JP4958553B2 - 浸透選択性の構造的に頑強な膜の材料 - Google Patents

Description

本発明は、一般的に、内在する分析物のセンサーの一部としての使用のための浸透選択性の膜に形成してもよい生体適合性の親水性の区分された区画のマルチポリマーでする必要がある。

１９９５年６月２７日、１９９６年１２月３１日、及び１９９８年５月２８日に発行された特許文献１、特許文献２、及び特許文献３は、それぞれ、互いに、あるタイプの材料及びある特定の浸透選択性を有するように、この材料を工作する方式を開示する。しかしながら、内在するブドウ糖のセンサーの用途において、この材料を使用するための、努力がなされたとき、高い酸素及びブドウ糖の浸透性についての要件が、酸化性の環境への露出の後における構造的な強さ及び集結度についての要件との対立にあったことが、見いだされた。より具体的には、その材料が、十分に酸素浸透性に作られたとき、それは、数分を超える間に、体の間質液が置かれた後に、軟弱過ぎのものになったと共にそのセンサー上でばらばらに壊れる傾向があったことが、見いだされた。

血液又は間質液のような生物学的な溶液内で、多くの反応性の材料及びそのポリマーの分子の鎖の開裂を発揮すると共にこのように膜又は繊維の強度及び集結度の喪失に帰着してもよい酵素が、存在する。
米国特許第５，４２８，１２３号明細書 米国特許第５，５８９，５６３号明細書 米国特許第５，７５６，６３２号明細書

それら反応性の材料並びに重合体の劣化及び開裂を発揮してもよい酵素のいくつかは、過酸化物（Ｏ_２ ⁻）及び酸のような小さい分子、並びにその重合体における様々なタイプの連鎖と反応するタンパク質分解酵素及び酸化酵素のような酵素を含む。膜又は繊維の集結度のこの喪失は、生存する人の体の体液内におけるブドウ糖の濃さの検出のような、その重合体の材料の浸透選択性並びに固体及びより大きい生物学的な分子の排除に依存する用途には、有害なものである。

第一の別個の実施形態において、本発明は、約１０重量％から約４５重量％の少なくとも一つの堅固なセグメント及び約５５重量％から約９０重量％の柔軟なセグメントを含む骨格を有する、生体適合性の親水性の区分された区画のマルチポリマーである。その柔軟なセグメントは、三つの群、合計の柔軟なセグメントの重量の５重量％から２５重量％の酸素浸透性の柔軟なセグメント、合計の柔軟なセグメントの重量の５重量％から２５重量％の親水性の柔軟なセグメント、及び、合計の柔軟なセグメントの重量の５０重量％から９０重量％の生物学的に安定な疎水性の柔軟なセグメントへ分割される。

第二の別個の太陽において、本発明は、ブドウ糖に対して浸透性である、生体適合性の親水性の区分された区画のマルチポリマーであると共に、ここで、それの水の吸収及び親水性の柔軟なセグメントの体積は、それの合計の乾燥した重合体の体積の７５％未満である。

