JPS5890591A - インド−ル−ジヒドロインド−ル二量体の１−ホルミル同属体の製造法 - Google Patents
インド−ル−ジヒドロインド−ル二量体の１−ホルミル同属体の製造法Info
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- JPS5890591A JPS5890591A JP57199652A JP19965282A JPS5890591A JP S5890591 A JPS5890591 A JP S5890591A JP 57199652 A JP57199652 A JP 57199652A JP 19965282 A JP19965282 A JP 19965282A JP S5890591 A JPS5890591 A JP S5890591A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
ドールージヒドロインドールニ量体の／−ポルミル同属
体の製造法に関する。
体の製造法に関する。
本発明は，ヴインカ・ロゼア（Ｖｉｎｃａ ｒｏｓｅａ
）（７）葉から抽出により得られる未分離のインドール
゛− ジヒドロインドール二量体アルカロイド（ＶＬＢ
）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）ｇ液を．−ＫＯ”ｏ
がら一ｓｏ′ｃの範囲内の温度で．最初に存在した全て
ノンーメチル同属体が実質的に／−ポルミル同属体に変
換するまで．水性クロム酸塩−硫酸溶液と接触させ．必
要に応じて．存在する／−デスポルミル同属体をホルミ
ル化し．その７種以上の／一ホルミル同属体を取得する
ことがら成る類縁性インドール−ジヒドロインドール二
量体の７種以上の／〜ホルミル同同体体製造する方法を
提供する。
）（７）葉から抽出により得られる未分離のインドール
゛− ジヒドロインドール二量体アルカロイド（ＶＬＢ
）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）ｇ液を．−ＫＯ”ｏ
がら一ｓｏ′ｃの範囲内の温度で．最初に存在した全て
ノンーメチル同属体が実質的に／−ポルミル同属体に変
換するまで．水性クロム酸塩−硫酸溶液と接触させ．必
要に応じて．存在する／−デスポルミル同属体をホルミ
ル化し．その７種以上の／一ホルミル同属体を取得する
ことがら成る類縁性インドール−ジヒドロインドール二
量体の７種以上の／〜ホルミル同同体体製造する方法を
提供する。
現在までに，ＶＬＢをビンクリスチン（ｖｉｎ−ｃｒｉ
ｓｔｉｎｅ，ＶＣＲ）に変換する方法は公知技術におい
てμ種類の方法が知られている。即ち．「ベルオキシダ
ーゼおよびＨ，Ｏユによる酵素的酸化Ｊ（Ｇｏｒｍａｎ
、アメリカ合衆国特許３，３！；ｌｉ，／６３）、
ｒギ酸中における室温での分子状酸素による触媒酸化」
（ソビエト連邦特許ｊ２４ざｌｌ．ｊに基いたＤｅｒｗ
ｅｎｔＡｂｓｔｒａｃｔ ３３１ ／２Ｙ／／９ ）
−氷酢酸およびアセトン中における〜乙θ℃での酸化第
一ニクロムによる硫酸ＶＬＢの酸化」（アメリカ合衆国
特許３，ざ９ｚ９り３）および「テトラヒドロフラン中
における一ｊＯ°Ｃ以下での水性クロム酸塩−硫酸溶液
によるＶＬＢの酸化」 （ヨーロッパ特許庁刊行物４θ
３Ｚ２９θ）である。第二者の方法は／−ホルミルリュ
ーロジンを製造するのに用い得る。
ｓｔｉｎｅ，ＶＣＲ）に変換する方法は公知技術におい
てμ種類の方法が知られている。即ち．「ベルオキシダ
ーゼおよびＨ，Ｏユによる酵素的酸化Ｊ（Ｇｏｒｍａｎ
、アメリカ合衆国特許３，３！；ｌｉ，／６３）、
ｒギ酸中における室温での分子状酸素による触媒酸化」
（ソビエト連邦特許ｊ２４ざｌｌ．ｊに基いたＤｅｒｗ
ｅｎｔＡｂｓｔｒａｃｔ ３３１ ／２Ｙ／／９ ）
−氷酢酸およびアセトン中における〜乙θ℃での酸化第
一ニクロムによる硫酸ＶＬＢの酸化」（アメリカ合衆国
特許３，ざ９ｚ９り３）および「テトラヒドロフラン中
における一ｊＯ°Ｃ以下での水性クロム酸塩−硫酸溶液
によるＶＬＢの酸化」 （ヨーロッパ特許庁刊行物４θ
３Ｚ２９θ）である。第二者の方法は／−ホルミルリュ
ーロジンを製造するのに用い得る。
しかしながら、−６０℃でのクロム酸−アセトン−酢酸
による酸化法は次の様な欠点を有する。
による酸化法は次の様な欠点を有する。
即ち．製造プラントにおいて反応温度を低く維持するこ
とが困難であり．温度がそれ以上に高くなれば所望でな
い副産物の量が増加する。更に７虚。
とが困難であり．温度がそれ以上に高くなれば所望でな
い副産物の量が増加する。更に７虚。
アメリカ合衆国特許’Ｉ，／１０，３３θ（Ｂａｒｎｅ
ｔｔ ｅｔ ａｌ， ）によれば、ＶＬＢからビンクリ
