CN115124698B - 钾离子传感器及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了钾离子传感器及其制备方法，其制备方法包括如下步骤：将制备的自掺杂导电高分子溶液、钾离子传感膜溶液、氯化钾膜溶液、生物相容性膜溶液和采购来的银/氯化银浆和NafionTM117溶液，逐层以丝印方式印在PET基体上；待所有的印刷层彻底干燥后，将电极切割出来，然后在生物相容性膜溶液中以旋转镀膜法均匀地将生物相容性外膜完全包裹在电极上。本发明研制的全固态钾离子传感器和全固态参比电极可以结合在一起进行微型化，它们的高度准确性和稳定性为血钾持续监测系统的研制创造了条件。

Description

钾离子传感器及其制备方法
技术领域
本发明涉及钾离子传感器及其制备方法。
背景技术
钾离子是人体重要的电解质之一，是维持生理活动的主要的阳离子之一，它调节细胞的渗透压、酸碱度、电解质平衡，并参与糖和蛋白质代谢。同时钾离子对于维持正常的生理功能非常重要，例如神经、肌肉的电传导，以及肌肉的正常收缩，即心脏电的传导和心肌的收缩等，都需要依靠钾离子以及其它的一些离子进行维持。在血液中钾离子的浓度的正常范围是3.5~5.5毫摩尔/升，如果超过5.5毫摩尔/升，属于高血钾症，而如果钾离子浓度不到3.5毫摩尔/升，属于低血钾症。血钾太高太低都会导致严重心律失常，甚至猝死，尤其是短期内血钾明显升高的患者。另外，心脏手术后理想的血钾范围为4.0~5.0毫摩尔/升，要严格地维持这个水平，病人必须频繁地监测血液中钾离子的水平，并配合相应的临床治疗来维持。再有，终末期肾脏疾病患者要通过血液透析及腹膜透析来清除体内钾离子，但是透析前后的血钾波动、血液透析长间期造成的透析前血钾升高，仍严重影响患者的健康状况。为了保证透析效果，就必须提高血钾监测频率，必要时在非透析日以药物介入来维持血钾水平长期平稳。然而，传统的取血检测钾离子局限性很大，只能提供一天中某个时间点的血钾值，要进行较可靠的血钾监控，患者就需要每天进行频繁的采血。另一方面，血钾持续监测系统能让患者更方便和更有效地对血钾进行全天候的监控。它可以不间断地对血钾进行实时监测，有望成为血钾调控的最有力工具。目前市场上还没有成熟的血钾持续监测系统，这是因为两个主要技术挑战严重地制约着血钾持续监测系统的发展。一是血钾的正常浓度范围非常窄，这就要求钾离子传感器必须具有极高的准确性，二是长时间的持续血钾监测要求钾离子传感器必须具有卓越的稳定性和生物相容性。传统的钾离子传感器不适合应用在血钾持续监测系统，其中一个主要技术障碍是钾离子传感器需要内参比溶液来实现钾离子的检测，另外，与钾离子传感器配套使用的参比电极也有内参比溶液，若将它们应用于血钾持续监测系统，则非常难以微型化。
发明内容
一方面，本发明在于提供了自掺杂导电高分子溶液的制备方法，包括如下步骤：
1）、将50~300重量份的羟甲基 EDOT溶于四氢呋喃中得到第一混合溶液，并将第一混合溶液滴加到含有20~150重量份的氢化钠的四氢呋喃悬浮液中进行回流反应，得到第二混合溶液；
2）、将120~300重量份的2，4-丁烷磺酸内酯溶于四氢呋喃中得到第三混合溶液，向所述第二混合溶液中滴加所述第三混合溶液，30~240分钟后，加入无水乙醇，然后减压蒸馏除去溶剂，得到固体物；对固体物进行重结晶提纯，得到4-[(2,3-二氢噻吩并[3,4-b]-1,4-二噁英-2-基)甲氧基]-1-丁烷磺酸钠；
3）、将12~120重量份的过硫酸钠加入至含有10~100重量份的4-[(2,3-二氢噻吩并[3,4-b]-1,4-二噁英-2-基)甲氧基]-1-丁烷磺酸钠和5~50重量份的硫酸亚铁的硫酸中；在惰性气体下进行聚合反应，去铁盐并对产物进行均质处理。