本発明の前述の及び他の目的、特徴、及び利点は、添付する図面と併せて解釈される、以下の発明の詳細な説明の考慮で、より容易に理解されると思われる。

それの好適な実施形態において、本発明は、マルチポリマー１０、血液又は人の体の間質液における時間の実質的な周期に浸漬させられる、ブドウ糖のセンサーにおける又は酸素のセンサーにおける使用に適切な、異なるタイプの単量体の単位からなる高分子量の重合体の有機材料である。図１を参照して、マルチポリマー１０は、堅固なセグメント１、その重合体から作られた膜の物理的な引っ張り強さを提供するために、いずれかの鎖間と相互に関連する高度に結晶質の又はガラス質の性質を備えたポリウレタンのドメインを含む。個々の分子の骨格の間におけるエネルギー的に好ましい関連は、互いにそれら鎖を保持すると共に実質的なエネルギーの入力が中断することを要求する領域を提供する。それら三個の異なるタイプの柔軟なセグメント、酸素浸透性の柔軟なセグメント２、親水性の柔軟なセグメント３、及び生物学的に安定なポリカーボナートの柔軟なセグメント４は、個々の分子の鎖において無作為に適合させられる。いずれのタイプの柔軟なセグメントをも、直接的に、堅固なセグメントに、又は、別のタイプの柔軟なセグメントに、付けてもよい。重合体の材料には、各々の種類の、堅固な又は柔軟な、セグメントの多数のドメインがあってもよい。それら柔軟なセグメントは、他の柔軟なセグメントとの、又は、堅固なセグメントとの、低い連合のエネルギーを有するので、そのようにして、より低い程度の力が、その重合体から調製された膜にゴム状の又は可撓性の特性を与える、それら柔軟なセグメントを解離させるために、要求されるであろう。柔軟なセグメントを含有する領域のあまり結晶質の又はガラス質のものではない性質は、酸素及び水性の溶液が、その膜を自由に浸透してもよい領域である。そのポリカーボナートの柔軟なセグメント４は、同様に、堅固なセグメント１よりも結晶質の又はガラス質のものではないが、生存するヒトの組織液に見出された反応性の化学物質及び酵素による劣化に対するそれらの耐性は、このようなポリカーボナートのドメインを含有する本発明の重合体から調製された膜に対して、より大きい程度の生物学的安定性を与える。

重ねて、図１を参照して、より具体的には、一つの好適な実施形態においては、そのマルチポリマーは、（１）仮に単独重合体として調製されたとすれば高い融点又はガラス転移温度を有するであろう、実質的に結晶質の又はガラス質の構造１の堅固なセグメント又はドメイン、並びに、（２）ブドウ糖のような有機の溶質を含有する水性の溶液に対して、及び、溶解した酸素に対して、浸透性のものであると共に生物学的な環境における劣化に対して実質的に安定なものである、仮に単独重合体として調製されたとすれば低い融点又はガラス転移温度を有するであろう、実質的に非晶質の構造２、３、及び４の柔軟なセグメントからなる。これらの柔軟なドメイン（２、３、４）は、三個の明瞭なタイプ又は部類の重合体の材料、（ｉ）その材料に酸素の浸透性を付与する重合体のドメイン２、（ｉｉ）その材料に親水性を付与する重合体のドメイン３、及び、（ｉｉｉ）その材料に生物学的安定性を付与する重合体のドメイン４、具体的には、ポリカーボナートタイプの構造を含むドメインをさらに含む、そのマルチポリマーの堅固なドメイン１を離間すると共に分離させる材料のオリゴマーの又は重合体のセグメントである。

そのマルチポリマーの堅固なドメイン１は、人間の体の流体に浸漬させられた時間の相対的に長い周期にわたる使用のための十分な引っ張り強さ及び弾性を備えた高密度な非多孔性の半浸透性の膜又は中空の繊維の鋳込みを可能にする、物理的な強さ及び耐久性を付与する。そのマルチポリマーの堅固なドメインは、ウレタンタイプの連鎖（Ｎ−（ＣＯ）−Ｏ）のみならず、いくつかの尿素タイプの連鎖（Ｎ−（ＣＯ）−Ｎ）もまた含有してもよいポリウレタンの構造を含む。これらのポリウレタンタイプの重合体は、二可能性のアミン（Ｒ−ＮＨ_２）又はアルコール類（ＲＯＨ）との二官能性のイソシアナート（イソシアナート基：Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）のさまざまタイプの反応から結果として生じるが、ここで、Ｒは、事実上、脂肪族の、脂環式の、アリール、ヘテロアリール、又はアルキルアリールであってもよい。このようなポリウレタンの構造は、それらが、米国特許第５，４２８，１２３号明細書に記載されたような、生存する生物体における生物学的な溶液と接触する使用に適切な強い、耐久性のある材料であることが知られる。

そのブロック共重合体の柔軟なドメイン２，３、及び４は、化合物の水の溶液及び酸素の両方についての浸透性を付与するが、これらの重合体から鋳造された膜の高密度な非多孔性の性質は、細胞及び固体の材料の懸濁液のような不溶性の材料を排除するためには、妥当なものである。このように、本発明のマルチポリマーから作られた膜又は繊維は、米国特許第５，４２８，１２３号明細書に開示されたように、固体の材料が、通過することを可能にしない一方で、水性の溶質及び酸素が、その膜を浸透することを可能にする。