スチンへの変換過程で，ＶＬＢは．この酸化条件下で（
−６θ°Ｃにおいてさえも）ｃ−４’位でアセトンと反
応して。
ｔｔ ｅｔ ａｌ， ）によれば、ＶＬＢからビンクリ
スチンへの変換過程で，ＶＬＢは．この酸化条件下で（
−６θ°Ｃにおいてさえも）ｃ−４’位でアセトンと反
応して。
ｊ′−アセトニルピンクリスチンおよび関連生成物を生
じることが知られている。同様にしてこの酸化系におい
てリューロシンまたはｔ−デオキシリューロシジンを酸
化するとｊ′一置換生成物が得られろ。
じることが知られている。同様にしてこの酸化系におい
てリューロシンまたはｔ−デオキシリューロシジンを酸
化するとｊ′一置換生成物が得られろ。
アセトン中で硫酸ＶＬＢをクロム酸酸化すると副生ぼろ
上記の所望でない，５’ − Ｖ Ｃ Ｒ誘導体は。
上記の所望でない，５’ − Ｖ Ｃ Ｒ誘導体は。
ＶＬＢからビンクリスチンを製造するのに用いる際に明
らかに障害となる。勿論．ｊ′−アセトニル化合物はク
ロマトグラフィーによりビンクリスチンと分離できるが
．その結果．所望の生成物であるビンクリスチンの損失
が生じてしまう。その上。
らかに障害となる。勿論．ｊ′−アセトニル化合物はク
ロマトグラフィーによりビンクリスチンと分離できるが
．その結果．所望の生成物であるビンクリスチンの損失
が生じてしまう。その上。
この酸化過程の間に．ビンクリスチンの収率を最大にす
るためには再びホルミル化しなければならないＮ−デス
ホルミル・ビンクリスチンが実質量性じる。酸化処理に
よって酸化と同時に脱ホルミル化が起こる場合には．再
度のホルミル化は余分でかつ高価な過程となる。
るためには再びホルミル化しなければならないＮ−デス
ホルミル・ビンクリスチンが実質量性じる。酸化処理に
よって酸化と同時に脱ホルミル化が起こる場合には．再
度のホルミル化は余分でかつ高価な過程となる。
特にビンクリスチンに関しては．常法では．ビンクリス
チンとＶＬＢをＶＲＡから共に単離し。
チンとＶＬＢをＶＲＡから共に単離し。
ＶＬＢをビンクリスチンに酸化して再びその反応系から
ビンクリスチンを単離するのに対して１本発明の変法で
は、酸化過程の後にただ１度のアルカロイド分離工程を
要するだけである。通常の再ホルミル化工程は、ＶＲＡ
由来ｐもの、酸化工程で形成されるものまたはその両方
であるデスホルミル同属体をその対応するＮ−ホルミル
同属体に変換するのにも望ましい。粗製のアルカロイド
混合物を基質として利用するこの変法の酸化工程は。
ビンクリスチンを単離するのに対して１本発明の変法で
は、酸化過程の後にただ１度のアルカロイド分離工程を
要するだけである。通常の再ホルミル化工程は、ＶＲＡ
由来ｐもの、酸化工程で形成されるものまたはその両方
であるデスホルミル同属体をその対応するＮ−ホルミル
同属体に変換するのにも望ましい。粗製のアルカロイド
混合物を基質として利用するこの変法の酸化工程は。
通常の酸化工程よりも処理が簡便で葉から抽出して生成
物に至る時間が短い等の利点を有する。
物に至る時間が短い等の利点を有する。
ＴＨＦ中で約−６θ°Ｃにてクロム酸塩−硫酸混合液で
酸化する本発明の新規方法は、公知技術よりも処理、試
験のためのサンプリングおよび移送が少なく、シかも、
操作が簡単で短時間で行なえるという利点を有しており
、粗製二量体アルカロイド混合物（ＶＲＡ）を酸化して
実質量のビンクリスチンおよびホルミルリューロジンを
得るのに特に有用である。上記の利点は、 ＣｒｙＪ−
アセトン−酢酸を用いてＶＬＢをビンクリスチンに変換
する工程に比較した場合の操作過程上得られたものであ
る。
酸化する本発明の新規方法は、公知技術よりも処理、試
験のためのサンプリングおよび移送が少なく、シかも、
操作が簡単で短時間で行なえるという利点を有しており
、粗製二量体アルカロイド混合物（ＶＲＡ）を酸化して
実質量のビンクリスチンおよびホルミルリューロジンを
得るのに特に有用である。上記の利点は、 ＣｒｙＪ−
アセトン−酢酸を用いてＶＬＢをビンクリスチンに変換
する工程に比較した場合の操作過程上得られたものであ
る。
（ｎ）式において。
ＶＬＢは、 Ｒ＝７セトキシ、Ｒ’＝ＯＨ。
Ｒ’ ＝ Ｃ，Ｈ，、Ｒ＝Ｈ、Ｒ＝ＣＨＪであり。
ビンクリスチンはＪ＝アセトキシ、Ｒ’：ＯＨ。
Ｒコ＝ＣλＨ，、Ｒ３，、Ｈ、Ｒ″＝Ｃ’ＨＯである。
従って、ＶＬＢは酸化されるとビンクリスチンとなる。
本発明の新規方法は、以下の酸化も包含する。
＼ニューロシジンかう／−ホルミル−／−デスメチルリ
ユーロシジンへの酸化 Ｒ＝アセトキシ、 Ｒ’＝ｃ、ｕ、 、 Ｒ’：ＯＨ。
ユーロシジンへの酸化 Ｒ＝アセトキシ、 Ｒ’＝ｃ、ｕ、 、 Ｒ’：ＯＨ。
ＲＪ二Ｈ，Ｒ′はＣＨＪからＣＨＯへ酸化ｔ′−デオキ
