JPS589119B2 - アジマリンのカルデノリドおよびブファジエノリド誘導体およびそれらの製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はいくつかの新規な物質、即ち、アジマリンのカ
ルデノリドおよびブファジエノリド誘導体、及びそれら
を製造する方法に関係する。

ここで目的としている新規なアジマリン誘導体は、２つ
の治療上に重要な効果、即ち、心臓不整脈の緩解および
心臓活動の強化を生み出す。

前記誘導体は重篤な心臓病、たとえば、高血圧症を悪化
させる、心筋梗塞又は不整脈、並びに、心臓硬化症、慢
性冠不全、リウマチ、感染性心筋炎、僧帽弁の疾病およ
び数々の重篤でよくある疾病の治療および予防に用いら
れる医薬製剤の活性成分として医学治療に適用される。

本発明に従えば、前記新規な薬剤、即ち、アジマリンの
カルテノリドおよびブファジエノリド誘導体は、下記一
般式 （上式中、Ｒはカルテノリド又はプファジエノリドであ
り、Ｘはハロゲンである）を有する。

以下の物質が最も薬理学的に活性であると見られる。

式 のストロファンチジン−３−ｏ−アセチルー２′一Ｎ（
δ）一アジマリンーブロミド。

式 のヘレプリケニン−３一ｏ−アセチルー２’−Ｎ（δ）
一アジマリンープロミド。

本新規化合物の生理−化学的性質の研究を実施し、以下
の結果を生み出した。

アジマリンのカルデノリドおよびブファジエノリド誘導
体は、実際にはエタノール、ピリジン、ジメチルホルム
アミドに可溶性の白色結晶性粉末である。

これらの化合物は両方とも光学的に活性である。

これらの化合物はカルデノリドに対する（リーガルの（
Ｌｅｇａｌ’ｓ）、レイモンドの（Ｒａｙｍｏｎｄ’ｓ
）、ケツツの（Ｋｅｄｔｚｅ’ｓ））反応を呈しかつア
ジマリンに対する反応を呈する（濃硝酸で赤色の発色を
呈するか、又はフィルターを通さない紫外線で照射した
後青色螢光を呈する）ことができる。

Ｂｒ−反応は陽性なことがみとめられている。

これらの化合物の各々は独自の分子および構造式、融点
および比旋光度を有する。

こうして、たとえば、ストロファンチジンー３−ｏ−２
’−Ｎ（δ）一アジマリンーブロミドは２１０−２１２
℃の融点、比旋光度〔α〕Ｄ＝４１．５°（ピリジン溶
液中濃度２．０）、モル旋光度〔Ｍ〕＝＋３５３°（ピ
リジン中）で、実験式はＣ４５Ｈ５９Ｏ９Ｎ２Ｂｒであ
り、かつ構造式はであった。

ヘレブリゲニン−３−ｏ−アセチルー２’−Ｎ（δ）ニ
アジマリンーブロミドは以下の特徴を有する。

融点が２３８ないし２４１℃、〔α〕Ｄ＝＋２８．３°
（ピリジン溶液中、濃度１．０）、〔Ｍ〕Ｄ＝＋２４４
°（ピリジン中）、実験式がＣ４６Ｈ５９０９Ｎ２Ｂｒ
、その構造式がである。

前記新規化合物を薬理学的活性について研究した。

考察下の本剤の抗不整脈作用をラットにおいて、アコニ
チンー、カルシウムーおよびストロファンチン誘発の実
験的心臓性不整脈について調査した。

本剤の抗不整脈予防および不整脈−阻止作用は実験の型
の特徴に応じて実験的課題とした。

用量１０ｍｇ／ｋｇ体重を静注したときに、本目的物質
は予防的な抗不整脈効果を生み出すことがわかり、心臓
律動の回復を、対照群においては注射後１ないし１．５
時間であるのに対し、１７±２．５分（平均）以内に起
こす。

前記作用はアジマリンの腹腔内に注射時の作用に類似し
ていた。

すでにアコニチンで誘発された不整脈に基づいて、２−
１０ｍｇ／ｋｇの用量を投与したとき、アジマリンのカ
ルデノリドーおよびブファジェノリド誘導体が、全例の
７０−８０％で阻止作用を示すことが認められている。

