JPS587255A - 抗血液凝固性を有する選択性分離膜 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗血液凝固性を有する選択性分離膜およびそ
の製造方法に関する。

近年、医療用器具に多くの高分子材料が使用されている
０人工腎臓のように、有機高分子膜の性能を有効に利用
している例もある。一方人工心肺のように、血液に関係
するものけ、膜材料に抗血液凝固性を有するものが必要
とされるため、現在のところ十分な性能を有するものは
見出されていない。例えば、血液関連器具である人工血
管や血液バッグ、補助血液循環装置等には、ポリ塩化ビ
ニル、ポリエチレン、ポリ弗化エチレン、ポリエステル
・ポリエーテルブロック共重合体、ポリアミド、ポリウ
レタン等が使用されている。しかしこれらは、抗凝血性
および毒性の点からみて、満足できるものではない・ 本発明者らは抗凝血性が良好で、毒性がなく。

かつ成形性が容易で安価な高分子材料を得るべく研究を
重ねた結果、特定の組成物を見出しすでに提案している
。（特願昭５６−２３７６０．特願昭５６−２４５０４
） 特定の組成を有する高分子材料とけ、ポリエステル・ポ
リエーテルブロック共重合体および／又はセグメント化
ポリエーテルウレタンウレアとシリコーン樹脂とが相互
にミクロ相分離伏態で均一に分散しているものである。

本発明は、上記高分子材料を用いて、より有用な製品を
製造することＫある。具体的には１人工心肺に有用な酸
素供給膜を製造することにある。

人工心肺は現在血液に空気を吹き込む方法が採用されて
いる。しかしながらこの方法では、血液の老化が問題と
なる。そのため、酸素富化膜を用いて、効率よく、短時
間で血液に酸素を付与し。

体内に戻す方法が検討されている。これら酸素富化膜と
してＦｉ、酢酸セルロースやポリスルホン膜等が知られ
ている。しかしながらこれらの膜材料は、前述した如く
、抗凝血性や毒性の点からみて。

満足できるものではない。

本発明者らは、前記特定の組成を有する高分子材料に関
して検討をつ！けた結果、該組成物が。

かなりすぐれたガス分離能を有することを見出したもの
である。すなわち、該組成物を用いて、製造された均質
膜あるいは、均質な薄膜層を有する非対称性多孔質膜が
、抗凝血性が良好で、毒性がなく、その上血液に効率よ
く酸素を付与できる等。

人工心肺用に有用であることを見出したものであるｅ 本発明の特徴はＪ特定の組成を有する高分子材料から抗
血液凝固性を有する選択性分離膜を作製することにある
。以下に該高分子材料にらいて説明する。

本発明組成物で使用するポリエステル・ポリエーテルブ
ロック共重合体は線状ポリエステルセグメントとポリア
ルキレンエーテルセグメントとのブロック共重合体であ
シ、これらｉｆ（イ）少なくとも１種の低分子量ジカル
ボン酸またはそのエステル形成性誘導体および（ロ）少
なくとも１゛種の低分子量グリコールまたはそのエステ
ル形成性誘導体。

および（ハ）少なくとも１１１のポリ（アルキレンオキ
サイド）グリコールまたはそのエステル形成性誘導体の
王者を反応させることによって作ることができる。

上記低分子量ジオルボン酸の例としては、テレフタル酸
、イソフタル酸、１，２−ビス（ｐ−カルボキシフェノ
キＶ）メタンの如き芳香族ジカルボン酸、またはアジピ
ン酸、セパシン酸、アゼフィン酸、１，４−シクロヘキ
サンジカルボン酸、ダイマー酸の如き脂肪族ジカルボン
酸が挙げられる。

またこれらのエステル形成性誘導体も使用できる。

一般にポリエステルセグメントを形成する上記低分子量
ジカルボン酸の中、芳香族ジカルボン酸が本発明組成物
から成形した成形品（人工臓器その他の医療用器具）と
しての機械的強度１弾性等においてすぐれているものが
得られるので好ましい。

なお所望によって脂肪族ジカルボン酸を併用してもよい
。

またポリエステルセグメントを形成する上記低分子量グ
リコールの例としてＶｉ、、炭素数２〜８のグリコール
、具体的にけエチレングリコール、プロピレングリコー
ル、テトラメチレングリコール。

ネオペンチルグリコール、Ｖクロヘキサンジメタツール
等が挙げられる。またこれらのエステル形成性誘導体も
使用できる。なかでもエチレングリコール、テトラメチ
レングリコールが本発明組成物から成形した成形品の機
械的強度および耐熱性を向上させるので好ましい。