しＶＬＢからｔ′−デオ専シピンクリスチンへの酸化 Ｒ＝−ｙセトキシ、Ｒ’＝ｆ＝Ｈ，ＩＲ−”：ｃ、Ｉ（
、。
しＶＬＢからｔ′−デオ専シピンクリスチンへの酸化 Ｒ＝−ｙセトキシ、Ｒ’＝ｆ＝Ｈ，ＩＲ−”：ｃ、Ｉ（
、。
ｆはＣＨＪからＣＨＯへ酸化
ｔ′−デオキシリューロシジンからｌ−ホルミル−グー
デオキシ−／−デスメチルリユーロシジンへの酸化 Ｒ＝アセトキシ、Ｒ’＝ＣコＨ，、Ｒ’＝ＲＪ、＝Ｈ。
デオキシ−／−デスメチルリユーロシジンへの酸化 Ｒ＝アセトキシ、Ｒ’＝ＣコＨ，、Ｒ’＝ＲＪ、＝Ｈ。
ｖハＣＨ３カラＣＨＯへ酸化
リューロ嶌シンからホルミルリューロジンへの酸化
Ｒ＝アセトキシ、 Ｒ’ ： ＣユＨよＨＪとＲ３は架
橋酸素原子と一緒になってα−エポキサイドを形成する
。Ｒ４’はＣＨＪからＣＨＯへ酸化 ｔ−デスアセチルＶＬＢから弘−デスアセチルビンクリ
スチンへの酸化 Ｒ＝Ｒ’＝ ＯＨ、Ｒ２−Ｃ２Ｈ，、Ｒ３二Ｈ０、＊”
’、よＣＨＪからＣＨＯへ酸化今後、他に呼称名がな
い／−ホルミル化合物を命名する際は、理解され得るの
で「／−デスメチル」という用語は省略する。即ち、ホ
ルミル基が７位のＮに存在する場合は、メチル基は７位
には存在しない。
橋酸素原子と一緒になってα−エポキサイドを形成する
。Ｒ４’はＣＨＪからＣＨＯへ酸化 ｔ−デスアセチルＶＬＢから弘−デスアセチルビンクリ
スチンへの酸化 Ｒ＝Ｒ’＝ ＯＨ、Ｒ２−Ｃ２Ｈ，、Ｒ３二Ｈ０、＊”
’、よＣＨＪからＣＨＯへ酸化今後、他に呼称名がな
い／−ホルミル化合物を命名する際は、理解され得るの
で「／−デスメチル」という用語は省略する。即ち、ホ
ルミル基が７位のＮに存在する場合は、メチル基は７位
には存在しない。
上記の方法には、 Ｋ、Ｃｒ、０７．に、ＣｒＯ，、Ｎ
ａ、Ｃｒｙ、 。
ａ、Ｃｒｙ、 。
ＣｒＯｊなどの重々ロム酸およびクロム酸を用い得るが
９重クロム酸ナトリウム・二水和物が好ましい。ここで
用いた「クロム酸」という用語は、上記のクロム酸類の
全てを包含°する。重クロム酸ナトリウム・二水和物と
無水状態のアルカロイドとの比は／ｊ−ユＯ：ｌ（Ｗ／
Ｗ）の範囲内でなければならない。通常用いられるテト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ ）の量は、無水状態でのＶＬ
Ｂもしくはりュー？シンもしくは他のアルカロイドまた
はアルカロイド混合物の量のおよそ１００−２０Ｏ倍（
ｖ／ｗ ）であるが、およそ／ｊθ： ｔ （ｖ／ｗ）
の比率が好ましい。反応温度は、およそ−ｔ Ｏ’Ｃ（
ドライアイス／アセトン）からおよそ−５０°Ｃまで変
えられる。しかしながら、およそ−７０″Ｃ以下の温度
に維持されるようにアセトン／ドライアイス浴（−７７
°Ｃ）を用いると、最良の結果が得られる。およそ−５
０°Ｃ以下の温度でも、至適温度ではないが、充分に反
応する。当業者には理解できるとおり１反応温度の下限
は１反応液が固化し始める温度、即ちおよそ−ざ０°Ｃ
であり、厳密にはＴＨＦ中に存在する溶質によって定ま
る。
９重クロム酸ナトリウム・二水和物が好ましい。ここで
用いた「クロム酸」という用語は、上記のクロム酸類の
全てを包含°する。重クロム酸ナトリウム・二水和物と
無水状態のアルカロイドとの比は／ｊ−ユＯ：ｌ（Ｗ／
Ｗ）の範囲内でなければならない。通常用いられるテト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ ）の量は、無水状態でのＶＬ
Ｂもしくはりュー？シンもしくは他のアルカロイドまた
はアルカロイド混合物の量のおよそ１００−２０Ｏ倍（
ｖ／ｗ ）であるが、およそ／ｊθ： ｔ （ｖ／ｗ）
の比率が好ましい。反応温度は、およそ−ｔ Ｏ’Ｃ（
ドライアイス／アセトン）からおよそ−５０°Ｃまで変
えられる。しかしながら、およそ−７０″Ｃ以下の温度
に維持されるようにアセトン／ドライアイス浴（−７７
°Ｃ）を用いると、最良の結果が得られる。およそ−５
０°Ｃ以下の温度でも、至適温度ではないが、充分に反
応する。当業者には理解できるとおり１反応温度の下限
は１反応液が固化し始める温度、即ちおよそ−ざ０°Ｃ
であり、厳密にはＴＨＦ中に存在する溶質によって定ま
る。
反応は７〜３時間の範囲内で充分に実施し得るがおよそ
２時間が至適時間である。反応が実質的に完了したのち
、酸化反応混合物質を硫酸第二鉄。
２時間が至適時間である。反応が実質的に完了したのち
、酸化反応混合物質を硫酸第二鉄。
メタ重亜硫酸ナトリウムのような還元剤で洗浄すること
は、過酸化物または残留酸化体を除去する上で好都合で
ある。酸化剤に加える酸としては。
は、過酸化物または残留酸化体を除去する上で好都合で
ある。酸化剤に加える酸としては。