例を挙げれば、ストロファンチジン−３一ｏ一アセチル
ー２’−Ｎ（δ）一アジマリンーブロミドは、１０ｍｇ
／ｋｇの用量を静注したとき、予防的な抗不整脈効果を
有することがみとめられる。

即ち、対照実験においては注射後１ないし１．５時間で
あるのに対して平均１７±２．５分で心臓の律動を回復
させることが認められている。

予めアコニチンで誘発した不整脈に基づく条件下で、２
−１０ｍｇ／ｋｇの用量を注射したとき、本製剤は治験
例の７２％に阻止効果をもたらすことがわかった。

塩化カルシウムの誘発した心室細動に及ぼす、問題とな
っている本剤の予防効果をラットについて実験した。

２ｍｇ／ｋｇの用量で投与した目的物質が試験動物の生
存率を、対照群では１７％であるのに対し、５０％に上
げることができることがわかった。

５ｒｎ９／ｋｇの用量を投与したとき、本製剤は治験例
の８２％に対し心室細動の発生を防いだ。

両者の物質は上記用量を投寿したとき、アジマリンとほ
ぼ同じ抗不整脈作用の特徴を示す。

例を述べると、ラットに用量２ｍｇ／ｋｇで投与した、
ストロファンチジン−３−ｏ−アセチル−２′−Ｎ（δ
）一アジマリンーブロミドは、対照群が１７％であるの
に対し、試験動物の生存率が５０％に上がることが認め
られており、本剤は５ｍｇ／ｋｇの用量を投与したとき
、治験例の８２％において心室細動の発生を防いでいる
。

Ｇ−ストロファンチンの誘発した心臓不整脈に及ぼす予
防効果を、本剤の３ｍｇ／ｋｇの用量の静脈注射につい
て試験した。

このような予防投与はストロファンチン性不整脈の発展
を改善する。

この場合、ストロファンチンの持続時間が短縮される。

ラットの生存率は、対照群の３０％に比較して、６７％
に上がった。

本製剤の強心作用についての調査は以下のようにして実
施した。

モルモットでの第一段階の実験は、本製剤ストロファン
チジン−３−ｏ−アセチルー２′−Ｎ（δ）−アジマリ
ンーブロミドをＥＣＧ監視下で、生物学的効力を調べた
。

これはソビエト連邦国の国家薬局方によって認められた
技法である。

一方、これに続く実験は前述製剤が蛙の心臓作用並びに
ウサギおよび猫の単離心臓に及ぼす作用についてのもの
であった。

本目的の薬剤の生物学的効力を研究する一方、モルモッ
トの頚静脈に１ｍｌ／分の速度で目的薬剤の０．１％溶
液を連続的に注射すると、注射開始後平均７５分でモル
モットの死をまねくことが確証されている。

従って、たとえば、０．１％のストロファンチジンー３
−ｏ−アセチルー２’−Ｎ（δ）アジマリンーブロミド
溶液をモルモットの頚静脈に１ｍｌ／分の割合で連続注
射すると、モルモットを平均７分半で死に至らしめる。

平均致死量は１３．８±１．０ｍｇ／ｋｇである。

心臓停止後、心室は収縮したままで認められ、心耳は強
心配糖体が生成した特徴的作用である多血症の状態で認
められている。

本剤の漸増用量を心室へ注射するときの心臓活動に及ぼ
す影響は、蛙について実験研究がされたが、前記用量は
、０．０２５ないし０．０５重量％溶液の０．１ないし
０．２ｍｌの範囲であった。

こうして、たとえば、ストロファンチジン−３−ｏ−ア
セチルー２’−Ｎ（δ）一アジマリンーブロミドの漸増
用量（０．０２５ないし０．０５重量％溶液の０．１な
いし０．２ｍｌ）の効果に対する調査は被験物質が、収
縮性心臓阻止の原因を来たし、ストロファンチンＫと比
較しておよそ５倍も力が弱いことを証明した。

ランゲルドルフ（Ｌａｎｇｅｒｄｏｒｆ）の技法を用い
たウサギの単離した心臓についての実験では、アジマリ
ンのカルデノリド誘導体の適用が、ストロフアンチジン
に比較して、かなりの程度に（即ち、等モル用量用いて
、１．７倍であるのに対し、３倍）心臓収縮の振幅を増
加させることがわかった。

