JPH0160262B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗血液凝固性を有する選択性分離膜
およびその製造方法に関する。

近年、医療用器具に多くの高分子材料が使用さ
れている。人工腎臓のように、有機高分子膜の性
能を有効に利用している例もある。一方人工心肺
のように、血液に関係するものは、膜材料に抗血
液凝固性を有するものが必要とされるため、現在
のところ十分な性能を有するものは見出されてい
ない。例えば、血液関連器具である人工血管や血
液バツグ、補助血液循環装置等には、ポリ塩化ビ
ニル、ポリエチレン、ポリ弗化エチレン、ポリエ
ステル・ポリエ−テルブロツク共重合体、ポリア
ミド、ポリウレタン等が使用されている。しかし
これらは、抗凝血性および毒性の点からみて、満
足できるものではない。

本発明者らは抗凝血性が良好で、毒性がなく、
かつ成形性が容易で安価な高分子材料を得るべく
研究を重ねた結果、特定の組成物を見出しすでに
提案している。（特願昭56−23760、特願昭56−
24504） 特定の組成を有する高分子材料とは、ポリエス
テル・ポリエ−テルブロツク共重合体および／又
はセグメント化ポリエ−テルウレタンウレアとシ
リコーン樹脂とが相互にミクロ相分離状態で均一
に分散しているものである。

本発明は、上記高分子材料を用いて、より有用
な製品を製造することにある。具体的には、人工
心肺に有用な酸素供給膜を製造することにある。

人工心肺は現在血液に空気を吹き込む方法が採
用されている。しかしながらこの方法では、血液
の老化が問題となる。そのため、酸素富化膜を用
いて、効率よく、短時間で血液に酸素を付与し、
体内に戻す方法が検討されている。これら酸素富
化膜としては、酢酸セルロースやポリスルホン膜
等が知られている。しかしながらこれらの膜材料
は、前述した如く、抗凝血性や毒性の点からみ
て、満足できるものではない。

本発明者らは、前記特定の組成を有する高分子
材料に関して検討をつゞけた結果、該組成物が、
かなりすぐれたガス分離能を有することを見出し
たものである。すなわち、該組成物を用いて、製
造された均質膜あるいは、均質な薄膜層を有する
非対称性多孔質膜が、抗凝血性が良好で、毒性が
なく、その上血液に効率よく酸素を付与できる
等、人工心肺用に有用であることを見出したもの
である。

本発明の特徴は、特定の組成を有する高分子材
料から抗血液凝固性を有する選択性分離膜を作製
することにある。以下に該高分子材料について説
明する。

本発明組成物で使用するポリエステルポリエ−
テルブロツク共重合体は線状でポリエステルセグ
メントとポリアルキレンエ−テルセグメントとの
ブロツク共重合体であり、これらは(イ)少なくとも
１種の低分子量ジカルボン酸またはそのエステル
形成性誘導体および(ロ)少なくとも１種の低分子量
グリコールまたはそのエステル形成性誘導体、お
よび(ハ)少なくとも１種のポリ（アルキレンオキサ
イド）グリコールまたはそのエステル形成性誘導
体の三者を反応させることによつて作ることがで
きる。

上記低分子量ジカルボン酸の例としては、テレ
フタル酸、イソフタル酸、１，２−ビス（ｐ−カ
ルボキシフエノキシ）メタンの如き芳香族ジカル
ボン酸、またはアジピン酸、セバシン酸、アゼラ
イン酸、１，４−シクロヘキサンジカルボン酸、
ダイマ−酸の如き脂肪族ジカルボン酸が挙げられ
る。またこれらのエステル形成性誘導体も使用で
きる。一般にポリエステルセグメントを形成する
上記低分子量ジカルボン酸の中、芳香族ジカルボ
ン酸が本発明組成物から成形した成形品（人工臓
器その他の医療用器具）としての機械的強度、弾
性等においてすぐれているものが得られるので好
ましい。なお所望によつて脂肪族ジカルボン酸を
併用してもよい。

またポリエステルセグメントを形成する上記低
分子量グリコールの例としては、炭素数２〜８の
グリコール、具体的にはエテレングリコール、プ
ロピレングリコール、テトラメチレングリコー
ル、ネオペンチルグリコール、シクロヘキサンジ
メタノール等が挙げられる。またこれらのエステ
ル形成性誘導体も使用できる。なかでもエチレン
グリコール、テトラメチレングリコールが本発明
組成物から成形した成形品の機械的強度および耐
熱性を向上させるので好ましい。