過塩素酸のようなある種の強酸を用い得るが、硫酸が特
に好ましい。
に好ましい。
一１０℃でのクロム酸によるＶＬＢからビンクリスチン
への酸化反応の溶媒としては、アセトン−酢酸よりもＴ
ＨＦの方が適しているが、ＥＰＯパブリケーション０，
０３Ｚ２９θに開示されたＴ ＨＦとクロム酸またはア
セトンと重クロム酸の組み合わせのいずれを用いろより
も、ＴＨＦと重クロム酸ナトリウム−硫酸の組み合わせ
の方が適していることが判明している。
への酸化反応の溶媒としては、アセトン−酢酸よりもＴ
ＨＦの方が適しているが、ＥＰＯパブリケーション０，
０３Ｚ２９θに開示されたＴ ＨＦとクロム酸またはア
セトンと重クロム酸の組み合わせのいずれを用いろより
も、ＴＨＦと重クロム酸ナトリウム−硫酸の組み合わせ
の方が適していることが判明している。
実施例／
ＶＲＡ（アメリカ合衆国特許３，９３２．’Ａ／７の方
法を用いてヴインカ・ロビアの葉から抽出した粗製アル
カロイド混合物）の試料（／θｙ）弘本を以下の様にし
て処理した。
法を用いてヴインカ・ロビアの葉から抽出した粗製アル
カロイド混合物）の試料（／θｙ）弘本を以下の様にし
て処理した。
（Ａ）アルミナのＨＰＬＣでＶＬＢ分画を得、シリカの
ＨＰＬＣで精製（９Ｆ ＋ ％ ） Ｖ Ｌ Ｂ ヲ得
、硫酸ＶＬＢに変換。
ＨＰＬＣで精製（９Ｆ ＋ ％ ） Ｖ Ｌ Ｂ ヲ得
、硫酸ＶＬＢに変換。
但）以下の過程で再ホルミル化ののち（５）を実施。
ＶＲＡ（１０ｆ ）を無水酢酸（乙θ禦ｌ）およびギ酸
（乙θｙｘｌ ）に加え、室温でｌ２４時間攪拌したの
ち、真空乾燥した。乾燥した残渣を、１００θｍｌの水
に／弘Ｎの水酸化アンモニウム−水溶液（７５０ｘｌ
）を加えた溶液で中和し、アルカリ性溶液を塩化メチレ
ンで３度（毎度７０００１１１づつ）抽出シた。抽出物
を合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し。
（乙θｙｘｌ ）に加え、室温でｌ２４時間攪拌したの
ち、真空乾燥した。乾燥した残渣を、１００θｍｌの水
に／弘Ｎの水酸化アンモニウム−水溶液（７５０ｘｌ
）を加えた溶液で中和し、アルカリ性溶液を塩化メチレ
ンで３度（毎度７０００１１１づつ）抽出シた。抽出物
を合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し。
濾過して、溶媒を真空で蒸発させて除去しｔコ。
（Ｃ）以下の過程で酸化。
ＶＲＡ （１０１１）をＴＩ（Ｆ（７２００寓１月こ溶
解し、氷酢酸（３７３ｘｌ）を加えて、陽圧（こしｔこ
窒素雰囲気中でクロロホルム／ドライアイス浴を用いた
方法により、約−乙５°Ｃまで冷却しｔこ。ここに、７
〜２分間を要して、温度を約−乙ｔ’ｃｉこ保ちながら
、攪拌下にゆっくりと酸化剤溶液（水７！；ｍｌに重ク
ロム酸ナトリウムＩＱ！；ｆを溶解し次いで／♂Ｍ硫酸
＆ ！； ｍｌを加えて調製）を加え。
解し、氷酢酸（３７３ｘｌ）を加えて、陽圧（こしｔこ
窒素雰囲気中でクロロホルム／ドライアイス浴を用いた
方法により、約−乙５°Ｃまで冷却しｔこ。ここに、７
〜２分間を要して、温度を約−乙ｔ’ｃｉこ保ちながら
、攪拌下にゆっくりと酸化剤溶液（水７！；ｍｌに重ク
ロム酸ナトリウムＩＱ！；ｆを溶解し次いで／♂Ｍ硫酸
＆ ！； ｍｌを加えて調製）を加え。
次いで水＜１０００ｔｓｌ）に７１Ｍ水酸化アンモニウ
ム（ｌ乙！；ｍｌ’）を加えた溶液に注加した。得られ
た溶液を塩化メチレンで３度（毎度７０００ｍ１づつ）
抽出して、抽出物を合し、３０ｍ１ｉこつａｋ、２．５
ｇの割合により、５％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液で
洗浄した。アルミナのＨＰＬＣでビンクリスチン分画を
取出し、シリカのＨＰＬＣで精製したビンクリスチンを
取出し、硫酸ビンクリスチンに変換した。
ム（ｌ乙！；ｍｌ’）を加えた溶液に注加した。得られ
た溶液を塩化メチレンで３度（毎度７０００ｍ１づつ）
抽出して、抽出物を合し、３０ｍ１ｉこつａｋ、２．５
ｇの割合により、５％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液で
洗浄した。アルミナのＨＰＬＣでビンクリスチン分画を
取出し、シリカのＨＰＬＣで精製したビンクリスチンを
取出し、硫酸ビンクリスチンに変換した。
（至）酸化とアルミナのＨＰＬＣの間にホＪレミル化工
程が入る以外は（Ｃ）と同じ。
程が入る以外は（Ｃ）と同じ。
下記第１表は上述のび処理の結果をまとめたものである
。第１カラムは硫酸ＶＬＢの収率を表わし、第２カラム
は存在する／−デスホルミルビンクリスチン（ＤＦＶＣ
Ｒ）の量から予想される硫酸ビンクリスチンの収率およ
