場合と同様であり、未解決のままである。
この点については、最近の長鎖ペプチド合成にも溶液法
が採用されているのは有意義である（飼えはケナー、ラ
ケーノ及びシェパード、１テトラヘドロン″、１９７９
．　■、２７６７；ナガライ及びパララン、′テトラヘ
ドロン″、１９８１．　　旦７，１２６３；ＦＵＪＩＩ
及びＹＡＪＩＭＡ、　ＪＣＳツヤ−キンｌ、１９８１゜
ｐ、７８９，７８７　及び８０４）。
マトリクスと増大中のポリペプチド鎖との溶媒和の差を
緩オロするため、最近新規のポリアクリル（１５） アミド・グルが提案された（Ｒ，ニブトン及びＡ、ウィ
リアムズ、Ｉｎ５ｔ、Ｊ、　Ｂｉｏｌ　Ｍａｃｒｏｍｏ
ｌ、　１９８　］　＋　３　＋３３４）。この担体では
立体障害が極めて大きいため、この狸の樹脂は短ベノチ
ドの合成にのみ利用されている。また、最終的な脱保護
には極めて長時間（数日間）に亘る三弗化ホウ素処理が
必侠である。
後述のように本発明の担体はベグチド合成の条件を著し
く単純化し、改善することができる。
ペプチド合成のためには可逆固定系を導入して本発明の
樹脂を変形しなけれはならない。１例としてＣタイプの
反応体を利用することができる（ミッチェル、エリクン
ン、リヤグチエフ、ホラジス及びメリフィールド、Ｊ、
　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、。
１９７６；スタール、ウォルター及びスミス、Ｊ。
Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、　ｓｏｃ、、１９７９．１０１＋
　５３８３；工Ｖ−）ン、ローガン及ヒシェパード、Ｊ
ＣＳツヤ−キン１．１９８１．ｐ、５３８；エサ−トン
、フープシェル、ジェノｅ−ド及びウーリ、２．　　Ｐ
ｈｙｓｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ。
１９８１．１創し　８３３）。
（１６） 一般式 式中、 Ｘ＝Ｃ４、ＢｒまたはＯＨ。
Ｙ＝ＣＨ２０（または−ＣＨ２−基。
一般式 Ｄを得るためのＢとＣの反応は触媒（ＨＯＢＴ、　ＢＯ
Ｐ）を併用するか、または併用せずに、上記結合剤のい
ず儀か１つを使用するか、または川の活性化さレタエス
テル（トリクロロ−２，４，５−フェノール、ペンタク
ロロフェノールなどでかＡｌ製されタモの）に対して■
を作用させることＫよって、はぼ定量的に進めることが
できる。
Ｂと本１６合してＦを得るＥタイプ反応体（Ｒ＝Ｈまた
はＣＨ５）を利用して別の可逆固定系を得た。即Ｈ Ｂ　　　　　　　　　　　　　　Ｅ すでにポリスチレン樹脂に使用されているこの棟の固定
系（ＭＩＺＯＧＵＣＨＩ　、　５ＨＩＧＥＺＡＮ及びＴ
ＡＫＡＭＵＲＡ、　Ｃｈａｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌ
ｌ、、　　１９７０，１８゜１４６５；　　ウォン、Ｊ
、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　ｌ　９７６　、４１　。
３２５８）をポリアクリル担体に使用するのは独創的な
着想である。
第１段階に於けるアミノ酸Ｃ末端の同定と、最終段階に
於ける担体からのベグチド分離は上述の条件と同じ条件
で達成される。
このように活性化され、ペプチド合成に利用される樹脂
の活性化率は乾燥担体に灼して０．２〜５ｍ≧Ｖ乍、好
ましくは１．０〜１．２ｍ≧９今である。
ＮＦ２基が例えば酸に不安定なｔ−ブチルオキシカルボ
ニル基（ＢＯＣ）または塩基に不安定なフルオレニルメ