本発明において、生物学的な劣化に対する、そのマルチポリマーの抵抗性、並びに、このように、そのマルチポリマーから調製された膜及び繊維の抵抗性は、ポリカーボナートタイプの材料（Ｒ−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ）からなる、柔軟な、生物学的に安定な、相対的に疎水性のセグメント４のドメインの含有によって増加させられる。ポリカーボナートは、二官能性のアルコールが、二官能性の炭酸エステル基を介して連結されるオリゴマーの又は重合体の材料であるが、ここで、その炭酸エステルの部位の両方の利用可能な酸素の原子を通じて二官能性のアルコール類に連結された、炭酸エステルが、形成される。

本発明において、堅固なセグメントの材料１の及びそれら三つの別々のタイプの柔軟なセグメントの材料２、３、及び４の指定された割合で合成されたマルチポリマーが、強さ及び耐久性、水性の溶質に対する及び酸素に対する浸透性、並びに、生存する生物体における生物学的な流体との接触における一方で化学的な／物理的な安定性の所望の性質を所持することが、発見されてきた。本発明は、ブロック共重合体又はマルチポリマーを含むが、ここで、堅固なセグメント１は、その合計の１０重量％−４５重量％を、及び、それら柔軟なセグメントは、その合計の５５重量％−９０重量％を、含むが、ここで、それら柔軟なセグメントの間で、三つの必要な成分は、合計の柔軟なセグメントの乾燥重量の５重量％−２５重量％の酸素浸透性の材料２、合計の柔軟なセグメントの乾燥重量の５重量％−２５重量％の親水性の材料３、及び、合計の柔軟なセグメントの乾燥重量の５０重量％−９０重量％の生物学的に安定な、相対的に疎水性の材料４、具体的にはポリカーボナートタイプの材料を含む。

人間の体の血液又は間質液との接触におけるブドウ糖センサーにおける使用のための本発明の第一の好適な実施形態は、そのマルチポリマーの柔軟なセグメントのドメインについての適切な柔軟なセグメントの材料のタイプのさまざまなタイプによって、特徴付けられる。これらは、酸素浸透性の柔軟なセグメント２については、オリゴマーのポリシロキサンのドメインを含むが、ここで、そのケイ素−酸素の骨格は、さまざまな炭素を含有する官能基（−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ_２）−）_ｎで置換されてもよいが、ここで、Ｒは、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であると共に、そのオリゴマーは、その重合体の骨格の他のセグメントを備えたエステル、エーテル、又はウレタンのような連鎖を介して組み合わせられてもよいシロキシ（Ｓｉ−ＯＨ）の部位で終端をなされると共に、親水性の柔軟なセグメント３については、ポリ（オキシエチレン）（ＯＣＨ_２ＣＨ_２−）_ｎ又はポリ（オキシテトラメチレン）（ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）_ｎのオリゴマー又は重合体の材料のような、ポリ（オキシアルキレン）鎖を、生物学的に安定な相対的に疎水性の柔軟なセグメント４については、ポリカーボナート鎖を含むが、ここで二官能性のカルボン酸エステルは、エチレン、プロピレン、ブチレン類、及び、より高級なグリコール（−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＯ）−）_ｍのような二官能性のアルコール類を連結させる。

それら重合体の及びそれらから調製された膜又は繊維の具体的な性質は、そのブロック共重合体のさまざまなドメインの具体的な性質及び割合に従って、変動することができる、例えば、強調された酸素の浸透性が、与えられた使用について望まれるとすれば、酸素浸透性のポリシロキサンの柔軟なセグメント２の内容物の割合を、増加させることができる、増加した生物学的安定性が、望まれるとすれば、生物学的に安定なポリカーボナートの柔軟なセグメントの材料４の割合を、そのマルチポリマーにおいて、増加させることができる。しかしながら、全ての場合において、これらの仕様に従って調製された本発明のマルチポリマーは、強さ／耐久性、水性の溶質及び酸素の選択的な浸透性、並びに、生存する生物体における生物学的な流体への長期間の露出についての適合性が要求される用途において、先に開示された重合体の組成物に対して、強調された生物学的安定性の性質を所持する。