マタポリエーテルセグメントを形成するポリ（アルキレ
ンオキサイド）グリコールとしては。

炭素対酸素の比が約２．５〜４．３のものが好ましく。

この範囲外のものも使用しうるが２．５未属であると−
＃＆に形成されるポリエステル・ポリエーテルグロック
共重合体、ひいては本発明組成物から成形した成形品の
親水性が大きくなり加水分解し易くなるのみならず弾性
が低下する傾向があるので上記範囲のものが好ましい。

具体的にはポリ（テトラメチレンオキサイド）グリコー
ル、エチレンオキサイドと１，２−プロピレンオキサイ
ドのランダムまたはブロック共重合体等が挙げられる。

これらのポリ（アルキレンオキサイド）グリコールの数
平均分子量は６００〜６０００が好ましく縁。

８００〜３０００が更に好ましい。この範囲外のものも
使用できるが、この範囲よや小さくなると。

弾性体としての性能がなくなり、大きくなるとポリエス
テル・ポリエーテルブロック共重合体を形成し難くなり
、ま友禅性回復のないものとなる傾向を有するので好壕
しくない。またポリエーテル・ポリエーテルブロック共
重合体中に占めるポリエーテルの含有率Ｖｉ５〜８５重
量−１好ましくけ２０〜８０重曹チである。上記量を越
えるとポリエステル・ポリエーテルブロック共重合体の
融点が低下して実用性がなくなり、逆に少なくなりすぎ
ると弾性がなく々す、硬く脆いものＫなってしまうので
好ましくない。

本発明の組成物に使用するセグメント化ポリエーテルウ
レタンウレアは、分子量５００〜３０００（好ましくけ
１０００〜２０００　）のポリテトフメチレングリコー
ル、ホリプロビレングリコールおよび／またはポリエチ
レングリコール／ポリプロピレングリコール（好ましく
けポリテトラメチレングリコールおよび／またはポリプ
ロピレングリコール）などのポリアルキレンジオール類
をジイソシアネート類と反応させて得られる末端イソシ
アネートプレポリマーをジアミン類で鎖延長して得られ
る。

上記ジイソシアネート類としてＶｉ２．４−　）リレン
ジイソシアネート、　４．４’−ジフェニルメタンジイ
ソシアネート、　４．４’−ジフェニルプロパンジイソ
シアネート、キシリレンジイソンアネート、フェニレン
ジイソシアネート、ナフタレンジイソシアネート、エチ
レンジイソシアネート、ブチレンジイソシアネート、ヘ
キサメチレンジイソシアネート、シクロヘキシレンジイ
ソシアネー）、および／またけ４，４１−ジンクロヘキ
シルメタンジイソシアネート等が挙げられるが、好まし
くＦｉ４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、
トリレンジ−イソシアネートなどの芳香族ジイソシアネ
ートである。

また上記ジアミン類としては、エチレンジアミン、１．
２−７’ロビレンジアミンｓ　　１９３−７’　ｏ　？
”　ｖンジアミン、ブチレンジアミン、ベンチレンジア
ミン、ンクロヘキシレンジアミン、ヘキサメチレンジア
ミン、　４．４’−ジアミノジシクロヘキシルメタンな
どの脂肪族ジアミンおよびフェニレンジアミン、　４．
４’−ジアミノジフェニルメタン、キシリデンジアミン
などの芳香族ジアミン等が使用できる。しかしながら用
いるジアミンの６０モル−以上がエチレンジアミンおよ
び／または１，２−プロピレンジアミンであることが好
ましい。また場合によってはエチレングリコール、プロ
ピレングリコール、ブタンジオール、ヘキサンジオール
などの炭素数２〜１５の脂肪族ジオールを全鎖延長剤の
４０モル−以下であれば上記ジアミンの一部の代わりに
使用してもよい。

本発明の組成物の一成分であるセグメント化ポリエーテ
ルウレタンウレアＦｉ、上記のポリオキシアルキレンジ
オールとジイソシアネートとを１／１．３〜１／３．０
（モル比）、好ましくは１　／　１．５〜１　／　２．
５　（モル比）の割合で反応させ両末端にイソＶアネー
ト基を有するプレポリマーを合成し、これをジメチルホ
ルムアミドおよび／またはジメチルアセトアミドなどの
イソンアネート基と反応しない溶媒に溶解し、上記のジ
アミン類で鎖延長し、必要に応じて第１級もしくは第２
級モノアミン、あるいは１価の低分子量アルコールを反
応させ、木端停止することＫよって得られる。

本発明で使用するシリコーンポリマーは、木質的に一般
式 （式中Ｒ１およびＲ８はアルキル基、アリール基。

アルケニル基、ハロゲン化灰化水素基をそれぞれ示す。

）で表わされるジオルガノシロキサン単位からなる。Ｒ
１，Ｒ１で表わされるアルキル基Ｋｔｉ例えばメチル基
、エチル基、プロピル基があり、アリール基には例えば
フェニル基があり、アルケニル基には例えばビニル基、
アリル基かあ・す、ハロゲン化灰化水素基には例えば３
，３．３−　）　ＩＪフルオロプロピル基がある。