またポリエ−テルセグメントを形成するポリ
（アルキレンオキサイド）グリコールとしては、
炭素対酸素の比が約2.5〜4.3のものが好ましく、
この範囲外のものも使用しうるが2.5未満である
と一般に形成されるポリエステル・ポリエ−テル
ブロツク共重合体、ひいては本発明組成物から成
形した成形品の親水性が大きくなり加水分解し易
くなるのみならず弾性が低下する傾向があるので
上記範囲のものが好ましい。具体的にはポリ（テ
トラメチレンオキサイド）グリコール、エチレン
オキサイドと１、２−プロピレンオキサイドのラ
ンダムまたはブロツク共重合体等が挙げられる。
これらのポリ（アルキレンオキサイド）グリコー
ルの数平均分子量は600〜6000が好ましく、800〜
3000が更に好ましい。この範囲外のものも使用で
きるが、この範囲より小さくなると、弾性体とし
ての性能がなくなり、大きくなるとポリエステ
ル・ポリエ−テルブロツク共重合体を形成し難く
なり、また弾性回復のないものとなる傾向を有す
るので好ましくない。またポリエ−テル・ポリエ
−テルブロツク共重合体中に占めるポリエ−テル
の含有率は５〜85重量％、好ましくは20〜80重量
％である。上記量を越えるとポリエステル・ポリ
エ−テルブロツク共重合体の融点が低下して実用
性がなくなり、逆に少なくなりすぎると弾性がな
くなり、硬く脆いものになつてしまうので好まし
くない。

本発明の組成物に使用するセグメント化ポリエ
−テルウレタンウレアは、分子量500〜3000（好ま
しくは1000〜2000）のポリテトラメチレングリコ
ール、ポリプロピレングリコールおよび／または
ポリエチレングリコール／ポリプロピレングリコ
ール（好ましくはポリテトラメチレングリコール
および／またはポリプロピレングリコール）など
のポリアルキレンジオール類をジイソシアネート
類と反応させて得られる末端イソシアネートプレ
ポリマーをジアミン類で鎖延長して得られる。

上記ジイソシアネート類としては２，４−トリ
レンジイソシアネート、４，4′−ジフエニルメタ
ンジイソシアネート、４，4′−ジフエニルプロパ
ンジイソシアネート、キシリレンジイソシアネー
ト、フエニレンジイソシアネート、ナフタレンジ
イソシアネート、エチレンジイソシアネート、プ
チレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソ
シアネート、シクロヘキシレンジイソシアネー
ト、および／または４，4′−ジシクロヘキシルメ
タンジイソシアネート等が挙げられるが、好まし
くは４，4′−ジフエニルメタンジイソシアネー
ト、トリレンジイソシアネートなどの芳香族ジイ
ソシアネートである。

また上記ジアミン類としては、エチレンジアミ
ン、１，２−プロピレンジアミン、１，３−プロ
ピレンジアミン、チンジアミン、ベンチレンジア
ミン、シクロヘキシレンジアミン、ヘキサメチレ
ンジアミン、４，4′−ジアミノジシクロヘキシル
メタンなどの脂肪族ジアミンおよびフエニレンジ
アミン、４，4′−ジアミノジフエニルメタン、キ
シリデンジアミンなどの芳香族ジアミン等が使用
できる。しかしながら用いるジアミンの60モル％
以上がエチレンジアミンおよび／または１，２−
プロピレンジアミンであることが好ましい。また
場合によつてはエチレングリコール、プロピレン
グリコール、ブタンジオール、ヘキサンジオール
などの炭素数２〜15の脂肪族ジオールを全鎖延長
剤の40モル％以下であれば上記ジアミンの一部の
代わりに使用してもよい。

本発明の組成物の一成分であるセグメント化ポ
リエ−テルウレタンウレアは、上記のポリオキシ
アルキレンジオールとジイソシアネートとを１／
1.3〜１／3.0（モル比）、好ましくは１／1.5〜１／
2.5（モル比）の割合で反応させ両末端にイソシア
ネート基を有するプレポリマーを合成し、これを
ジメチルホルムアミドおよび／またはジメチルア
セトアミドなどのイソシアネート基と反応しない
溶媒に溶解し、上記のジアミン類で鎖延長し、必
要に応じて第１級もしくは第２級モノアミン、あ
るいは１価の低分子量アルコールを反応させ、末
端停止することによつて得られる。

