CN113325049B - 一种微溶胀型生物相容性膜及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种生物相容性膜，具体涉及一种微溶胀型生物相容性膜及其制备方法，所述微溶胀型生物相容性膜的制备方法包括以下步骤：含有骨架和亲水基团的共聚物的合成；生物相容性功能的引入和生物相容性膜溶液的制备和生物相容性薄膜的涂布。本发明能够有效地调控葡萄糖，同时具有高度的生物相容性(寿命)，从而提高葡萄糖生物传感器的动态检测的灵敏度、准确性、重现性、稳定性、专一性和抗干扰能力，并延长动态血糖仪的使用寿命，大大地降低葡萄糖生物传感器的成本。

Description

一种微溶胀型生物相容性膜及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种生物相容性膜，具体涉及一种微溶胀型生物相容性膜及其制备方法。
背景技术
近年来迅速发展起来的动态血糖仪，为糖尿病患者带来了福音。动态血糖仪能让糖尿病患者更方便和更有效地对血糖进行调控。它可以不间断地对血糖进行实时检测，已逐渐地成为血糖调控的有力工具。作为动态血糖仪的生物传感器的主要部件和唯一与活体直接接触的界面，生物相容性膜的性能直接决定了动态血糖仪的性能和工作寿命。现有的动态血糖仪都是基于第一或第二代生物传感技术发展起来的。利用第一代生物传感技术对葡萄糖进行持续监测的有德康的Dexcom G5和G6和美敦力的Guardian和iPro2，其工作原理是通过电化学方法检测葡萄糖在葡萄糖氧化酶的催化氧化过程中氧气被还原时生成的过氧化氢来间接地对葡萄糖进行监测。由于基于第一代生物传感技术发展起来的持续葡萄糖监测系统是依赖体液如组织液或血液中的氧气——葡萄糖氧化酶催化氧化葡萄糖的自然媒介体，来实现对葡萄糖的监测，而体液中的氧气含量(0.2-0.3mmol/L)远远低于葡萄糖(5-10mmol/L)，它的生物相容性膜在高度生物相容的基础上，必须能够在最大程度地允许氧气的通过，同时有效地抑制葡萄糖的通过。众所周知，和葡萄糖相比，氧气是疏水的，所以它的生物相容性膜也必须是高度疏水的。但是，由于组织液的主要成分是水，高度疏水的要求给生物相容性膜的设计带来了巨大的挑战。虽然经过20多年的探索，其性能还远远不能满足葡萄糖持续监测的需要。例如，美敦力的Guardian和iPro2还需要每天进行两次校正，它们的工作寿命也只有一个星期。
上世纪末，Heller等人(Accounts ofChemical Research 23(1990)128-134.)发现在生物传感膜中引入氧化还原物质——人工氧化还原媒介体(氧化还原小分子如铁氰化物、二茂铁及其衍生物、其它过渡金属络合物、或氧化还原高分子)，葡萄糖氧化酶可以通过这些人工媒介体来实现与电极进行电子交换。基于此原理发展起来的第二代生物传感技术目前被广泛应用于生物传感器，特别是葡萄糖生物传感器，包括动态血糖仪的葡萄糖生物传感器，例如雅培糖尿病护理的FreeStyle Libre。由于第二代生物传感技术是通过在生物传感器中引入人工合成的氧化还原媒介体来实现对葡萄糖进行直接的电化学检测，通过对氧化还原媒介体的分子设计和优化，葡萄糖的检测可以在非常低的电位下实现，从而大大地提高了动态血糖仪的抗干扰能力。由于这类葡萄糖监测系统是通过人工氧化还原媒介体对葡萄糖进行直接的电化学检测，其灵敏度也得到了显著的改善。另一方面，虽然通过引入人工合成的氧化还原媒介体实现了葡萄糖的直接的电化学检测，氧气作为葡萄糖氧化酶催化氧化葡萄糖的自然媒介体，不可避免地参与葡萄糖的催化氧化，成为葡萄糖监测的一个重要的干扰因素。为了进一步提高这类动态血糖仪的性能，人们引入了各种生物相容性膜，一方面最大限度地消除氧气的干扰，另一方面拓展葡萄糖的可监测范围。