上記一般式（Ｉ）で表わされる単位からなるジオ中量ノ
ポリＶワキサン中最も一般的なものＶｉ、ジメチルポリ
シロキサンであり、その他メチルフェニルポリシロキサ
ン、メチルビニルポリシロキサンなども用いられるが１
本発明組成物においてはジメチルシロキサン単位が７０
モルチ以上であることが好ましい。

本発明で使用するシリコーンポリマーは可溶性の高分子
量のシリコーンゴムの形で使用することができる。この
場合架橋させてゴム状に変化させる常温加硫型のものも
使用することができる。この場合末端Ｖラノール基ジオ
ルガノポｌＪＶロキサンと架橋剤としてのＲ”５ｉＸｓ
（ここで　Ｒ１は先のＲ１，Ｒ１と同様の基、あるいは
Ｘを表わし、Ｘはアセトキシ基、メトキシ基、エトキシ
基などのアルコキシ基、オキシム基かどの加水分解可能
な基を表わす。）を反応させて作ること−ｂ；できる。

またビニル基含有のジオルガ、！ポリシロキサンとメチ
ルハイドロジエンポリシロキサンを自金触謀の存在下に
付加反応させることによって作ること力；できる。更に
は、メチルビニＪレボ１」シロキサンをベンゾイルパー
オキサイド、ジクミル／＜−オキサイド危との有機過酸
化物の存在下でラジカル架橋させることによって作るこ
とも可能である。

上記シリコーンポリマーの分子量は特に限定されるもの
ではないが１通常数１００Ｃ８（センチストークス）以
上のものを使用するの力；好ましい。

本発明組成物においてはポリエーテル・ポリエーテルブ
ロック共重合体および／又はセグメント化ポリエーテル
ウレタンウＶア（Ａ）中にシリコーンポリマー置Ｂ）が
ミクロ相分離状粗で存−在するこ重量％、好ましくは８
０〜９７重量％、（Ｂ）が３０〜１重量Ｓ、好ましくけ
２０〜３重量慢の比率が最終製品の血液適合性および物
性面から見て好ましい。

また本発明の組成物は、ポリエステル・ポリエーテルブ
ロック共重合体および／又はセグメント化ポリエーテル
ウレタンウレア相にシリコーンポリマーが、実質上平均
粒径０．０１〜２０ミクロン。

好４しくｕｏ、ｏ５〜５ミクロンでミクロ相分離して均
一に分散するようにする。このような分飲状急を形成す
るためＶＣ，は、上述し九両成分をそれぞれの溶液状粗
で混合させ、両成分の完全な溶液または黴分飲液として
使用するとよい。両成分を相互に溶解または微分散する
ような溶媒としては。

例工ば、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホオキシド、およびヘキサメチルホスホ
アミドなどから選択したものの一種以上と、垣化メチレ
ン、クロロホルム、ナトツノ１イドロフラン、およびジ
オキサン噂から選択したものの一種以上との混合溶媒等
があげられる。

あるいは、ポリエステル・ポリエーテルブロック共重合
体とＶリコーン樹脂の場合は、　ｆｇｍ混合も可能であ
る。

本発明のポリマーブレンド体は均質膜あるいは対称性又
は非対称性多孔質膜に加工される。加工方法としては１
例えばポリエステル・ポリエーテルブロック共重合体の
ように、溶融可能なものは〆触法で均質膜を作成するこ
ともできるが１通常は、適当な溶剤に溶解した溶液を用
いて製膜される。製造する膜が均質か多孔質か、あるい
は対称性か非対称性かＫより、再生方法が乾式、蛙式あ
るいは両者併用等の方法が採用される。膜の形態は中空
系、平膜等特に限定されないが、人工心肺用には中空系
が好ましい。

膜の厚さＶｉｏ。１〜３００μ程度が好ましい。

以上本発明の方法を用いて得た分離膜は、−抗凝血液性
が良好で毒性がなく、その上血液に対し酸素を効率的に
付与できる等、特に人工心肺用選択性分離膜として非常
に有用である。

以下に本発明における効果を実施例でもって説明するが
、これでもって本発明が限定されるものではない。

なお、抗凝血液性および毒性のテストは以下に述べる方
法に従って評価した。

抗凝血性の評価は今井らの開発した動力学的方法［Ｊ、
Ｂｆｏｍｅｄ、Ｍａｔｅｒ、Ｒｅｓ、　６ｔ　１６５　
（１９７２）　）に基づき１次のように行なった。即ち
、厚さ１００μのフィルムを３国平方に切抄取り、すり
合せ栓付き時計皿の表面に付着させ、犬より採血したＡ
ＣＤ血２５０μｍをこれに置き、０．１Ｍ塩化カルシウ
ム水溶液２５μｍを添加して、凝血反応を開始させた。

