JPS5872583A - ピリドピリミジンカルボン酸の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 （式中、Ｒ４、Ｒ２は、それぞれ低級アルキル基又は互
いに連結されて炭素数４又は５のアルキレン基６ 但し、Ｒ６は炭素数１ないし１０の膨化水素基であＲｙ
　　Ｒｓ カルボキシル基又は低級アルコキシカルボニル基をボす
。Ｒ７、Ｒｓは、同一もしくは異なって水素原子又は低
級アルキル基を示すか、又は互いに連結されて炭素数３
又は４のアルキレン基を示す。

Ｒ３は低級アルキル基を示す。）で表わされるピリドピ
リミジンカルボン酸の製法に関する。

医薬品として有用な前記の式〔！〕で表わされるピリド
ピリミジンカルボン酸を製造する方法に関してはすでに
いくつかの方法がある。その中で本発明者らは、特願昭
５５−９２５号、特願昭５６−１２１３６５号、特願昭
５６−　　　　号において ４Ｒ５ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じ。Ｒ４、Ｒ５は
、同一もしくは異なって低級アルキル基を示す。）をポ
リリン酸の存在下あるいはポリリン酸と五酸化リンおよ
び／またはオキシ塩化リンの共存下で反応させることに
より一段階で一般式（ＩＩ）で表わされるピリドピリミ
ジンカルボン酸を得る方法を提案した。しかしながら、
前記提案によれば、一般式（１：ｌで表わされるピリド
ピリミジンカルボン酸を得るには、一般式（１）で表わ
されるピリミジノアミノメチレンマロン酸環状エステル
ヲ粘稠なポリリン酸と共に加熱するため、特殊な反応装
置を必要とし、必ずしも工業的に有利な方法とは言えな
かった。

本発明者らは・式〔粛〕で表わされる化合物を、工業的
に有利に得る方法を鋭意検討した結果、本発明を完成す
るに至った。すなわち、本発明は前記一般式（１）で表
わされるピリミジノアミノメチレンマロン醗環状エステ
ルヲ、ポリリン酸エステルの存在下で反応させることを
特徴とする前記一般式（１）で表わされるピリドピリミ
ジンカルボン酸の製法に関する〇 前記一般式（１）で表わされるピリミジノアミノメチレ
ンマロン酸環状エステル中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ低級
アルキル基又は互いに連結されて炭素数４又は５のアル
キレン基か、 −ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−基を示す。よ
り６ Ｒ６−ＮいＮ−などを例示することができる。ここで、
Ｒ６は炭素数１ないし１０の炭化氷炭基（例えばＣＨ３
−１Ｃ２Ｈ５−１ｎ−Ｃ３）１７−１Ｏ−１Ｃ６Ｈ５−
１Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−などの基）であるか、又はＸ−ＣＨ
−ＣＭ−基を示す。ここにＸとは、シアＲ７Ｒｅ ノ基、カルボキシル基、又は低級アルコキシカルボニル
基を示す。Ｘが低級アルコキシカルボニル基を表わす場
合、炭素数１ないし６のアルコキシカルボニル基、好ま
しくはエトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基を
示す０上記Ｒ，Ｒ８とは、同一もしくは異なって水素原
子又は、低級アルキル基を示すか、又は互いに連結され
て炭素数３ないし４のアルキレン基を示す。Ｒ７、Ｒ８
が低級アルキル基を表わす場合、炭素数１ないし６のア
ルキル基を示す。より具体的には、Ｒ７Ｒｓ とができる。Ｒ３としては、特にエチル基゛のものが好
適である。Ｒ４、Ｒ５は、同一もしくは異なって次素数
１ないし６の低級アルキル基、好ましくはメチル基であ
る。

反応に用いるポリリン酸エステルは、五酸化リンと低級
アルコール、五酸化リンとエーテル又は五酸化リンとリ
ン酸トリ低級アルキルから容易に合成することができる
。より具体的には、ポリリン酸のメチルエステル、エチ
ルエステル、イソプロピルエステルなどを使用すること
ができる。

ポリリン酸エステルの使用量は、前記〔１３式で示され
る化合物１重量部に対し１ないし５０重量部の割合とす
るのが好ましい。特に好ましくはらないし３０重量部で
ある。

反応に際し、トルエン、キシレンなどの炭化水素、クロ
ロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素な
どポリリン酸エステルと反応しない溶岸を共存させて反
応を行ってもよい。反応温度は２０ないし２５０℃、と
くに５０ないし２００℃の範囲が適当である。