鉴于葡萄糖和氧气的亲水性的显著差别，高度的亲水性是这类生物相容性膜的一个基本特性。所以水凝胶或主要成分为水凝胶的聚合物就成了这类生物相容性膜的不二选择(美国专利US9777307，US 9668685，US 9014774，US 9042954)。虽然它们可以非常有效地调控葡萄糖，但却难以实现有效地和精确地对氧气和葡萄糖进行同时调控。若要有效地调控，就必须显著地增加生物相容性膜的厚度。过厚的生物相容性膜将直接导致动态血糖仪对葡萄糖的响应时间过长，出现严重的滞后现象，大大降低其准确性。更重要的是，水凝胶的一个主要的性质就是在水相中发生相当程度的溶胀，过度的溶胀会大大增加传感器的体积，削弱物生物相容性膜的机械强度和粘结性能(美国专利US 9668685)，可能导致在取出传感器时，部分生物相容性膜被撕裂，遗留在体内。另外，现有的基于水凝胶的生物相容性膜的配方中，存在一个化学交联反应，这就大大地缩短了生物相容性膜溶液的使用寿命，无形中增加了动态血糖仪的生产成本(美国专利US 9777307，US9042954)。更为严重的是，随着使用时间的增加，化学交联反应越来越多，生物相容性膜溶液的粘度也越来越大，从而严重地影响到产品的一致性。
发明内容
为了克服第一和第二代生物传感技术的缺点，本发明提供了一种微溶胀型生物相容性膜及其制备方法，将其用于基于氧化还原酶的电化学活化技术的第三代生物传感技术的葡萄糖生物传感器，能够有效提高葡萄糖动态检测的灵敏度、准确性、重现性、稳定性、专一性和抗干扰能力，并延长动态血糖仪的使用寿命，同时大大地降低葡萄糖生物传感器的成本。
按照本发明的技术方案，所述微溶胀型生物相容性膜的制备方法，包括以下步骤，
A、含有疏水膜骨架和亲水基团的共聚物的合成
A1、将疏水单体和含有亲水基团的单体溶于乙醇，氮气除氧；
A2、加入偶氮二异丁腈并置于密闭容器中反应；
A3、分离纯化，所得沉淀物即为所述含有疏水膜骨架和亲水基团的共聚物；
B、生物相容性功能的引入和生物相容性膜溶液的制备
B1、将含有疏水膜骨架和亲水基团的共聚物溶解于乙醇中；
B2、加入生物相容性功能物质和交联剂，充分混合后水浴，得到所述生物相容性膜溶液；
C、生物相容性薄膜的涂布
将生物相容性膜溶液直接涂布或稀释后涂布在生物传感器上，在室温下干燥成膜，制得所述微溶胀型生物相容性膜。
进一步的，所述疏水单体为苯乙烯、乙烯吡啶、丙烯酸酯或丙烯酰胺及其衍生物。
进一步的，所述含有亲水基团的单体为乙烯基吡咯烷酮、乙烯化聚乙二醇、带有乙二醇基团的丙烯酸酯或带有乙二醇基团的烯烃。
进一步的，所述A3中分离纯化的具体操作为加入水沉淀含有疏水膜骨架和亲水基团的聚合物的共聚物，并离心分离，去除上清液，加入乙醇溶解沉淀物，重复2-6次。
进一步的，所述生物相容性功能物质为亲水性好并具有高度生物相容性的高分子量的聚合物或氨基化的具有高度生物相容性单体。
进一步的，所述亲水性好并具有高度生物相容性的高分子量的聚合物为聚环氧乙烷、含有聚环氧乙烷的共聚物、聚环氧丙烷、含有聚环氧丙烷的共聚物、聚乙烯醇、聚乳酸、透明质酸及其衍生物、壳聚糖及其衍生物、纤维素及其衍生物、海藻酸及其衍生物或氨基化的聚乙二醇；所述具有高度生物相容性单体为胆碱、甜菜碱、氨基酸、环氧乙烷或环氧丙烷。
进一步的，所述交联剂为三缩水甘油基对氨基苯酚、缩水甘油醚及其衍生物、聚丙二醇缩水甘油醚及其衍生物、聚乙二醇二缩水甘油醚及其衍生物或戊二醛。
进一步的，所述生物相容性膜溶液溶解于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、水、N,N-二甲基丙烯酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、四氢呋喃或二氧六环中保存。