び第３カラムは硫酸ビンクリスチン（ＶＣＲ）の収率を
表わし、全てＶＲＡの遊離塩基に対するパーセントで表
わす。単離しても実質上次の精製に用いるのには少量す
ぎるアルカロイドについては、同じタイプの物質で更に
大量用いて行なった過去の実施に基いて最終収率を推定
した。
。第１カラムは硫酸ＶＬＢの収率を表わし、第２カラム
は存在する／−デスホルミルビンクリスチン（ＤＦＶＣ
Ｒ）の量から予想される硫酸ビンクリスチンの収率およ
び第３カラムは硫酸ビンクリスチン（ＶＣＲ）の収率を
表わし、全てＶＲＡの遊離塩基に対するパーセントで表
わす。単離しても実質上次の精製に用いるのには少量す
ぎるアルカロイドについては、同じタイプの物質で更に
大量用いて行なった過去の実施に基いて最終収率を推定
した。
（以下余白）
第１表
ＮＤ＝検出不能
壷＝大量のＶＲＡを用いた。プラント製造部よび実験室
の規模で得た平均値からの推定。
の規模で得た平均値からの推定。
精製したアルカロイドの最終収量は、処理、精製の過程
での損出や他の分画にあって回収できないことなどから
必らずより少なくなる。ＶＲＡ中、ｌ￥在するリューロ
ジンの酸化により生成するホルミルリューロジン（粗製
混合物の分析に唸ればＶＬＢ４１−１！％に比較して２
！； 〜４’θ％）はＨＰＬＣカラムからビンクリスチ
ンの前分画として得られ、この分画を再度１（ＰＬＣに
かけて更に精製する。
での損出や他の分画にあって回収できないことなどから
必らずより少なくなる。ＶＲＡ中、ｌ￥在するリューロ
ジンの酸化により生成するホルミルリューロジン（粗製
混合物の分析に唸ればＶＬＢ４１−１！％に比較して２
！； 〜４’θ％）はＨＰＬＣカラムからビンクリスチ
ンの前分画として得られ、この分画を再度１（ＰＬＣに
かけて更に精製する。
上記の数字は０本発明の新規酸化方法により。
少なくとも常法と同量のビンクリスチンの収率が得られ
ることを示すものである。例えば１本方法によるＶＬＢ
の酸化から得られると予想される −ＶＣＨの収率はＡ
において約２７７％（収率ｌθ％）であり、デスホルミ
ルビンクリスチンおよびビンクリスチンを合わせると３
３．ｔ％となる。実際の収率は３３．１％である。
ることを示すものである。例えば１本方法によるＶＬＢ
の酸化から得られると予想される −ＶＣＨの収率はＡ
において約２７７％（収率ｌθ％）であり、デスホルミ
ルビンクリスチンおよびビンクリスチンを合わせると３
３．ｔ％となる。実際の収率は３３．１％である。
粗製アルカロイド混合液の酸化について更に調べるため
に、もう１つの処理（Ｅ）を行なった。即ち、（Ｄ）の
処理法に従って弘倍め規模（ＶＲＡ ’１０ｇ）で行な
った。この処理の結果を第２表に示す。
に、もう１つの処理（Ｅ）を行なった。即ち、（Ｄ）の
処理法に従って弘倍め規模（ＶＲＡ ’１０ｇ）で行な
った。この処理の結果を第２表に示す。
カラム名は第１表と同じである。
（以下余白）
第２表
壷＝過去の実施の結果に基いた予想収量ＮＤ−検出不能
ここで、’ＶＣＨの算出全収率は、ＶＬＢの♂Ｏ％がＶ
ＣＨに変換するとして、３／％×θす（＝２ｔ１．ｆ％
、ＶＬＢ ）＋Ｑ３％（ＤＦＶＣＲ）＋３ｊ％（ＶＣＲ
）＝３０１％となる。実際の収率は４ｔ３０％であり、
算出収率よりもかなり高かつった。このような高収率が
得られた原因としては。
ＣＨに変換するとして、３／％×θす（＝２ｔ１．ｆ％
、ＶＬＢ ）＋Ｑ３％（ＤＦＶＣＲ）＋３ｊ％（ＶＣＲ
）＝３０１％となる。実際の収率は４ｔ３０％であり、
算出収率よりもかなり高かつった。このような高収率が
得られた原因としては。
以下のようなことが考えられる。ます、ＶＲＡｉこおい
ては、癌治療の面からみて好まし０アＪレカロイドであ
るホルミルリューロジンおよびピンク１ノステンか、Ｖ
ＬＢ 、リューロジンおよび０りつ力）のその他のＮ−
メチルアルカロイドと複雑番こ混在しているのに対して
、被酸化混合物では主成分力≦上記の２種の好ましいア
ルカロイドであるので。
ては、癌治療の面からみて好まし０アＪレカロイドであ
るホルミルリューロジンおよびピンク１ノステンか、Ｖ
ＬＢ 、リューロジンおよび０りつ力）のその他のＮ−
メチルアルカロイドと複雑番こ混在しているのに対して
、被酸化混合物では主成分力≦上記の２種の好ましいア
ルカロイドであるので。
Ｎ−メチル・ヴインカニ量体の対応するＮ−ホルミル化
合物への酸化は、アルカロイド混合物を単純化するとい
うことが挙げられる。即ち、 ＨＰＬＣで精製した混合
物はＶＲＡ出発物質よりもはるかに単純である。次に、
クロマトグラフィーでＶＬＢを精製すると、ＶＬＢの一
部は、クロマトグラフィーの隣接分画に不純分として含
まれることにｐるので、精製ＶＬＢを基質とする酸化に