本発明で使用するシリコーンポリマーは、本質
的に一般式 （式中R¹およびR²はアルキル基、アリール基、
アルケニル基、ハロゲン化炭化水素基をそれぞれ
示す。）で表わされるジオルガノシロキサン単位
からなる。R¹、R²で表わされるアルキル基には
例えばメチル基、エチル基、プロピル基があり、
アリール基には例えばフエニル基があり、アルケ
ニル基には例えばビニル基、アリル基があり、ハ
ロゲン化炭化水素基には例えば３，３，３−トリ
フルオプロピル基がある。

上記一般式（）で表わされる単位からなるジ
オルガノポリシロキサン中最も一般的なものは、
ジメチルポリシロキサンであり、その他メチルフ
エニルポリシロキサン、メチルビニルポリシロキ
サンなども用いられるが、本発明組成物において
はジメチルシロキサン単位が70モル％以上である
ことが望ましい。

本発明で使用するシリコーンポリマーは可溶性
の高分子量のシリコーンゴムの形で使用すること
ができる、この場合架橋させてゴム状に変化させ
る常温加硫型のものも使用することができる。こ
の場合末端シラノール基ジオルガノポリシロキサ
ンと架橋剤としてのR³SiX₃（ここで、R³は先の
R¹、R²と同様の基、あるいはＸを表わし、Ｘは
アセトキシ基、メトキシ基、エトキシ基などのア
ルコキシ基、オキシム基などの加水分解可能な基
を表わす。）を反応させて作ることができる。ま
たビニル基含有のジオルガノポリシロキサンとメ
チルハイドロジエンポリシロキサンを白金触媒の
存在下に付加反応させることによつて作ることが
できる。更には、メチルビニルポリシロキサンを
ベンゾイルパーオキサイド、ジクミルパーオキサ
イドなどの有機過酸化物の存在下でラジカル架橋
させることによつて作ることも可能である。

上記シリコーンポリマーの分子量は特に限定さ
れるものではないが、通常数100CS（センチスト
ークス）以上のものを使用するのが好ましい。

本発明組成物においてはポリエステル・ポリエ
−テルブロツク共重合体および／又はセグメント
化ポリエーテルウレタンウレア(A)中にシリコーン
ポリマー(B)がミクロ相分離状態で存在することが
必要であるが、一般に上記(A)が70〜99重量％、好
ましくは80〜97重量％、(B)が30〜１重量％、好ま
しくは20〜３重量％の比率が最終製品の血液適合
性および物性面から見て好ましい。

また本発明の組成物は、ポリエステル・ポリエ
−テルブロツク共重合体および／又はセグメント
化ポリエーテルウレタンウレア相にシリコーンポ
リマーが、実質上平均粒径0.01〜20ミクロン、好
しましくは0.05〜５ミクロンでミクロ相分離して
均一に分散するようにする。このような分散状態
を形成するためには、上述した両成分をそれぞれ
の溶液状態で混合させ、両成分の完全な溶液また
は微分散液として使用するとよい。両成分を相互
に溶解または微分散するような溶媒としては、例
えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホオキシド、およびヘキサメ
チルホスホアミドなどから選択したのの一種以上
と、塩化メチレン、クロロホルム、テトラハイド
ロフラン、およびジオキサン等から選択したもの
の一種以上との混合溶媒等があげられる。あるい
は、ポリエステル・ポリエ−テルブロツク共重合
体とシリコーン樹脂の場合は、溶融混合も可能で
ある。

本発明のポリマーブレンド体は均質膜あるいは
対称性又は非対称性多孔質膜に加工される。加工
方法としては、例えばポリエステル・ポリエ−テ
ルブロツク共重合体のように、溶融可能なものは
溶融法で均質膜を作成することもできるが、通常
は、適当な溶剤に溶解した溶液を用いて製膜され
る。製造する膜が均質か多孔質か、あるいは対称
性は非対称性かにより、再生方法が乾式、湿式あ
るいは両者併用等の方法が採用される。膜の形態
は中空系、平膜等特に限定されないが、人工心肺
用には中空系が好ましい。

膜の厚さは0.1〜300μ程度が好ましい。

以上本発明の方法を用いて得た分離膜は、抗凝
血液性が良好で毒性がなく、その上血液に対し酸
素を効率的に付与できる等、特に人工心肺用選択
性分離膜として非常に有用である。