本発明の第二の好適な実施形態においては、そのマルチポリマーを、人間の体における様々な生物学的な流体の酸素の含有率を検出するために使用されたセンサーにおいて使用してもよい。本発明のこの実施形態においては、酸素を感知する電極を、そのマルチポリマーの被覆物内に含有してもよいが、それの酸素浸透性の柔軟なセグメントの成分２の割合は、酸素の濃さの正確な検出を可能とする高い程度の酸素浸透性を提供するために、調節されてあり、それの親水性の柔軟なセグメントの成分３の割合は、そのマルチポリマーの膜を通じて溶解した酸素を含有する体液の水性の溶液の自由な拡散を可能にするために、調節されてあり、且つ、それの生物学的に安定なポリカーボナートの柔軟なセグメントの成分４の割合は、そのセンサーが浸漬させられる体液内に含有された反応性の材料及び酵素の存在下で、膜の安定性を提供するために、調節されてある。

これらのマルチポリマーを、例１において、以下に概略が述べられるように調製することができる。より一般的には、それらオリゴマーのポリカーボナートの柔軟なセグメントのドメインは、そのマルチポリマーを形成する反応混合物へのオリゴマーのポリカーボナートの材料の導入を通じてマルチポリマーに含まれてもよい。それらポリカーボナートのオリゴマーは、それらポリカーボナートの柔軟なセグメントの末端をそれらポリウレタンの堅固なセグメントの末端へ結びつけるウレタンの連鎖を形成する、堅固なセグメントのオリゴマーのイソシアナート基と反応することができる末端の反応性の水酸基を所持する。本発明のマルチポリマーにおけるポリカーボナートの柔軟なセグメントの割合を、ちょうど、マルチポリマーを形成する反応において、これらの成分の相対的な割合の制御を通じて、記載されたようなポリシロキサン及びポリオキシアルキレンの他の柔軟なセグメントについてのもののように、制御してもよい。

上述したマルチポリマーは、酸素及びブドウ糖に対する十分な浸透性を、並びに、様々なタイプの生物学的なセンサーにおける使用のために、妥当な物理的な強さ及び耐久性を、並びに、人間の体における生物学的な劣化及び酸化性の破壊に対する抵抗性と共に、有してもよい。

合成：全般的な考察
例示的な合成の方法は、この発明の重合体をどのようにして作るかを教示するためのポリウレタンの化学に基づいて、これ以後に与えられる。しかしながら、当業者は、この開示に基づいて、他の区分されたブロック共重合体、ランダム共重合体、グラフト共重合体、及び単独重合体へ、表面を改質する末端基（ＳＭＥ）をどのようにして付随させるかを容易に理解すると思われる。この発明の重合体を、（有機溶剤に溶解させられた）溶液に基づいた重合体として、熱可塑性重合体（１００％固体、溶剤無し）として、水で支えられた乳濁液もしくは分散系（水の相に分散させられた重合体）、又は、二成分の鋳造可能な重合体として、調製してもよい。柔軟なセグメント、イソシアナート、鎖の連鎖延長剤、及び／又は、末端基を変化させることによって、多数の重合体の調製を可能とするであろう、合成の手順が、以下に記載される。この発明のＳＭＥを含有する重合体を作るために用いてもよい合成の方法に関係するより多くの詳細が、米国特許第５，５８９，５６３号明細書に見出されることもあり、その開示は、これによって、参照によってはっきりと組み込まれる。

合成例１−溶液に基づいた合成
この例において、それら柔軟なセグメントは、２０００の分子量を有するポリヘキシル＝エチル＝カルボナート＝ジオール（ＰＨＥＣＤ）、１５００の分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及び、１０００の分子量を有するポリジメチルシロキサン＝ジオール（ＰＤＭＳＤ）であり、その堅固なセグメントは、２５０．２６の分子量を有する４，４’−ジフェニルメタン＝ジイソシアナート（ＭＤＩ）及び６０．１の分子量を有するエチレンジアミン（ＥＤ）で構成され、且つ、それら末端基は、２０００の分子量を有するメトキシ＝ポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）及び、２０００の分子量を有する単官能のＯＨで終端がなされたポリジメチルシロキサン（ｍＰＤＭＳ）である。反応器には、８．６モルのＰＨＥＣＤ、６．９モルのＰＤＭＳＤ、０．０４４モルのｍＰＤＭＳ、及び３．８モルのＰＥＧが装填される。それら反応物は、窒素パージと共に、真空下で乾燥させられる。そして、ジメチルアセトアミドにおける３２．７モルの４，４’−ジフェニルメタン＝ジイソシアナートの溶液が、その反応器に添加されると共に、その反応器の内容物は、さらに、追加のジメチルアセトアミドの溶剤で希釈される。それら構成成分は、３時間の間、５５℃で攪拌される。そして、その反応器の内容物は、より多くのジメチルアセトアミドの溶剤で希釈されると共に、４０℃まで冷却される。重合体の合成は、ジメチルアセトアミドの溶剤における１２．５モルのエチレンジアミンを添加すること、及び、３０分の間、４０℃で攪拌することによって、完了される。