は利用できないことが挙げられる。しかし、かくして失
＼われたＶＬＢの多くは、隣接クロマトグラフィー分画
、硫酸ＶＬＢ形成母液などを合併し、そこからＶＬＢを
単離することにより回収できる。そのＶＬＢはざ０％の
収率でビンクリスチンに酸化し得る。かくして、ビンク
リスチンの収量の増加は。
合物への酸化は、アルカロイド混合物を単純化するとい
うことが挙げられる。即ち、 ＨＰＬＣで精製した混合
物はＶＲＡ出発物質よりもはるかに単純である。次に、
クロマトグラフィーでＶＬＢを精製すると、ＶＬＢの一
部は、クロマトグラフィーの隣接分画に不純分として含
まれることにｐるので、精製ＶＬＢを基質とする酸化に
は利用できないことが挙げられる。しかし、かくして失
＼われたＶＬＢの多くは、隣接クロマトグラフィー分画
、硫酸ＶＬＢ形成母液などを合併し、そこからＶＬＢを
単離することにより回収できる。そのＶＬＢはざ０％の
収率でビンクリスチンに酸化し得る。かくして、ビンク
リスチンの収量の増加は。
実際は主工程の収量が増加したのであって全収量（ｔｏ
ｔａｌ ｙｉｅｌｄ）は必らずしも増加していない。
ｔａｌ ｙｉｅｌｄ）は必らずしも増加していない。
この主工程の収量の増加は、母液、隣接クロマトグラフ
ィー分画などからＶＬＢを採取しＶ Ｌ ’Ｂをビンク
リスチンに変換するためのビンクリスチン／ｆ当りの費
用が、主工程物質／ｆ当りの費用よりもはるかに高いと
いう点において特に有利である。
ィー分画などからＶＬＢを採取しＶ Ｌ ’Ｂをビンク
リスチンに変換するためのビンクリスチン／ｆ当りの費
用が、主工程物質／ｆ当りの費用よりもはるかに高いと
いう点において特に有利である。
Claims (9)
- （１）ヴインカ・ロゼアの葉から抽出により得られる未
分離のインドールージヒドロインドールニ量体アルカロ
イドのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液を、−１０′
Ｃから−ｊＯ℃の範囲内の温度で最初に存在した全ての
／−メチル同属体が実質的にｌ−ホルミル同馬体に変換
するまで、水性クローム酸塩−硫酸溶液と接触させ、必
要に応じて、存在スる／−デスホルミル同属体をホルミ
ル化し。 １種以上の／−ホルミル同馬体を取得することから成る
類縁性インドール−ジヒドロインドール二量体の７種以
上のｌ−ホルミル同馬体を製造する一方法。 - （２）ヴインカ・ロゼアから抽出した未分離のインドー
ルージヒドロインドールニ量体アルカロイドからビンク
リスチンおよびホルミルリューロジンを取得することを
含む特許請求の範囲（１）記載の方法。 - （３）ヴインカ・ロビアから抽出した未分離のインドー
ルージヒドロインドールニ量体アルカロイドからビンク
リスチンを取得することを含む特許請求の範囲（１）記
載の方法。 - （４）ヴインカ・ロゼアから抽出した未分離のインドー
ルージヒドロインドールニ量体アルカロイドからホルミ
ルリューロジンを取得することを含む特許請求の範囲（
１）記載の方法。 - （５）物質取得の最終工程をクロマトグラフィーを用い
て行なう特許請求の範囲（１）乃至（４）記載の方法。 - （６）ヴインカ・ロゼアの葉から抽出により得られる未
分離のインドールージヒドロインドールニ量体アルカロ
イドのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ ）溶液を、−サθ
°Ｃから−ｓｏ”ｃの範囲内の温度で最初に存在した全
てのｌ−メチル同属体が実質的にｌ−ホルミル同馬体に
変換するまで、水性クロム酸塩−硫酸溶液と接触させ、
必要に応じて、存在する／−デスホルミル同属体をホル
ミル化し。 ／ａｉ以上ノ／−＊ルミル同属体を取得することにより
製造されるインドール−ジヒドロインドール二量体の１
種以上の／−ホルミル同属体。 - （７）ビンクリスチンおよびポルミルリューロジンであ
る特許請求の範囲（６）記載のｌ−ポルミル同属体。 - （８）ビンクリスチンである特許請求の範囲（６）記載
の／−ホルミル同属体。 - （９）ホルミルリューロジンである特許請求の範囲（６
）記載の／−ホルミル同属体。 （以下余白）
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US321662 | 1981-11-16 | ||
| US06/321,662 US4375432A (en) | 1981-05-12 | 1981-11-16 | Method of preparing vincristine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5890591A true JPS5890591A (ja) | 1983-05-30 |