チルオキシカルメニル基（Ｆｍｏｃ）　Ｋ　ｊって保瞳
されているアミノ酸Ｃ末端を樹脂に固定するに種々の方
法がある。
−Ｘ＝ＣノまたはＢｒの場合にはセシウム塩を介して； −Ｘ−ＯＨの場合には触媒としてジメチルアミノ−４−
ピリジン（ＤＭＡＰ）を併用してノシクロへキシルカル
がジイミド（ＤＣＣ）の作用により；−同じ（Ｘ＝ＯＨ
の場合に、その場でＮ保護アミノ酸の対称無水物を調製
し、これｆ：ＤＭＡＰの存在下ＫＤと反応させることに
よる。
最終段階に於ける担体からのベグチド分離は下記の方法
によって達成される。
−Ｙがメチレン基であるか、またはＦもしくはＮ）１３
／ＣＨ３０Ｈを使用してアミドＣ末端が得られるなら無
機塩基により； −Ｙが−ＣＨ２−０−ならトリフルオル酢酸のような有
機酸による。
ペプチド合成の方法 本発明の担体はすぐれた透過性を有し、広範囲の陽子放
出性及び中性溶剤、さらには種々のタイプの緩衝水溶液
中で顕著な膨潤性を呈する。
このよう々条件下では結合の際にＮ−Ｂｏａ　１　ｆｃ
はＮ−Ｆｍ０ＯアミノＦＭＣ末端（または適当に保論さ
れた短ペプチド）の樹脂担体Ｉ擬溶液”として作用し、
これによって形成されるグルは濾過不能である。
こうして均質相の条件に近い、ペプチド合成形成に極め
て好適な条件が得られる。反応終結と同時に第３溶剤（
エーテル、ＴＨＦ、ジオキサンなど）を添加することに
よって樹脂透過性溶剤を駆蒼し公知技術とは逆に容易に
かつ迅速に濾過可能な形で樹脂を沈澱させる。
本発明の樹脂はこのように特殊な性質を有するから速度
が着しく増大しく少なくとも従来の３倍）、結合収量も
増大する。その結果、個々の結合に於けるＮ保護アミノ
酸のモル数／担体活性化率の比が従来の約２．５という
値に比較して１，１〜１．２まで縮小される。しかも、
中間濾過に際してカラムが埋積することは全くない。
このようにほぼ均質な相での結合と担体の沈澱とを交互
に行なうのが新規の、簡単なかつ改良された同相ペプチ
ド合成法である。
結合操作は例えば下記のようにして行なうことができる
。
１、　　Ｎ−Ｂｏａアミノ酸Ｃ末端（または適当に保睦
加する。
２、エテル・エーテル、イングロビル・エーテル、ＴＨ
Ｆまたはジオキサンのような線形または環式エーテルで
洗浄する。
３、　　ＮＩ（２を脱保圓するため溶剤に三弗化ホウ素
を添加する。
４．２と同様にエーテルを添加することによシ樹脂を沈
澱させる。
５、濾過後、２と同様にエーテルで４回洗浄する。
６、不活性溶剤にノイソプロビルエチルアミンを添加す
ることにより中和する。
７．２と同様にエーテルで４回洗滌し、次いで窒素流中
で乾燥させる。
８、塩素を含む溶剤中でＮ−Ｂｏａアミノ酸の（その場
で調製された）灼称無水物の溶液と共に攪拌することに
よって結合する。
９．２と同様にエーテル添加によって沈澱させてから濾
過する。　　　　。
１０２と同様にエーテルで４回洗滌する。
−Ｌｅｕ−Ｈｏｍｏｓｅｒを提供するベゾチド合成に於
いて試み、成功を収めた。
Ｎ　アクリリルピロリジン、エチレンビスアクリルアミ
ド及びアミノカプロン酸メチル・エステルのＮ−アクリ
ル誘導体を共重合させて得たアクリル樹脂でベノチドを
合成する。次いで下記のようにして担体を活性化する。
（ＣＯ２ＣＨ５で活性化した）ＩＦの樹脂に３２ｍの再
蒸溜したエチレンシアミンを添加し、周囲温度で１晩攪
拌する。濾過し、中性となるまで脱塩水で洗滌し、さら
にエタノール及びエーテルで洗滌する。最後に樹脂を２
４時間に亘って真空乾燥器で乾燥する。この段階で乾燥
重合体に対して１ｍ≧ｑ／ＰのＮ）１２を含有している
。
２ｊｌの樹脂、即ち、２ｍ≧ｑのＮＨ２を使用した。