以下に本発明における効果を実施例でもつて説
明するが、これでもつて本発明が限定されるもの
ではない。

なお、抗凝血液性および毒性のテストは以下に
述べる方法に従つて評価した。

抗凝血性の評価は今井らの開発した動力学的方
法〔J.Biomed.Mater.Res.6、165（1972）〕に基づ
き、次のように行なつた。即ち、厚さ100μのフ
イルムを３cm平方に切り取り、すり合せ栓付き時
計皿の表面に付着させ、犬より採血したACD血
250μをこれに置き、0.1M塩化カルシウム溶液
25μを添加して、凝血反応を開始させた。37℃
で12分間接触後、水を添加して、凝血反応を停止
せしめ、生じた血餅をホルマリンにて固定した。
紙にて水分を除去した後、化学天秤にて重量を
測定する。同様に操作をガラス製時計皿のみで行
ない、生じた血餅量を100とし、これに対する相
対重量（凝血率）で抗凝血性を評価する。

更に今井らによつて〔人工臓器９、260（1980）〕
細胞培養テストにおける細胞初期付着率が血小板
粘着と関係しており、小さい程抗血栓性が期待さ
れることが述べられているが、本発明の材料につ
いても同様の試験を行なつた。即ち、Lab−TeK
の細胞培養チエンバー／スライド（８チエンバ
ー）に９×９cmの厚さ100μのフイルム試料を入
れ、殺菌灯で３時間ほど照射後、20％の仔牛血清
を含む細胞浮遊液（ヒト歯肉癌由来の株化細胞
Ca.9.22）0.3mlを加え、37℃の炭酸ガス培養器中
で16〜18時間培養した。培養後、リン酸緩衝液で
軽く２回洗浄した後、0.5％クリスタルバイオレ
ツト（CV）で３分間染色し、７分間水洗した。
１％のドデシル硫酸ナトリウムを3.5ml含むビン
の中に染色したシートを入れ、CVを抽出した。
分光光度計により、598nｍにおける吸光度を測
定し、CVの濃度を定量した。CVの濃度と細胞数
とは比例することがわかつているので〔Imai.Y.
etal.Trans.Amer.Soc.Artif.Intern.Organs.25
（1979）〕CVの濃度から次式により初期付着率を
求めた。

初期付着率 ＝（試料からのCV溶液吸光度）／（対照試料からのCV溶
液の吸光度）×100 なお、対照用試料としては細胞培養用プラスチ
ツクシート（和光純薬）を用いた。

実施例 １ ジメチルテレフタレート97部、テトラメチレン
グリコール68部およびテトラーｎ−ブチルチタネ
ート0.35部をエステル交換反応缶に仕込み、攪拌
下に加熱し、140℃から225℃まで内温を60分で昇
温してエステル交換反応を行なつた。その後反応
混合物に市販の酸化防止剤（商品名アイオノツク
ス330）0.7部および平均分子量2000のポリ（テト
ラメチレンオキサイド）グリコール251部を添加
した後、重合反応缶へ移し、反応混合物の温度を
225℃から245℃へ昇温しながら圧力を除々に減圧
にし、35分間で0.1mmHg以下にし、更にこの条件
下で80分間重合反応を行なつた。かくして得られ
た重合体の還元比粘度は2.15であつた。この重合
体100ｇを300mlのクロロホルムに溶解し、これに
水酸基末端停止ポリジメチルシロキサン（粘度
100000センチストークス）20ｇ、メチルトリアセ
トキシシラン0.6ｇを150mlのクロロホルムに溶解
した溶液および0.06ｇのジオクチル酸スズを加
え、よく攪拌した。該溶液をガラス板上に流延
し、40℃にて２日間放置した後、60℃にて16時間
減圧に保ち溶媒を完全に除去した。得られた均質
膜の厚さは16μで、凝血率は55％、細胞の付着率
は50％であつた。又空気からの酸素の分離係数
（PO₂／PN₂）は3.0、酸素透過係数は１×10^-9
cm²・cm／sec・cm²・cmHgであつた。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ ポリエステル・ポリエ−テルブロツク共重合
   体および／又は、セグメント化ポリエ−テルウレ
   タンウレアとシリコーン樹脂とが、相互にミクロ
   相分離状態で均一に分散していることを特徴とす
   る抗血液凝固性を有する選択性分離膜。