| JPH049792B2 JPH049792B2 (ja) | 1992-02-21 |
Family
ID=23251481
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57199652A Granted JPS5890591A (ja) | 1981-11-16 | 1982-11-12 | インド−ル−ジヒドロインド−ル二量体の１−ホルミル同属体の製造法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4375432A (ja) |
| EP (1) | EP0079785B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5890591A (ja) |
| KR (1) | KR860000488B1 (ja) |
| CA (1) | CA1180328A (ja) |
| DE (1) | DE3277200D1 (ja) |
| DK (1) | DK161254C (ja) |
| GB (1) | GB2109378B (ja) |
| GR (1) | GR77791B (ja) |
| HU (1) | HU189620B (ja) |
| IE (1) | IE54172B1 (ja) |
| IL (1) | IL67219A (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| FR2582651B1 (fr) * | 1985-06-03 | 1987-08-28 | Pf Medicament | Procede de preparation de vincristine |
| EP1229934B1 (en) | 1999-10-01 | 2014-03-05 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| CA2388844A1 (en) * | 1999-11-12 | 2001-05-25 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating disease utilizing a combination of radioactive therapy and cell-cycle inhibitors |
| CA2511521C (en) | 2002-12-30 | 2012-02-07 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
| CN115540503B (zh) * | 2022-10-28 | 2024-04-23 | 广州白云山汉方现代药业有限公司 | 一种硫酸长春新碱三元溶剂体系下的程序性干燥方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0037290A1 (en) * | 1980-04-02 | 1981-10-07 | Eli Lilly And Company | Process for preparing a vinca dimer |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3354163A (en) * | 1966-12-15 | 1967-11-21 | Eli Lillty And Company | Nu-desmethylvinblastine |
| GB1382460A (en) * | 1972-12-04 | 1975-01-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Vincristine separation process |
| US3899493A (en) * | 1972-12-29 | 1975-08-12 | Richter Gedeon Vegyeszet | Chromic acid oxidation of vinblastine sulfate to form vincristine |
| US4110330A (en) * | 1977-05-27 | 1978-08-29 | Eli Lilly And Company | 5'-Acetonylvincristine and related compounds |
| US4195022A (en) * | 1978-03-27 | 1980-03-25 | Eli Lilly And Company | 4-Desacetoxy-4α-hydroxyvinblastine and related compounds |