作为优选，在步骤1）中，所述羟甲基EDOT，120~260重量份；所述氢化钠，50~100重量份。
作为优选，在步骤2）中，所述2，4-丁烷磺酸内酯，150~220重量份。
作为优选，在步骤3）中，所述过硫酸钠，30~90重量份；所述4-[(2,3-二氢噻吩并[3,4-b]-1,4-二噁英-2-基)甲氧基]-1-丁烷磺酸钠，30~60重量份；所述硫酸亚铁，10~30重量份。
另一方面，本发明还提供了自掺杂导电高分子溶液的制备方法所制备的自掺杂导电高分子溶液。
另一方面，本发明还提供了钾离子传感器的制备方法，将上述所述的自掺杂导电高分子溶液印刷至PET基体上。
作为优选，所述PET基体上还印刷有钾离子传感膜溶液，所述钾离子传感膜溶液由以下方法制备：
将1~5重量份的钾离子载体、0.1~2重量份的四[3,5-二(三氟甲基)苯基]硼酸钾、50~90重量份的癸二酸二辛酯、20~40重量份的聚氯乙烯的混合物溶解在四氢呋喃中，制成丝印用的溶液；
所述钾离子载体包括缬氨霉素、2,3-萘并-15-冠醚-5或钾离子载体 III。
作为优选，所述PET基体上还印刷有氯化钾膜溶液，所述氯化钾膜溶液由以下方法制备：
1）、将50~500重量份的丙烯酸酯、20~200重量份的(3-丙烯酰胺丙基)三甲基氯化铵加入至乙醇中，除氧10~60分钟；然后加入0.1~1重量份的偶氮二异丁腈，置于密闭容器中，在50~80℃条件下反应12~48小时后，沉淀并离心分离，然后对沉淀物进行干燥处理，得到氯化钾膜材料；
2）、将氯化钾膜材料溶解在乙醇中，然后加入氯化钾粉末，超声处理20~240分钟。
作为优选，所述PET基体上还印刷有生物相容性膜溶液。
另一方面，本发明还提供了上述钾离子传感器的制备方法所制备的钾离子传感器。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
1、本发明提供了作为血钾持续监测系统所急需的可微型化的钾离子传感器和参比电极，其同时具备监测结果的准确性和电极电位的高度稳定性，并具有优异的生物相容性；
2、本发明研制的全固态钾离子传感器和全固态参比电极可以结合在一起进行微型化，更重要的是，它们的高度准确性和稳定性为血钾持续监测系统的研制创造了条件。
附图说明
图1为钾离子传感器的结构示意图；
图2为合成产物的核磁共振谱图，A为氢谱，B为碳谱；
图3为集成型全固态钾离子传感器在25℃时的电极电位变化与钾离子浓度关系；
图4为电位响应的稳定性图，A为钾离子传感器在含有10微摩尔/升钾离子的磷酸缓冲溶液里的电位响应的稳定性图，B为钾离子传感器在含有10毫摩尔/升钾离子的磷酸缓冲溶液里的电位响应的稳定性图。
具体实施方式
参照附图对本发明做进一步说明。
本实施例公开了自掺杂导电高分子溶液的制备方法，包括如下步骤：
1）、将50~300重量份的羟甲基 EDOT溶于500~1200重量份的四氢呋喃中得到第一混合溶液，并将第一混合溶液滴加到含有20~150重量份的氢化钠的90~300重量份的四氢呋喃悬浮液中进行回流反应20~120分钟，得到第二混合溶液；优选的，羟甲基EDOT，120~260重量份；氢化钠，50~100重量份；
2）、将120~300重量份的2，4-丁烷磺酸内酯溶于500-2000重量份的四氢呋喃中得到第三混合溶液，向第二混合溶液中滴加第三混合溶液，30~240分钟后，加入500~2000重量份的无水乙醇，然后减压蒸馏除去溶剂，得到固体物；对固体物进行重结晶提纯，得到4-[(2,3-二氢噻吩并[3,4-b]-1,4-二噁英-2-基)甲氧基]-1-丁烷磺酸钠；优选的，2，4-丁烷磺酸内酯，150~220重量份；