反応後、目的物を単離するには、水又はアルカリ水溶液
を反応混合物と混ぜたのち中和し、抽出、再結晶、クロ
マトグラフィーなどの通常の分離手段を適宜採用するこ
とによって行うことができるＱ本発明によれば、ボＩＪ
　ＩＪン酸に比べ流動性があり、且つ有機溶媒に可溶な
ポリリン酸エステルを用いることにより、工業的スケー
ルで一般式（１）で表わされる化合物より一般式（１）
で表わされるピリドピリミジンカルボン酸を得るのが、
著しく容易となった。更に、ポリリン酸エステルを用い
ることにより、酸に不安定な官能基（たとえばシアノ基
）を保持したまま、一般式（１）で表わされる化合物よ
り一般式（１）で表わされるピリドピリミジンカルボン
酸を得ることができるなど、ポリリン酸に比べ温和に反
゛応を行える点で有利である。

次に実施例を示す。

実施例１ ４．２ｇのＮ−エチル−Ｎ−［２−（４−β−シアノエ
チル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニルコアミノ
メチレンマロン酸イソプロピリデンを８０ｇのポリリン
酸エチルエステルと共に１００’Ｃにて１時間加熱攪拌
した。今後、水を加え、炭酸ナトリウムでｐＨ６，０と
なし、クロロホルムで抽出した。

抽出液を無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、クロロホル
ムを留去し、３．１　ｇの抽出物を得た。その抽出物を
酢酸エチルに懸濁し、不溶物をＥ取後ジメチルホルムア
ミドーエタ〃−ル（１：　１０）がら再結晶することに
より、２−　（４−β−シアノエチル−１−ピペラジニ
ル）−５−オキソ−８−エチル−５，８−ジヒドロピリ
ド（２，３−ｃｌ）ピリミジン−６−カルボン酸を１．
８ｇ得た。

融点２２８−２３０℃（ジメチルホルムアミド−エタノ
ールから再結晶） 実施例２ ４．６ｇのＮ−エチル−Ｎ−（２−（４−β−エトキシ
カルボニルエチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジ
ニルコアミノメチレンマロン酸インプロピリデンを４０
ｇのポリリン酸エチルエステルと共に、１００℃にて１
時間加熱した。今後、水を加え炭酸ナトリウムでｐＨ６
，０となし、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫
酸す）　ＩＪウムで乾燥後、クロロホルムを留去し、３
．０　ｇの抽出物を得た。

その抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒メタノール−ジクロロメタン（５：９７））で精
製することにより、２−（４−β−エトキシカルボニル
エチル−１−ヒ°ベラジニルンー５−オキソ−８−エチ
ル−５，８−ジヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジン
−６−ｊ）　ルホン酸を２．０　ｇ得た。

融点　１６６−１６８°Ｃ（エタノールから再結晶）実
施例３ ４．５ｇのＮ−エチル−Ｎ−（２−（４−ベンジル−１
−ピペラジニル）−４−ピリミジニルコアミノ Ｊメチレンマロン酸インプロピリデン４０ｇ、のポリリ
ン酸エチルエステルと共に、１００℃にて１時間加熱し
た。今後、水を加え、炭酸ナトリウムでｐＨ６，０とな
し、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後クロロホルムを留去し、２．４　ｇの抽出
物を得た。その抽出物をジメチルホルムアミド−エタノ
ール（１：１）から再結晶することにより、２−（４−
ベンジル−１−ピペラジニル）−５−オキソ−８−エチ
ル−５，８−ジヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジン
−６−カルボン酸を１．９ｇ得た。

融点　２０３−２０５℃（ジメチルホルムアミド−エタ
ノールから再結晶） 出願人　　三井石油化学工業株式会社 代理人　　山　　口　　　　　和

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中、拍、Ｒ２は、それぞれ低級アルキル基、又は互
   いに連結されて炭素数４又は５のアル６ 基を示す。但し、Ｒ６は、炭素数１なしル１ｏのＲ７Ｒ
   ｓ ヲ示し、Ｘは、シアノ基、カルボキシル基、又は低級ア
   ルフキジカルボニル基を示し、Ｒ７、Ｒ８は、同一もし
   くは異なって水素原子又は低級アルキル基を示すか、又
   は互いに連結されて炭素数５又は４のアルキレン基を示
   し、Ｒ３は、低級アルキル基を示し、Ｒ４、Ｒ５は同一
   もしくは異なる低級アルキル基を示す。）で表わされる
   ピリミジノアミノメチレンマロン酸環状エステルをポリ
   リン酸エステルの存在下で反応させることを特徴とする
   一般式（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じである。 ）で表わされるピリドピリミジンカルボン酸の製法。