ストロファンチジン−３−ｏ−アセチル−２′一Ｎ（δ
）一アジマリンーブロミドは、ストロフアンチジンの場
合の１．７倍に対して、３倍の心臓収縮の振幅を増大さ
せることがみとめられる。

目的物質の心電活動および動脈圧に及ぼす影響は以下に
示す通りである。

この場合、無傷の猫から得たＥＣＧは、目的薬剤がＰ−
Ｑ間隔の１２ないし３３％増加を起す原因となり、これ
は遅延性房室伝導およびいくらかの脈搏減速を示唆する
ことを証明し、一方ではＰ−Ｐ間隔が広まる。

従って、たとえば、ストロファンチジン−３一ｏ−アセ
チルー２”−Ｎ（δ）−アジマリンーブロミドは、Ｐ−
Ｑ間隔の１２ないし３３％およびＲ−Ｒ間隔の２０％増
加を起こす原因となる。

より高用量の本製剤を投与したとき、心室内伝導の著し
い遅延を証明する、ＱＲＳの若干の広がりがみとめられ
る。

本製剤を高用量注射すると、次に何例かにおいて全く消
失するまで降下したＰ波の電圧およびＳ波の低下がおこ
った。

頚動脈で血圧の記録がされている猫において、本製剤の
動脈圧に及ぼす作用の研究を急性実験で実施したところ
、動脈圧の何ら実質的な変化の証拠を示さなかった。

これに対し、本製剤の毒性用量の投ｂは、次に動脈圧の
降下を伴う。

著しい降圧効果は、妨害された心臓活動、即ち負の変力
作用および乱れた心臓律動によるものと説明される。

又、アジマリンのブファジエノリド誘導体の抗不整脈作
用を確認するために、研究がなされた。

アジマリンーヘレブリゲニンーブロミドの生物学的効力
は、無傷のラットおよびアコニチン又は塩化カルシウム
の投与によって不整脈を誘発したラットについて実験研
究した。

実験には、全体で４６匹のアルビノラット（雌雄共）を
実験に用いた。

各ラットは体重が１３０ないし２３０ｇであった。

無傷のラット（８匹）において、本製剤の生体内電気的
心臓活動に及ぼす影響を測定した。

アジマリンーヘレブリゲニンーブロミドの抗不整脈活性
を塩化カルシウム又はアコニチンにより誘発された心臓
不整脈をひな型として調査した。

本製剤の予防又は不整脈停止作用のいずれか一方を、実
験ひな型の特別な特徴に従って研究した。

本製剤を、塩化カルシウム注射ＩＯ分前又は、試験ラッ
トにアコニチン投与して安定な不整脈が発生した１０分
後に、２ｍｇ／ｋｇの用量で注射した。

本製剤の用量は、適当な予備試験から選定した。

ＥＣＧ係数は、すべての検査動物からとった。

アジマリンーヘレブリゲニンーブロミド（０．０５％溶
液２ｍｇ／ｋｇ）を１ｍｌ／分の割合で投与したところ
、２〜５分してＥＣＧ係数に何らかの変化、即ち、Ｒ−
Ｒ間隔、Ｐ−Ｑ間隔およびＲ波の増大が生じた。

Ｒ−Ｒ間隔は８匹中７匹に３３±６．２６％の増大が示
され、これは心臓律動の遅延を表わす。

実験により証明されたように、Ｐ−Ｑ間隔（即ち、房室
伝導係数）は試験動物の半数において２５±２．４％拡
がる。

更に、本製剤の影響は全試験動物において、Ｒ波の４５
±７．５％増加が明示されている。

心室細動のモデルは塩化カルシウム１０％溶液２０ｍｇ
／ｋｇの用量を静注することにより、ラット中（総数１
２匹）において誘発された。

対照試験では、塩化カルシウムの注射が心室細動の原因
となり、かつ試験下の１２匹中１０匹に死を招くことを
証明した。

大多数のラットは注射後１〜３分で死亡した。

生存しているラットには、著しい徐脈の発現が認められ
た。

アジマリンーヘレプリゲニンーブロミドを８匹のラット
に予じめ静注しておくと、死亡がたった１匹、即ち、死
亡率１２％であり、これに対し対照実験では８３％であ
った。