3）、将12~120重量份的过硫酸钠加入至含有 10~100重量份的4-[(2,3-二氢噻吩并[3,4-b]-1,4-二噁英-2-基)甲氧基]-1-丁烷磺酸钠和5~50重量份的硫酸亚铁的100~2000重量份的硫酸中；在惰性气体下，聚合反应8~48小时；通过离子交换除去铁盐后，产物进行均质处理；优选的，过硫酸钠，30~90重量份；4-[(2,3-二氢噻吩并[3,4-b]-1,4-二噁英-2-基)甲氧基]-1-丁烷磺酸钠，30~60重量份；硫酸亚铁，10~30重量份。
上述所述的自掺杂导电高分子溶液的制备方法所制备的自掺杂导电高分子溶液。
钾离子传感器的制备方法，将上述所述的自掺杂导电高分子溶液印刷至PET基体上。
优选的，PET基体上还印刷有钾离子传感膜溶液，钾离子传感膜溶液由以下方法制备：
将1~5重量份的钾离子载体、0.1~2重量份的四[3,5-二(三氟甲基)苯基]硼酸钾、50~90重量份的癸二酸二辛酯、20~40重量份的聚氯乙烯的混合物溶解在四氢呋喃中，制成丝印用的溶液；
钾离子载体包括缬氨霉素、2,3-萘并-15-冠醚-5或钾离子载体III。
进一步的，PET基体上还印刷有氯化钾膜溶液，氯化钾膜溶液由以下方法制备：
1）、将50~500重量份的丙烯酸酯、20~200重量份的(3-丙烯酰胺丙基)三甲基氯化铵加入至乙醇中，氩气除氧10~60分钟；然后加入0.1~1重量份的偶氮二异丁腈，置于密闭容器中，在50~80℃条件下反应12~48小时后，加入丙酮沉淀，并离心分离，然后对沉淀物进行干燥处理，得到氯化钾膜材料；
2）、将氯化钾膜材料溶解在乙醇中，制成50~300mg/ml的溶液，然后加入氯化钾粉末，制成含有氯化钾微细粉末的过饱和溶液，超声处理20~240分钟。
进一步的，PET基体上还印刷有生物相容性膜溶液。生物相容性膜溶液由以下方法制备：
将20~200重量份的乙烯化聚乙二醇、50~500重量份的丙烯酸酯加入至50~1000重量份的95%乙醇中，氩气除氧10~60分钟；然后加入0.1~0.5重量份的偶氮二异丁腈，置于密闭容器中，在50~80℃反应12~48小时；然后加入1~10升的丙酮沉淀乙烯化聚乙二醇和丙烯酸酯共聚物，并离心分离；加乙醇溶解，再加入1~10升的丙酮沉淀，并离心分离。反复几次，最后将沉淀物在60~120℃下真空干燥至少12小时；最后将干燥后的生物相容性膜材料溶解在95%的乙醇中，制成50~400毫克/毫升溶液。
上述的钾离子传感器的制备方法所制备的钾离子传感器。
在乙烯化聚乙二醇和丙烯酸酯中的丙烯酸酯可以被苯乙烯、乙烯吡啶、丙烯酰胺其衍生物等取代，乙烯化聚乙二醇可以被亲水性的带有乙二醇基团的丙烯酸酯、带有乙二醇基团烯烃等取代。
集成型全固态钾离子传感器和参比电极的制备：将上述制备好的溶液和采购来的银/氯化银浆和NafionTM117溶液，按图1所示，逐层以丝印方式，印在PET基体上，待前一层完全干燥后，再印下一层。待所有的印刷层彻底干燥后，将电极切割出来，然后在生物相容性膜溶液中以旋转镀膜法、喷涂法或浸渍提拉法均匀地将生物相容性外膜完全包裹在电极上。
具体实施例：
（一）集成型全固态钾离子传感器和全固态参比电极的制备：
自掺杂导电高分子溶液的制备：将溶于800g的四氢呋喃中的200g的羟甲基EDOT缓慢地滴加到含有80g的氢化钠的200g的四氢呋喃悬浮液中，加完后回流60分钟；然后将溶于700g四氢呋喃中的200g的2，4-丁烷磺酸内酯缓慢地滴加到上述溶液中，120分钟以后，加入1000g的无水乙醇，然后减压蒸馏除去溶剂，固体物用3升的丙酮清洗；最后产物用甲苯重结晶提纯；提纯后的产物的核磁共振谱图符合预期的产物4-[(2,3-二氢噻吩并[3,4-b]-1,4-二噁英-2-基)甲氧基]-1-丁烷磺酸钠（如图2所示）。