| HU178706B (en) * | 1979-04-23 | 1982-06-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing bis-indole alkaloids and acid addition salts thereof |
| JPS57188596A (en) * | 1981-05-12 | 1982-11-19 | Lilly Co Eli | Manufacture of vinca dimer |
-
1981
- 1981-11-16 US US06/321,662 patent/US4375432A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-11-10 IL IL67219A patent/IL67219A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-11-11 GR GR69790A patent/GR77791B/el unknown
- 1982-11-12 DK DK504882A patent/DK161254C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-11-12 CA CA000415468A patent/CA1180328A/en not_active Expired
- 1982-11-12 JP JP57199652A patent/JPS5890591A/ja active Granted
- 1982-11-15 IE IE2714/82A patent/IE54172B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-11-15 GB GB08232561A patent/GB2109378B/en not_active Expired
- 1982-11-15 EP EP82306057A patent/EP0079785B1/en not_active Expired
- 1982-11-15 DE DE8282306057T patent/DE3277200D1/de not_active Expired
- 1982-11-16 HU HU823674A patent/HU189620B/hu unknown
- 1982-11-16 KR KR8205165A patent/KR860000488B1/ko not_active Expired
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0037290A1 (en) * | 1980-04-02 | 1981-10-07 | Eli Lilly And Company | Process for preparing a vinca dimer |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH049792B2 (ja) | 1992-02-21 |
| DE3277200D1 (en) | 1987-10-15 |
| DK161254B (da) | 1991-06-17 |
| EP0079785A2 (en) | 1983-05-25 |
| KR840002399A (ko) | 1984-07-02 |
| GR77791B (ja) | 1984-09-25 |
| CA1180328A (en) | 1985-01-02 |
| GB2109378A (en) | 1983-06-02 |
| DK504882A (da) | 1983-05-17 |
| US4375432A (en) | 1983-03-01 |
| IL67219A (en) | 1985-09-29 |
| IE822714L (en) | 1983-05-16 |
| IE54172B1 (en) | 1989-07-05 |
| EP0079785B1 (en) | 1987-09-09 |
| GB2109378B (en) | 1985-07-17 |
| EP0079785A3 (en) | 1984-03-28 |
| DK161254C (da) | 1991-12-02 |
| HU189620B (en) | 1986-07-28 |
| KR860000488B1 (ko) | 1986-04-30 |
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