樹脂にアミノ酸を結合させるのに必要な操作サイクルは
下記の通りである。
溶剤まｆＣ，は反応体　Ｎｏ　反応　容積←４　時間（
６）無水エチル・エーテル　ｌ　洗浄　　７５２・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・　
　　　２　　・・・・・・・・・　　・・・・・・・・
・　　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・　　　　３　　・・・・
・・・・・　　・・・・・・・・・　　・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・　　　　４　　・・・・・・・・・　　・・・・
・・・・・　　・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・　　６　・・・
・・・・・　５０３０無水エチル・エーテル　７洗浄７
５２ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・　　　８　・・山・・・・　　・・・・・・・・・
　　・・・・・・・・・・・・・・・・・−・・・・・
・・・・・・・・・・・　　　　９　・・・・川・・　
　・・・・・・・・・　　・・・・・・・・・溶剤また
は反応体　Ｎ’　　反応　容′Ｆ＊（ｍ／１　　時間（
６）・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・　　　１０　　・・・・・・・・　　　・・・・・・
　　　　・・・、・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・　　　１２　・・−・・・・・　　
・川・・　　　　３０無水エチルエーテル　　１３　　
洗浄　　７５２・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・　　　１４　　・・・・・・・・　　　・
・・・・・　　　　・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・　　　１５　　・・・・
・・・・　　　・・・・・・　　　　・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・　　　１
９　　・・・・・・・・　　　・・・・・・　　　　・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・　　　２０　　・・−・・・・・　　　・・・
・・　　　　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・山・・・・　　　２１　・・−・・・・・　　
・・・・・・　　　・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・　　２３　　・・・・・
・・・　・・曲　　３０無水エチル・エーテル　２４　
　洗浄　　７５２・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・川・・　　　２５　・・・・・・・・　　・・・・
・・　　　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・　　　２６　　・・−・・・・・
　　　・・・・・・　　　　・・・・・・溶剤徒たは反
応体　Ｎｏ　反応　容積Ｃつ　時間（６）エチルエーテ