本发明的第二方面提供了一种如上述任一制备方法制得的微溶胀型生物相容性膜。
本发明的第三方面提供了一种葡萄糖生物传感器，包括上述微溶胀型生物相容性膜。
本发明有益效果在于：能够有效地调控葡萄糖，同时具有高度的生物相容性(寿命)，从而提高葡萄糖生物传感器的动态检测的灵敏度、准确性、重现性、稳定性、专一性和抗干扰能力，并延长动态血糖仪的使用寿命，大大地降低葡萄糖生物传感器的成本。
附图说明
图1为生物相容性膜浸泡前后的体积变化对比图。
图2为应用实施例1中葡萄糖生物传感器的结构示意图。
图3为应用实施例1的葡萄糖生物传感器在含有10mmol/L的葡萄糖的PBS缓冲溶液中的电流与浸渍提拉次数的关系图。
图4为应用实施例1中覆盖有三层生物相容性膜的葡萄糖生物传感器的在20mmol/L的葡萄糖的PBS缓冲溶液的稳定性变化图。
图5为应用实施例1中覆盖有四层生物相容性膜的葡萄糖生物传感器的葡萄糖浓度-电流曲线(葡萄糖浓度变化：5mmol/L)。
图6为应用实施例1中覆盖有三层生物相容性膜的葡萄糖生物传感器在动态血糖仪中的人体的实验结果图。
附图标记说明：1-生物相容性膜、2-碳对电极、3-聚对苯二甲乙二醇酯基体、4-碳工作电极、5-葡萄糖传感膜、6-银/氯化银参比电极。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1
微溶胀型生物相容性膜的制备方法，包括以下步骤，
A、含有疏水膜骨架和亲水基团的共聚物的合成
A1、将10-100mL的苯乙烯、5-50mL的乙烯基吡咯烷酮，20-200mL的无水乙醇混合，氮气除氧20-60min；
A2、加入10-200mg的偶氮二异丁腈，置于密闭容器中，在40-70℃的条件下反应12-24min；
A3、加入500-5000mL水沉淀苯乙烯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物，并离心分离；
A4、向步骤A4分离所得沉淀物中加入乙醇溶解，再加入500-5000mL水沉淀，并离心分离；
A5、重复步骤A42-6次，将所得沉淀物在60-120℃真空条件下干燥12-40h，得到所述含有疏水膜骨架和亲水基团的聚合物；
B、生物相容性功能的引入和生物相容性膜溶液的制备
B1、将含有疏水膜骨架和亲水基团的共聚物溶解于乙醇中，制成100-300mg/mL溶液；
B2、加入10-30mg/mL的氨基化的聚乙二醇和0.2-5mg/mL的三缩水甘油基对氨基苯酚交联剂，充分混合后在60℃的水浴中反应20-60min，得到所述生物相容性膜溶液；所得生物相容性膜溶液溶解于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、水、N,N-二甲基丙烯酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、四氢呋喃或二氧六环中保存，可以无限期地使用；
C、生物相容性薄膜的涂布
将生物相容性膜溶液以浸渍提拉法或旋转镀膜法均匀地直接涂布或稀释后以喷涂法均匀涂布在生物传感器上，在室温下干燥成膜，重复涂布、干燥操作1-10次。
实施例2-3
在实施例1的基础上，将步骤A1中的乙烯基吡咯烷酮分别替代成乙烯化聚乙二醇、带有乙二醇基团的丙烯酸酯和带有乙二醇基团的烯烃。
实施例4-12
在实施例1的基础上，将步骤A1中的苯乙烯分别替代成乙烯吡啶、丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、双丙酮丙烯酰胺、肉桂酰胺、N-异丙基丙烯酰胺、N-苯基丙烯酰胺、N,N-二甲基丙烯酰胺。