３７℃で１２分間接触後、水を添加して。

凝血反応を停止せしめ、生じた血餅をホルマリンにて固
定した。ｐ紙にて水分を除去した後、　ｆｔ学天秤にて
重量を測定する。同様の操作をガラス製時計皿のみで行
ない、生じた血餅量を１００とし。

これに対する相対重量（凝血率）で抗凝血性を評価する
。

更に今井らＫよって〔人工臓器９．２６０（１９８０）
）細胞培養テストにおける細路初期付着率が血小板粘着
と関係しており、小さい程抗血栓性が期待されることが
述べられているが、本発明の材料についても同様の試験
を′行なった。即ち％Ｌａｂ　−ＴｅＫの細胞培養チェ
ンバー／スライド（８チエンバー）Ｋ　９　Ｘ　９３の
厚さ１００μのフィルム試料を入れ。

殺菌灯で３時間はど照射後、２０チの仔牛血清を含む細
胞浮遊液（ヒト歯肉癌由来の株化細胞Ｃｉ。

９．２２）０．３ｍを加え、３７℃の炭酸ガス培養器中
で１６〜１８時間培養した。培養後、リン酸緩衝液で軽
く２回洗浄した後、Ｏ，５％クリスタルｌくイオレツ）
　（ＣＶ）で３分間染色し、７分間水洗した。

１％のドデシル硫酸ナトリウムを３．５　ｅｔ含むビン
の中に染色したシートを入れ、ＣＶを抽出した。

分光光度針によりｂ　５９８ｎｏｉにおける吸光度を測
定し、ＣＶの濃度を定量した。ＣＶの濃度と細胞数とは
比例することがわかっているので（Ｉｔｎａｉ。

Ｙ、　ｅｔ　ａ　１．Ｔｒａｎｓ、　Ａｍｅｒ、　Ｓｏ
ｃ＋Ａｆｔ　ｉ　ｆ、　Ｉｎｔｅｒｎ、　Ｏｒｇａｎｓ
。

２５（１９７９））ＣＶの濃度から次式により初期付着
率を求めた。

なお、対照用試料としては細胞培養用プラスチックシー
ト（和光純薬）を用い友。

実施例１゜ ジメチルテレフタレート９７部、テトラメチレンクリコ
ール６８部およびテトヲーｎニプチルチタネー）　０．
３５部をエステル交換反応缶〈仕込み、攪拌下に加熱し
、１４０℃から２２５℃まで内温を６０分で昇温してエ
ステル交換反応を行なった。

その後反応混合物に市販の酸化防止剤（商品名アイオノ
ツクス３３０）０９７部および平均分子量２０００のポ
リ（テトラメチレンオキサイド）グリコール２５１部を
添加した後１重合反応缶へ移し、反応混合物の湿度を２
２５℃から２４５℃へ昇温しながら圧力を徐々に減圧Ｋ
Ｌ、３５分間で０．１−Ｈｆ以下にし、更にこの条件下
で８０分間重合反応を行なった。かくして得られた重合
体の還元比粘度は２．１５であった。この重合ｔＩＦ、
１００Ｆを３００ｇ／のクロロホルムに溶解し、これに
水酸基末端停止ポリジメチルシロキサン（粘度１ｏｏｏ
ｏ。

センチストークス）２０ｆ、メチルトリアセトキＶ！／
フン０．６ｔを１５０ｓｔのクロロホルムＫｆｇ解した
溶液および０．０６Ｆのジオクチル酸スズを加え、よく
攪拌した。該溶液をガラス板上に流延し。

４０℃にて２日間放置した後、６０℃にて１６時間減圧
に保ち溶媒を完全に除去した。得られた均質膜の厚さは
１６μで、凝血率は５５％％細胞の付着率は５０ｓであ
った。又空気からの酸素の分離係数（Ｐｏｔ／ＰＮ＊　
）は３．０．酸素透過係数は１ｘＩＱ　　’６Ａ−ｅｇ
ｇ／ｗｔ−ｊ−ｔｘＨｆであった。

特許出願人　東洋紡績抹＾全社

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ポリエステル・ポリニー・チルブロック共重合体および
   ／又は、セグメント化ポリエーテルウレタンウレアとシ
   リコーン樹脂とが、相互にミクロ相分離伏急で均一に分
   散していることを特徴とする抗血液凝固性を有する選択
   性分離膜。