ル　　　　２９　　洗浄　　７５２・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・　　３０　　・・
・・・・　　・・・・・・　　・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・　　３
１　　・・・・・・　　・・・・・・　　・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・　　　３２　・・・・・・　　・・・・・・　　・・
・・・・ニンヒドリンによるカイザー・テストによる結
合反応展開の確認。
実験プロセスとして上述したような手順で、導入される
アミノ酸ごとに２（ロ）の結合を系統的に実施した。結
合反応には下記のようにａ１４！Ｉｉ！され次幻称無水
物を利用した。
１ミリモルの保護アミノ酸を２０１１１／の無水ＣＨ２
Ｃｊｔ□に溶かし、この癌液を０°に冷却し、１０ｍ１
のＣＨ２Ｃ７！２に溶かした０、５ミ１リモルのノシク
ロヘキシルカルポジイミドを添加する。０℃で２０分間
反応させてから、ジシクロヘキシル尿素ノ沈ｙｉ全濾過
し、２０ｍ１のＣＨ２Ｃノ２で洗滌し、溶液を一緒に１
とめて反応器内で樹脂と接触させる。
この方法により、ＢｏｃＧノ）ｒｏｔ（ＮξＺＮ“Ｂｏ
ａ　ＬｙｅＯＨＢｏａ　　ＶａＪ　　ＯＨＳ　　Ｂｏａ
　　Ｌｅｕ　　ＯＨ，Ｂｏａ　　ＭｅｔＯＨ，及びＡｃ
　Ｇノｙ　ＯＨから削称無水物が得られた。
Ｎ０ＮＯ２、Ｎ“Ｂｏａ　Ａｒｇ　ＯＨの場合、生成物
を最少量のＤＭＦに溶かし、無水塩化メチレンで容積を
補完して容積を２０としてから上述のように反応させる
。
最後のアミノ酸結合後、樹脂を高真空下でＰ２Ｏ５の存
在に於いて２４時間乾燥処理し、三弗化酢酸５０ｍ１中
に分散させる。２時間に亘ってゆっくりと無水ＨＢｒ流
を吹込む。濾過後、ＣＨ２Ｃノ。及びＥｔ２０で充分に
洗滌する。この加酸分解によってリジン側鎖が脱保護さ
れる。
得られた赤橙色粉末を１００ｍ１の２Ｍ三弗化酢酸中に
分散させ、５ノの亜鉛粉末を添加する。周囲温度で１２
時間攪拌した後、２Ｎ）ＩＣｉ、水、エタノール、最後
に無水エチル・エーテルで充分に洗滌する。この加水素
分解でグアニジノによって支持されているニトロ基がア
ルキ゛ニンから分離される。
高真空に於いてＰ２Ｏ５土で樹脂を乾燥した後、１ノの
重合体を取ＩＪＩＬ、これを７０ｍ／のノロピオン酸に
２．５ノの臭化シアンを溶がした溶液で処理し、周囲温
度で２４時間反応させてから凍結乾燥し、４５％の収率
で所期のペプチドを得た。
特許出願人゛ ソシエテ　・　ドウクスパンシオン サイエンティフィク　“エクスパンシア”特許出願代理
人 弁理士　青　　木　　　　　朗 弁理士　西　　舘　　和　　之 弁理士　寺　　１）　　　　豊 弁理士　山　　口　　昭　　之 第１頁の続き ０発　明　者　ジャック・ドウニ フランス国３４０００モンペリエ。
プルバール・エルネス・レナン ８ ０発　明　者　ミシエル・ホレ フランス国３０３９０アラモン・ア ベニュ・デ・う・レベラシオン ■ ０発　明　者　ロベール・ジャクリ フランス国３４０００モンペリエ・ アベニュ・バレイ・プルホー４４ ０発　明　者　ヨーゼフ・パレロ フランス国３４０００モンペリエ・ ル・アグノ２６

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 】　下記３種類の単量体を共重合させて得たアクリル共
    重合体をエチレンジアミンで活性化した樹脂： で表わされ、式中、 Ｒ＝Ｈ′または−ＣＨ３、 Ｚ　＝−（ＣＨ２）ｎ、−Ｃたたしｎｔ＝４　＋　５も
    しくは６〕または−（ＣＨ２）２−Ｘ−（ＣＨ２）２〔