アコニチンがほとんどすべての心臓主要機能を障害する
ことが実験的に認められた。

即ち、洞房結節の自動性の抑制および興奮性の高揚をし
、一方では、数々の異所性刺激点の開始の一因となった
。

アコニチンを用量３０ｍｇ／ｋｇで注射した。試験動物
の２６匹中１９匹にアコニチン単独を投与し、そして対
照として用いた。

対照実験で、試験動物はアコニチン投与後２ないし４分
間でＥＣＧに心臓律動不整および変化を発現した；心室
期外収縮は最初特発的に、次に群発した。

このように侵襲した心室律動は心室細動に変わり、一方
、房室および心室伝導は、それに伴って著しく調子が狂
った。

この不整脈は８７．３±７．２分続いた。予じめアジマ
リンーヘレブリゲニンーブロミドを２ｍｇ／ｋｇの用量
導入すると、心臓律動を回復することが認められたが、
不整脈の持続時間は３８．０±８．８分に減少した。

本目的の物質を動物生体に様々な方法で投与し、マウス
およびラットについての毒性に関して調査した。

治療量のアジマリンのカルテノリドおよびブファジエノ
リド誘導体は、本製剤を腹腔内投与したマウスにおける
実験で、マウスの挙動に何の実際的な影響を及ぼさず、
一方、本製剤の高用量では、マウスの運動性の低下およ
び疼痛刺激に対する反応低下をきたすことが確証された
。

更に用量を増すと、マウスにおいて、正向反射の消失が
みられ、疼痛刺激に対する反応はほぼ０となる。

一部のマウスは１０又は１５分で死亡する。

本薬剤のＬＤ５０は４３０．０ないし４６４． ５ｍｇ
／ｋｇであることが認められ、これに対し、アジマリン
のＬＤ５０は１３０ｍｇ／ｋｇ、キニジンのは１３５ｍ
ｇ／ｋｇである。

ストロファンチジン−３−ｏ−アセチルー２′一Ｎ（δ
）一アジマリンーブロミドをマウスの腹腔内に注射して
も、マウスの挙動に実際的な影響を何も及ぼさない。

６３ないし１００ｍｇ／ｋｇの用量で本製剤を投与した
とき、マウスは運動性が低下し、かつ疼痛刺激に対する
反応性が低下する一方、用量を更に上げると、マウスは
正面反射を失い、かつ疼痛刺激に対する反応がほぼ０と
なる。

一部のマウスは１０又は１５分で死亡する。

本薬剤のしＤ５０は４４６．７（４３０．０−４６４．
５）ｍｇ／ｋｇであるのに対し、アジマリンのＫＤ５０
は１３０ｍｇ／ｋｇ、キニジンのは１３５ｍｇ／ｋｇで
あることが認められている。

本製剤をラットに腹腔内注射するとき、高用量では、似
たような事態が生じ、本製剤のＬＤ５０は１７５±６．
８ｍｇ／ｋｇであることが証明された。

本発明に係るアジマリンのカルデノリドおよびブファジ
エノリド誘導体を製造する方法は、−１０°ないし＋５
℃以内の温度で有機溶媒の媒体中、カルテソリド又はブ
ファジエノリドを酸ハライドと反応させ、こうして得ら
れたカルデノリド又はブファジエノリドのハライドに有
機溶媒媒体中において、アジマリンを加え、次いで目的
住成物の単離を行うことにある。

モノブロモーアセチルブロミドが酸ハライドとして用い
られると好ましい。

本発明に従った、アジマリンのカルテソリドおよびブフ
ァジエノリド誘導体を製造する方法は以下のようにして
好ましぐ実施される。

カルデノリド又はブファジエノリドを−１０°ないし＋
２５℃以内の温度において、モノプロモ−アセチルブロ
ミドのような有機溶媒媒体中、ハロゲン含有反応物質と
反応させる。