实施例13-32
在实施例1的基础上，将步骤B2中的氨基化的聚乙二醇分别替代成聚环氧丙烷、含有聚环氧乙烷的共聚物、聚环氧丙烷、含有聚环氧丙烷的共聚物、聚乙烯醇、聚乳酸、透明质酸、透明质酸衍生物、壳聚糖、壳聚糖衍生物、纤维素、纤维素衍生物、海藻酸、海藻酸衍生物、氨基化的胆碱、氨基化的甜菜碱、氨基化的氨基酸、氨基化的环氧乙烷、氨基化的环氧丙烷和氨基化的乙烯吡咯烷酮。
实施例33-38
在实施例1的基础上，将步骤B2中的三缩水甘油基对氨基苯酚分别替代成缩水甘油醚、聚丙二醇缩水甘油醚、聚丙二醇缩水甘油醚衍生物、聚乙二醇二缩水甘油醚、聚乙二醇二缩水甘油醚衍生物和戊二醛。
检验实施例1
将实施例1所得生物相容性膜溶液以浸渍提拉法制备出10mm以上的生物相容性膜小球，然后将其在含有10mmol/L的葡萄糖的PBS缓冲溶液浸泡7天。对比浸泡前后生物相容性膜小球的体积变化，其结果如图1所示，可以发现，在含有10mmol/L的葡萄糖的PBS缓冲溶液浸泡7天以后，只有不到10％的溶溶胀，从根本上保证了植入体内后其机械性能不会因为溶胀而发生显著的变化。同时，由于这类生物相容性的材料是单一的共聚物，没有使用任何额外的添加剂或化学交联反应，其溶液的稳定性和使用寿命得到了极大地改善，从而使我们能够制备出具有高度一致性的动态血糖仪。
应用实施例1
将实施例1所得生物相容性膜溶液将生物相容性膜溶液以浸渍提拉法均匀地涂布在如图2或3所示的葡萄糖生物传感器上，其结构包括聚对苯二甲乙二醇酯基体3、分别覆盖聚对苯二甲乙二醇酯基体3两侧的碳对电极2和碳工作电极4、嵌入碳工作电极4的葡萄糖传感膜5、设置于碳工作电极4外的银/氯化银参比电极6以及覆盖碳对电极2和银/氯化银参比电极6、碳工作电极4外的生物相容性膜1。然后将这些葡萄糖生物传感器在严格控制的环境中进行干燥成膜。待溶剂完全蒸发，这些葡萄糖生物传感器表面已经被一层薄薄的生物相容性膜完全覆盖。为增加生物相容性膜的厚度，以上过程可以反复多次，通常3-4次就可以达到所需要的厚度。由于这个生物相容性膜是通过多次成膜过程而形成的，其最终的对氧气和葡萄糖的调控性能可以非常方便和有效地通过对膜的厚度(浸渍提拉次数)和生物相容性膜溶液的配方进行优化，从而达到预期的效果。
如图3所示：当葡萄糖生物传感器完全被生物相容性膜包裹时，随着膜的厚度(浸渍提拉次数)的增加，其对葡萄糖的催化氧化电流呈指数型地急剧下降，当经过四个周期的浸渍提拉涂膜和干燥循环以后，葡萄糖生物传感器的电流减少到不到原来的1％。这一实验结果表明，本发明生物相容性膜可以非常有效地调控葡萄糖。更重要的是，在长达三个星期的连续测试中，覆盖有生物相容性膜的葡萄糖生物传感器表现出卓越的稳定性(如图4所示)。
虽然通过在葡萄糖生物传感器上覆盖上生物相容性膜成功地实现了对氧气和葡萄糖的精确调控和高度的稳定性，要制备出准确性、重现性和稳定性好﹑可以用于动态血糖仪的葡萄糖生物传感器，还要保证这些传感器要有足够宽的线性响应范围，这些可以通过优化葡萄糖生物传感器上的生物相容性膜来实现。例如，当葡萄糖生物传感器在经过在生物相容性膜溶液中四个周期的浸渍提拉涂膜和干燥循环处理以后，与没有覆盖任何生物相容性膜的葡萄糖生物传感器相比，其电流信号却被这层生物相容性膜很好地调控了，与此同时，葡萄糖的可监测范围从10mmol/L被成功地拓展到了50mmol/L(如图5所示)，是迄今为止宽的线性响应范围最宽的用于人体监测的葡萄糖生物传感器，完全满足了糖尿患者的葡萄糖监测需要。
虽然以上实验结果证明本发明生物相容性膜在体外测试中展示出优越的性能，其在活体监测时的性能才是对它的生物相容性的最有力的证明。因此，在体外工作的基础上，将覆盖有生物相容性膜的葡萄糖生物传感器应用于动态血糖仪，在连续21天的人体试验中，灵敏度(基线)没有明显的衰减(如图6所示)，这是迄今为止工作寿命最长的用于人体监测的葡萄糖生物传感器，更重要的是，其监测到的葡萄糖浓度与指血血糖检测的结果高度吻合。