    たたしＸ＝ＯもしくはであるＮ−アクリリルポリエチレ
    ンイミン、またはで表わされ、式中、 Ｒ，＝Ｈまたは−ＣＨ，、 Ｒ２＝−ＣＨ，または−Ｃ２Ｈ５ であるＮ−アクリリルノアルコイルアミドから成る網状
    担体としての単量体■； 一般式 で氏わされ、式中、 ｎ２−１またｆ′ｉ２ であるＮ、Ｎ’−ビスアクリリルノアミノアルカンから
    成る網状化剤としての＊ｍ体■；及び一般式 で表わされ、式中、 Ｒ−Ｈまたは−ＣＨ，、 − Ｒ３＝Ｈ−ま　たは　−ＣＨ３、 ｎ３＝１，２．３または５ であるＮ−アクリリルアミノ酸もしくはエステル、また
    は一般式 で衣わされ、式中、 Ｒ＝Ｈまたは−ＣＨ，、 Ｒ３＝Ｈまたは−ＣＨ，、 Ｒ４＝−ＣＨ，、−ＣＨ（ＣＨ，）２、−Ｃ１２−ＣＨ
    （ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｃ）Ｉ２−８−Ｃ）Ｉ５’Ｅ
    たは−（ＯＨ２）４−Ｎ）１２であるＬ系列非対称Ｎ−
    アクリリルアミノｍ（も［７くはエステル）、または で衆わされ、式中、 Ｒ＝Ｈまたは−ＣＨ３、 Ｒ３＝　Ｈ葦たは−ＣＨ。 で必るＮ−アクリリル（ｇグロリンもしくはそのメチル
    エステルから成る活性化剤としての単量体ｎ１゜２、一
    般式 で表わされ、式中、 Ｒ＝Ｈまたは−ＣＨ，、 Ｚ　＝　　（ＣＨ２）ｌｌ！　　’ただしｒ＋４＝４．
    ５もしくは６〕であるＮ−アクリリルポリエチレンイミ
    ン、′またはで弐わされ、式中、 Ｒ＝Ｈまたは−ＣＨ３ Ｒ２＝−ＣＨ３または−Ｃ２Ｈ５ であるＮ−アクリリルノアルコイルアミドから成る網状
    担体としての単量体１と； 以下余白 （３） 一般式 で表わされ、式中 ｎ２＝１または２ であるＮ、Ｎ’−ビスアクリリルノアミノアルカンから
    成る網状化剤としての単量体■と； 一般式 で衣わされ、式中、 Ｒ１＝Ｈまたは−Ｃ１（、、 Ｒ，＝Ｈ筐たは−ＣＨ，、 ｎ５＝Ｌ２＋３　またｉｔ　５ であるＮ−アクリリルアミノ酸もしくはエステル、また
    は 一般式 で衣わされ、式中、 （４） Ｒ＝Ｈまたｕ−ＣＨ，、 Ｒ５＝Ｈまたは−ＣＨ，、 Ｒ４＞ＣＨ，、−０Ｈ（ＣＢ、）２、−０Ｈ２−ＣＨ（
    ＣＨ３）２、＝ＣＢ□−ＣＨ２−８−Ｃｌ３または−（
    ＣＨ２）４−ＮＨ２であるし系列非対称Ｎ−アクリリル
    アミノｍ＜もしくけエステル）、または で衣わされ、式中、 Ｒ，＝Ｈ＝ｉ　７’（は−ＣＨ３ Ｉ　＝Ｈまたは−ＣＨ３ であるＮ−アクリリル（０ノロリンもしくはそのメチル
    エステルから成る活性化剤としての単量体ｍとを共重合
    させ、得たアクリル共重合体を０′〜２５℃に於いてエ
    チレンヅアミン処理することを特徴とするアミン活性化
    した樹脂の！１１！法。 ３、　　Ｒ＝Ｈならは、反応がソシクロへキシルカルポ
    ジイミドの存在に於いて行なわれることを特徴とする特
    許請求の範囲第２項に記載の製法。 ４、朗和Ｈ３ならば、反応が余剰の無水エチレンノアミ
    ンの存在に於いて行なわれることを特徴とする特許請求
    の範囲第２項に記載の製法。 ５、活性化率が乾燥担体に対して２〜５ｍ≧ｖ今である
    ことを特徴とする特許請求の範囲第２項に記載の製法。 ６、　　Ｎ保睡アミノ酸のモル数／担体活性化率の比が
    １．１〜１．２であることを特徴とする特許請求の範囲
    第５項に記載の製法。
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