自掺杂导电高分子-聚4-[(2,3-二氢噻吩并[3,4-b]-1,4-二噁英-2-基)甲氧基]-1-丁烷磺酸钠通过化学氧化聚合。具体做法是：将50g的过硫酸钠慢慢地加入含有50g的4-[(2,3-二氢噻吩并[3,4-b]-1,4-二噁英-2-基)甲氧基]-1-丁烷磺酸钠和 25g的硫酸亚铁的1000g的1mol/L的硫酸中，在氩气下，聚合反应 24小时；通过离子交换除去铁盐后，产物在80 MPa的压力下均质处理，处理后的溶液就可以直接用于丝印，必要时减压蒸馏除去多余的溶剂。
钾离子传感膜溶液的制备（1）：将总重5g的含有缬氨霉素（2%）、四[3,5-二(三氟甲基)苯基]硼酸钾 (1%)、癸二酸二辛酯(65%)、聚氯乙烯(32%)等的混合物溶解在30g的四氢呋喃中，制成丝印用的溶液。
钾离子传感膜溶液的制备（2）：将总重5g的含有2,3-萘并-15-冠醚-5（5%）、四[3,5-二(三氟甲基)苯基]硼酸钾 (2%)、癸二酸二辛酯(60%)、聚氯乙烯(33%)等的混合物溶解在100g的四氢呋喃中，制成丝印用的溶液。
钾离子传感膜溶液的制备（3）：将总重5g的含有钾离子载体 III（1%）、四[3,5-二(三氟甲基)苯基]硼酸钾(1%)、癸二酸二辛酯(65%)、聚氯乙烯(33%)等的混合物溶解在30g的四氢呋喃中，制成丝印用的溶液。
氯化钾膜溶液的制备：为了保证银/氯化银参比电极上有足够而且浓度稳定的氯离子来保障银/氯化银参比电极的参比电位的长期稳定性，如图1所示，我们在银/氯化银参比电极表面附加了一层氯化钾膜（氯化钾储备膜），为银/氯化银参比电极供应充足的氯离子。具体做法是：将300g的丙烯酸酯、100g的(3-丙烯酰胺丙基)三甲基氯化铵加入至1000g的乙醇中，氩气除氧30分钟；然后加入400mg的偶氮二异丁腈，置于密闭容器中，在75℃反应24小时；然后加入5升丙酮沉淀，并离心分离；加乙醇溶解，再加入5升丙酮沉淀，并离心分离；反复几次，最后将沉淀物在100℃真空干燥至少12小时；最后将干燥后的氯化钾膜材料溶解在95%的乙醇中，制成200mg/ml溶液，然后加入氯化钾粉末，制成含有氯化钾微细粉末的过饱和溶液，超声处理120分钟即可。
生物相容性膜溶液的制备：将100g的乙烯化聚乙二醇和250g的丙烯酸酯加入至500g的95%乙醇中，氩气除氧30分钟；然后加入300mg的偶氮二异丁腈，置于密闭容器中，在75℃反应24小时；然后加入5升的丙酮沉淀乙烯化聚乙二醇和丙烯酸酯共聚物，并离心分离；加乙醇溶解，再加入5升的丙酮沉淀，并离心分离；反复几次，最后将沉淀物在100℃真空干燥至少12小时；最后将干燥后的生物相容性膜材料溶解在95%的乙醇中，制成200mg/ml溶液。
在乙烯化聚乙二醇和丙烯酸酯中的丙烯酸酯可以被苯乙烯、乙烯吡啶、丙烯酰胺其衍生物等取代，乙烯化聚乙二醇可以被亲水性的带有乙二醇基团的丙烯酸酯、带有乙二醇基团烯烃等取代。
集成型全固态钾离子传感器和参比电极的制备：将上述制备好的溶液和采购来的银/氯化银浆和NafionTM117溶液，按图1所示，逐层以丝印方式，印在PET基体上，待前一层完全干燥后，再印下一层。待所有的印刷层彻底干燥后，将电极切割出来，然后在生物相容性膜溶液中以旋转镀膜法、喷涂法或浸渍提拉法均匀地将生物相容性外膜完全包裹在电极上。
（二）集成型全固态钾离子传感器的性能测试：
如图3所示，这个集成型全固态钾离子传感器的电极电位的变化与钾离子浓度的对数在20毫摩尔/升和10微摩尔/升之间成正比，呈现出典型的能斯特关系，即电极的电位变化与钾离子浓度的对数成正比，斜率为59±1毫伏（25℃）。
如前所述，要作为血钾持续监测系统的钾离子传感器，一个最重要的性能是它能够在测试期间有非常稳定的电位响应，因此我们在含有10微摩尔/升钾离子和10毫摩尔/升钾离子的磷酸缓冲溶液里分别测试了我们的钾离子传感器的电位响应的稳定性。如图4所示，在长达6天的连续测试中，这个钾离子传感器的电位响应的最大波动不到3%，完全满足血钾持续监测系统对钾离子传感器的要求。