たとえを挙げれば、原料としてストロフアンチジンを用
いる場合、反応は以下のように進行する。

即ち、 （１）ストロファンチジン：融点１４４−１４６℃、〔
α〕Ｄ＝＋４３．２°、〔Ｎ〕Ｄ＝＋１７５°（クロロ
ホルムーメタノール中） （２）３−０−（２’−ブロモ）一アセチルストロファ
ンチジン：融点２１７−２１９℃、〔α〕Ｄ＝＋４４．
０°、〔Ｍ〕Ｄ＝＋２３１°（クロロホルムーメタノー
ル中） 原料としてヘレブリゲニンを用いるとき、反応は以下の
式に従って生ずる。

（５）へレブリゲニン：融点１５０−１５５℃／２３８
−２４０℃，〔α〕Ｄ＝＋１９．０°（クロロホルムー
メタノール中）、〔Ｍ〕Ｄ＝＋７９°（クロロホルムー
エタノール中） （６）３−ｏ−２（２′−ブロモ）一アセチルへレブリ
ゲニン：融点２０４−２０６℃、〔α〕Ｄ一＋３０．０
°、〔Ｍ〕Ｄ＝＋１６１°（クロロホルム中） 本反応の完了はペーパークロマトグラフィーにより監視
する。

本反応完了後、過剰の氷水を本反応生成物に加えて、結
晶化させ、それによって生じたカルテソリド又はブファ
ジエノリドのハライドを単離して次に行われる合成反応
に用いる。

中間物質の収率は理論値の８０重量％に及ぶ。

次いで、カルデノリド又はブファジエノリドのハライド
を第一工程で得、有機溶媒たとえば、アセトニトリルの
媒体中、等モル量のアジマリンと混和させる。

反応は下記の通り進行するか、（３）アジマリン：融点
１５８〜１６０℃、〔α〕Ｄ＝＋１２８°、〔Ｍ〕Ｄ＝
＋４１７°（クロロホルム中） （４）ストロファンチジンー３−ｏ−アセチルー２′−
Ｎ（δ）一アジマリンーブロミド：融点２１０−２１２
℃、〔α〕ｐ＝＋４１．５°、〔Ｍ〕Ｄ＝＋３５３°（
ピリジン中） 又は、以下のパターンに従って行われる。

（７）へレブリゲニン−３−ｏ−アセチルー２′−Ｎ（
δ）一アジマリンーブロミド：融点２３８−２４１℃、
〔α〕Ｄ＝＋２８．３°、〔Ｍ〕Ｄ＝＋２４４°（ピリ
ジン中） 反応の終了時に（ペーパークロマトグラフイーを用いて
監視）、２又は３倍量のジエチルエーテルを反応混液に
加える。

次いで実際には、アジマリンのカルテノリド又はブファ
ジエノリド誘導体である、結晶性沈殿物の形状をした目
的生成物を単離し、そして再結晶した。

目的生成物の収率は理論の７０ないし７５％である。

本発明の新規な化合物を活性成分として含む医薬製剤は
、公知方法で製造することができる。

即ち、新規な化合物又は医薬として支障のないそれらの
第四級塩を慣用の無毒性の、不活性固体もしくは液体担
体および／又は医薬補助剤を用いて混合し、非経口たと
えば皮下、筋肉内、静脈内、腹腔内等、又は、経腸的、
たとえば経口、舌下等からの投与しやすい製剤を生成す
る。

本発明のよりよき理解のために、その実施態様例を単な
る例示として以下に説明する。

例１ ６０ｍｌの無水ピリジンに３０ｇのストロフアンチジン
を溶解した。

この溶液を０ないし３℃に冷却し、そこにゆっくりと（
１０−１５分間で）分液漏斗から無水ジオキサン４５ｍ
ｌで希釈した１０ｍｌ（ 計算量の１．７倍）のモノブ
ロモアセチルブロミドを加えた。

１時間して、この反応混液に攪拌下で６００ｇの氷を加
え、そしてこの混液を結晶化のために１７〜２０時間、
０ないし３℃にしておいた。

析出した結晶を沢過分離し、水（１００−１２０ｍｌ）
で洗浄し、あたためながら、エタノール２ｌに溶かし、
そしてこの溶液に０．５ｇの活性炭を加え、この溶液を
フィルターに通し、そして濾液を約２００ｍｌに蒸発濃
縮した。