综上所述，在基于第三代生物传感技术发展起来的葡萄糖生物传感器上覆盖本发明微溶胀型生物相容性膜，就可以非常有效和精确地对葡萄糖进行调控，更重要的是这个生物相容性膜的存在显著地拓展了葡萄糖的可监测范围，并大大地提高了葡萄糖生物传感器在人体中的稳定性和生物相容性，充分满足了免校正(工厂校正)动态血糖仪的要求，为免校正动态血糖仪的批量生产打下了坚实的基础。另外，这个生物相容性膜也可以应用到其它植入式持续监测系统，例如乳酸和血酮的监测。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

1.微溶胀型生物相容性膜的制备方法，其特征在于，包括以下步骤，
A、含有疏水膜骨架和亲水基团的共聚物的合成
A1、将疏水单体和含有亲水基团的单体溶于乙醇，氮气除氧；
A2、加入偶氮二异丁腈并置于密闭容器中反应；
A3、分离纯化，所得沉淀物即为所述含有疏水膜骨架和亲水基团的共聚物；
B、生物相容性功能的引入和生物相容性膜溶液的制备
B1、将含有疏水膜骨架和亲水基团的共聚物溶解于乙醇中；
B2、加入生物相容性功能物质和交联剂，充分混合后水浴，得到所述生物相容性膜溶液；
C、生物相容性薄膜的涂布
将生物相容性膜溶液直接涂布或稀释后涂布在生物传感器上，在室温下干燥成膜，制得所述微溶胀型生物相容性膜。
2.如权利要求1所述的微溶胀型生物相容性膜的制备方法，其特征在于，所述疏水单体为苯乙烯、乙烯吡啶、丙烯酸酯或丙烯酰胺及其衍生物。
3.如权利要求1所述的微溶胀型生物相容性膜的制备方法，其特征在于，所述含有亲水基团的单体为乙烯基吡咯烷酮、乙烯化聚乙二醇、带有乙二醇基团的丙烯酸酯或带有乙二醇基团的烯烃。
4.如权利要求1所述的微溶胀型生物相容性膜的制备方法，其特征在于，所述A3中分离纯化的具体操作为加入水沉淀含有疏水膜骨架和亲水基团的聚合物的共聚物，并离心分离，去除上清液，加入乙醇溶解沉淀物，重复 2-6次。
5.如权利要求1所述的微溶胀型生物相容性膜的制备方法，其特征在于，所述生物相容性功能物质为亲水性好并具有高度生物相容性的高分子量的聚合物或氨基化的具有高度生物相容性单体。
6.如权利要求5所述的微溶胀型生物相容性膜的制备方法，其特征在于，所述亲水性好并具有高度生物相容性的高分子量的聚合物为聚环氧乙烷、含有聚环氧乙烷的共聚物、聚环氧丙烷、含有聚环氧丙烷的共聚物、聚乙烯醇、聚乳酸、透明质酸及其衍生物、壳聚糖及其衍生物、纤维素及其衍生物、海藻酸及其衍生物或氨基化的聚乙二醇；所述具有高度生物相容性单体为胆碱、甜菜碱、氨基酸、环氧乙烷或环氧丙烷。
7.如权利要求1所述的微溶胀型生物相容性膜的制备方法，其特征在于，所述交联剂为三缩水甘油基对氨基苯酚、缩水甘油醚及其衍生物、聚丙二醇缩水甘油醚及其衍生物、聚乙二醇二缩水甘油醚及其衍生物或戊二醛。
8.如权利要求1所述的微溶胀型生物相容性膜的制备方法，其特征在于，所述生物相容性膜溶液溶解于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、水、N ,N-二甲基丙烯酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、四氢呋喃或二氧六环中保存。
9.如权利要求1-8任一所述制备方法制得的微溶胀型生物相容性膜。
10.一种葡萄糖生物传感器，其特征在于，包括如权利要求9所述微溶胀型生物相容性膜。
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