综上所述，本发明研制的集成型全固态钾离子传感器具有优越的电极电化学性能，这为开发以集成型全固态钾离子传感器为基础的高灵敏度和高稳定性的持续血钾监测系统创造了条件。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.钾离子传感器的制备方法，其特征是：将制备的自掺杂导电高分子溶液、钾离子传感膜溶液、氯化钾膜溶液、生物相容性膜溶液和银/氯化银浆和NafionTM117溶液，逐层以丝印方式印在PET基体上；
所述自掺杂导电高分子溶液的制备方法包括如下步骤：
1）、将50~300重量份的羟甲基EDOT溶于四氢呋喃中得到第一混合溶液，并将第一混合溶液滴加到含有20~150重量份的氢化钠的四氢呋喃悬浮液中进行回流反应，得到第二混合溶液；
2）、将120~300重量份的2，4-丁烷磺酸内酯溶于四氢呋喃中得到第三混合溶液，向所述第二混合溶液中滴加所述第三混合溶液，30~240分钟后，加入无水乙醇，然后减压蒸馏除去溶剂，得到固体物；对固体物进行重结晶提纯，得到4-[(2,3-二氢噻吩并[3,4-b]-1,4-二噁英-2-基)甲氧基]-1-丁烷磺酸钠；
3）、将12~120重量份的过硫酸钠加入至含有10~100重量份的4-[(2,3-二氢噻吩并[3,4-b]-1,4-二噁英-2-基)甲氧基]-1-丁烷磺酸钠和5~50重量份的硫酸亚铁的硫酸中；在惰性气体下进行聚合反应，去铁盐并对产物进行均质处理；
所述钾离子传感膜溶液由以下方法制备：
将1~5重量份的钾离子载体、0.1~2重量份的四[3,5-二(三氟甲基)苯基]硼酸钾、50~90重量份的癸二酸二辛酯、20~40重量份的聚氯乙烯的混合物溶解在四氢呋喃中，制成丝印用的溶液；所述钾离子载体包括缬氨霉素、2,3-萘并-15-冠醚-5或钾离子载体III；
所述氯化钾膜溶液由以下方法制备：
1）、将50~500重量份的丙烯酸酯、20~200重量份的(3-丙烯酰胺丙基)三甲基氯化铵加入至乙醇中，除氧10~60分钟；然后加入0.1~1重量份的偶氮二异丁腈，置于密闭容器中，在50~80℃条件下反应12~48小时后，沉淀并离心分离，然后对沉淀物进行干燥处理，得到氯化钾膜材料；
2）、将氯化钾膜材料溶解在乙醇中，然后加入氯化钾粉末，超声处理20~240分钟；
所述生物相容性膜溶液由以下方法制备：
将20~200重量份的乙烯化聚乙二醇、50~500重量份的丙烯酸酯加入至50~1000重量份的95%乙醇中，氩气除氧10~60分钟；然后加入0.1~0.5重量份的偶氮二异丁腈，置于密闭容器中，在50~80℃条件下反应12~48小时；然后加入1~10升的丙酮沉淀乙烯化聚乙二醇和丙烯酸酯共聚物，并离心分离；加乙醇溶解，再加入1~10升的丙酮沉淀，并离心分离；反复几次，最后将沉淀物在60~120℃条件下真空干燥至少12小时；最后将干燥后的生物相容性膜材料溶解在95%的乙醇中，制成50~400毫克/毫升的溶液。
2.根据权利要求1所述的钾离子传感器的制备方法，其特征是：所述羟甲基EDOT，120~260重量份；所述氢化钠，50~100重量份。
3.根据权利要求2所述的钾离子传感器的制备方法，其特征是：所述2，4-丁烷磺酸内酯，150~220重量份。
4.根据权利要求3所述的钾离子传感器的制备方法，其特征是：所述过硫酸钠，30~90重量份；所述4-[(2,3-二氢噻吩并[3,4-b]-1,4-二噁英-2-基)甲氧基]-1-丁烷磺酸钠，30~60重量份；所述硫酸亚铁，10~30重量份。
5.根据权利要求1~4任一项所述的钾离子传感器的制备方法所制备的钾离子传感器。
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