この結果、プロモアセチルストロフアンチジンがすみや
かに結晶化した。

次に、この結晶を分離し、そしてアルコールで洗浄した
。

３−ｏ−２’−ブロモアセチルストロフアンチジンの収
量は２６ｇであった。

融点２１７−２１９℃、〔α〕Ｄ＝＋４４．０°±２°
（濃度１．０、クロロホルムーメタノール比＝７：１）
；〔Ｍ〕Ｄ＝２３１±１０° 次いで、１２．５ｇのアジマリンおよびこうして得られ
たプロモアセチルストロファンチジン１９．８ｇ（等モ
ル比）を１９０ｍｌのアセトニトリルにとかし、そして
この溶液を室温（２０−２２℃）で４０時間放置した。

この反応は前記時間の経過内に終了し、そしてストロフ
ァンチジン−３一ｏ−アセチルー２’−Ｎ（δ）−アジ
マリンーブロミドが、沈殿物として析出した。

目的生成物の沈殿をより完全に行うために、二倍量のジ
エチルエーテルを、反応混液が入っているフラスコに加
えた。

この反応生成物をブフナーフィルター上で分離し、そし
て５０ｍｌのジエチルエーテルで洗浄し、次に９６％エ
タノール３２０ｍｌに溶かし、そして、そこにゆっくり
と（１時間以内に）１．５ｌのジエチルエーテルを加え
、そして反応混液を２時間、室温に放置した。

この結晶を濾過分離し、ジエチルエーテル（２０８ｍｌ
）で洗浄し、そして風乾して２２−２４ｇのストロファ
ンチジン−３一ｏ−アセチルー２’−Ｎ（δ）アジマリ
ンーブロミドを得たが、これは以下の特徴を有していた
。

融点：２１０−２１２℃，〔α〕Ｄ＝４１．５±２°（
濃度２．００：ピリジン）、〔Ｍ〕Ｄ＝＋３５３°±１
７° この化合物はアルコール、ピリジン、ジメチルホルムア
ミドに溶解性で、水には溶けにくく、エーテルおよびベ
ンゼンには不溶性であった。

アジマリンベースのスペクトルの背景に対して重なった
前記化合物のＩＲ−スペクトルは、分子のストロフアン
チジン部分の特性である、周波数１７３８、１７００、
１６２２ｃｍ−１その他における吸収帯並びに分子のア
ジマリン部分の特性である、周波数１６１０、１２３３
、１２００、７６０ｃｍ−１その他における吸収帯によ
って特徴付けられる。

他方、このスペクトルは第三級原子の特徴である周波数
１０５３および１０４０ｃｍ−１での原子価振動に対応
する吸収帯がなく、このような吸収帯の消失は特徴的な
吸収帯を示さない第四級アンモニウム塩の形成によるも
のと説明される。

これはスト口フアンチジンがＮ（δ）原子を介して環状
になっていることを明確に指摘する。

実測値（％） Ｎ： ３．５７ Ｂｒ ：９．５１
計算値（％） Ｎ： ３．２９ Ｂｒ ：９．３９
例２ ストロフアンチジンを用いた、前述記載と類似の方法で
、ヘレブリゲニンをモノブロモーアセチルハライドでア
シル化し、中間物質である、３−ｏ一（２′−フロモ）
一アセチルへレブリゲニンＣ２６Ｈ３３Ｏ７（融点：２
０４−２０６℃、〔α〕Ｄ＝＋３０．０°および〔Ｍ〕
Ｄ＝１６１°（クロロホルム中）、Ｒ＝２．７０（系：
ｍ−キシロールーメチルエチルケトン−（１：１）一ホ
ルムアミド））を生成した。

中間体化合物３−０−（２’−ブロモ）一アセチルへレ
ブリゲニンおよびアジマリン（前記（３）式）の間の反
応は例ｌに記載のカルデノリドと同じ方法で実施し、目
的生成物である、ヘレブリゲニン−３−ｏ−アセチルー
２’−Ｎ（δ）一アジマリンーブロミド（前記（７）式
）Ｃ４６Ｈ５９Ｏ９Ｎ２Ｂｒ（融点：２３８〜２４１℃
、〔α〕Ｄ＝＋２８．３°および〔Ｍ〕Ｄ＝＋２４４°
（ピリジン中）、Ｒ＝１．８５（同じ溶媒系中））を取
得した。