結果として生じる重合体は、以下の特性を有する。

本発明は、重合体の化学及び分析物のセンサーの分野における利用可能性を有する。

前述の明細書に用いてきた用語及び表現は、記載の用語として使用されると共に、限定のものではなく、且つ、このような用語及び表現の使用において、示された及び記載された特徴又はそれらの部分の均等物を排除する意図は、ないものであり、本発明の範囲が、後に続く特許請求の範囲によってのみ、定義されると共に限定されることは、認識されることである。

この出願は、出願人のＲｏｂｅｒｔ Ｓ．Ｗａｒｄによって、２００３年５月２１日に出願された米国仮出願第６０／４７３，０１５号の、及び、２００４年５月２１日に出願された浸透選択性の構造的に頑強な膜の材料と題された米国本出願の、優先権を主張する。

本発明に従った生体適合性のマルチポリマーにおける数個の重合体の鎖の堅固なセグメント及び柔軟なセグメントの可能な配置の図説である。

Claims (12)

1. （ａ）１０重量％から４５重量％の少なくとも一つの堅固なセグメント、及び
   （ｂ）５５重量％から９０重量％の柔軟なセグメント
   を含む骨格を有し、
   前記柔軟なセグメントが、
   （ｉ）合計の前記柔軟なセグメントの重量の５重量％から２５重量％の第１のセグメント、
   （ｉｉ）合計の前記柔軟なセグメントの重量の５重量％から２５重量％の第２のセグメント、及び
   （ｉｉｉ）合計の前記柔軟なセグメントの重量の５０重量％から９０重量％の第３のセグメント
   を含み、
   前記堅固なセグメントが、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアナート及びエチレンジアミンで構成される結晶質のセグメントであり、
   前記柔軟なセグメントが非晶質のセグメントであり、
   前記第１のセグメントが、シロキシの部位で終端されたオリゴマーのポリジメチルシロキサンジオールを含み、
   前記第２のセグメントが、ポリエチレングリコールを含み、
   前記第３のセグメントが、ポリへキシルエチルカルボナートジオールを含む
   マルチブロックポリマー。
2. キャップ形成末端基をさらに含む、請求項１に記載のマルチブロックポリマー。
3. 前記キャップ形成末端基は、当該マルチブロックポリマーの１０重量％未満を含む、請求項２に記載のマルチブロックポリマー。
4. 前記請求項１〜３のいずれか一項に記載のマルチブロックポリマーを含む膜。
5. 乾燥重量の２％から２５％の水の吸収を有する、請求項４に記載の膜。
6. 乾燥重量の２０％未満の水の吸収を有する、請求項４に記載の膜。
7. 乾燥重量の１５％未満の水の吸収を有する、請求項４に記載の膜。
8. 請求項４〜７のいずれか一項に記載の膜であって、その水の吸収及び前記第２のセグメントの体積が、合計の乾燥した重合体の体積の７５％未満であるという特性を有する膜。
9. 請求項４〜８のいずれか一項に記載の膜を備えるブドウ糖センサー。
10. 請求項９に記載のブドウ糖センサーであって、体液内に浸漬することが可能である膜。
11. 請求項９又は１０に記載のブドウ糖センサーであって、酸素及びブドウ糖の浸透選択性であるブドウ糖センサー。
12. 請求項９〜１１のいずれか一項に記載のブドウ糖センサーであって、酸化によってブドウ糖を感知するブドウ糖センサー。

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