例３ １０ｇのストロフアンチジンを無水ジオキサン５０ｍｌ
にとかし、５ｍｌのトリエチルアミンをこの得られた溶
液に加えた。

次いで、１０−１５ｍｌの無水ジオキサンで希釈した、
３ｍｌモノクロロアセチルクロリドを分液ろう斗からゆ
っくりと（１０−１５分以内で）攪拌しながら反応混液
に加えた。

次いで、この溶液を１時間放置した。

この反応は完了を見るためにペーパークロマトグラフイ
ーで監視した。

この反応が終了したとき、反応生成物に３００ｍｌの水
を加え、そして後者を１８−２０時間以内放置して結晶
させた。

結晶した沈殿物をフィルター上で分離し、そして水で洗
浄し、そして加熱下でエタノール０．７ｌに溶かした。

次いで、そこに０．２ｇの活性炭を加え、そしてこの溶
液をフィルターに通した。

次に、この溶液を真空中で６０℃に加熱することによっ
て約７０ｍｌになるまで濃縮したところ、結果としてす
みやかに結晶化したクロロアセチルストロフアンチジン
を得た。

こうして生成した結晶を濾過分離し、そしてエタノール
で洗浄して９ｇの３一ｏ−（２’−クロロ）一アセチル
ストロファンチジン（融点：２２５−２３４℃、〔α〕
Ｄ＝＋４８°±２°（濃度１．０、ピリジン）、分子式
Ｃ２５Ｈ３３Ｏ７Ｃｌ、分子量４８１．０）を生成した
。

そして、５ｇの３−ｏ−（２’−クロロ）一アセチルス
トロファンチジンおよび３．４ｇのアジマリンを５０ｍ
ｌのアセトニトリルに溶かし、そしてこの溶液を室温（
２０−２５℃）に７０時間放置した。

次いで２倍量（容積）のジエチルエーテルをこの反応混
液に添加した。

析出した沈殿物を沢取し、そしてエーテル（２０ｍｌ）
で洗浄し、６．７ｇのストロファンチジン−３−アセチ
ルー２’−Ｎ（δ）一アジマリンークロリド（分子式 Ｃ４５Ｈ５９０，Ｎ２Ｃｌ、分子量８０７．５、〔α〕
Ｄ＝＋４３°±２°（濃度１．０、ピリジン））を得た
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（Ｉ）で示されるアジマリンのカルテソ
   リドおよびブファジエノリドの誘導体（上式中、Ｒ′は
   カルデノリド又はブファジエノリドであり、Ｘはハロゲ
   ンである） ２ 前記誘導体が式 で示されるストロファンチジン−３−ｏ−アセチル−２
   ’−Ｎ−（δ）−アジマリン−ブロミドである特許請求
   の範囲第１項記載のアジマリン誘導体。 ３ 前記誘導体が式 で示されるヘレブリゲニン−３−ｏ−アセチルー２′ー
   Ｎ（δ）一アジマリン−ブロミドである特許請求の範囲
   第１項記載のアジマリン誘導体。 ４ 下記一般式 （上式中、Ｒ′はカルテノリド又はブファジエノリドで
   あり、Ｘはハロゲンである）で示されるアジマリンのカ
   ルデノリドおよびブファジエノリド誘導体を製造するに
   当り、カルデノリドおよびブファジエノリドから成る群
   から選んだ配糖体一種を−１０ないし２５℃の温度で有
   機溶媒の媒体中酸ハライドと反応させ、こうして得られ
   た前記配糖体のハライドに有機溶媒の媒体中アジマリン
   を加え、次いで目的生成物の単離を行うことを特徴とす
   るアジマリンのカルデノリドおよびブファジエノリド誘
   導体の製法。 ５ 前記製法において、前記酸ハライドがモノブロモ−
   アセチルアミドである特許請求の範囲第４項記載のアジ
   マリンのカルデノリドおよびブファジエノリド誘導体の
   製法。