JPS5865222A - 精神抑制薬 - Google Patents
精神抑制薬Info
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- JPS5865222A JPS5865222A JP56151901A JP15190181A JPS5865222A JP S5865222 A JPS5865222 A JP S5865222A JP 56151901 A JP56151901 A JP 56151901A JP 15190181 A JP15190181 A JP 15190181A JP S5865222 A JPS5865222 A JP S5865222A
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- Japan
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- asp
- ceruletide
- pyr
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一群の既知のポリペプチドの新規な用途に関す
る。更に詳しくは、本発明は一般式％式％（１） 〔式中、Ｘは水素、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏ
ｃ）、Ａｓｐ、 Ｐｙｒ−Ｇｌｕ、 Ｐｙｒ−Ｇｌｎ−
Ａｓｐ、 Ｐｙｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐからなる群から選択
され；ＹけＴｈｒＳＭｅｔ。
る。更に詳しくは、本発明は一般式％式％（１） 〔式中、Ｘは水素、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏ
ｃ）、Ａｓｐ、 Ｐｙｒ−Ｇｌｕ、 Ｐｙｒ−Ｇｌｎ−
Ａｓｐ、 Ｐｙｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐからなる群から選択
され；ＹけＴｈｒＳＭｅｔ。
Ｌｅｕ、 Ｎｌｅ、 Ｖａｌからηる群から選択され；
ＷはＭｅｔＳＮｌｅ、 Ｌｅｕ からなる群から選択さ
れる〕を有するポリペプチドをヒトおよび動物の治療に
おいて神経精神障害（更に詳しくは、精神分裂病および
けいれん性疾患）の処置のために貴重な薬物としての新
規な用途に関する。
ＷはＭｅｔＳＮｌｅ、 Ｌｅｕ からなる群から選択さ
れる〕を有するポリペプチドをヒトおよび動物の治療に
おいて神経精神障害（更に詳しくは、精神分裂病および
けいれん性疾患）の処置のために貴重な薬物としての新
規な用途に関する。
なお、Ａｓｐ、 Ｐｙｒ−Ｇｌｕ、 Ｐｙｒ−Ｇｉｎ−
Ａｓｐ等は略語であり、ポリペプチド化学分野の当業者
にはよく知られているものであり、アミノ酸、ジペプチ
ドおよびトリペプチド残基を示している。
Ａｓｐ等は略語であり、ポリペプチド化学分野の当業者
にはよく知られているものであり、アミノ酸、ジペプチ
ドおよびトリペプチド残基を示している。
こねらのポリペプチド類は文献既知であり、種種の製造
方法がそわらに詳記されている。例えば、西ドイツ特許
第１，６４３，５０４号、英国特許第１．５２３，０３
８号、米国特許算３，７０５，１４０号、同第３．７２
３．４０６号、同第３，７３４，９４６号、同第３．８
３９．３１５号を参照されたい。
方法がそわらに詳記されている。例えば、西ドイツ特許
第１，６４３，５０４号、英国特許第１．５２３，０３
８号、米国特許算３，７０５，１４０号、同第３．７２
３．４０６号、同第３，７３４，９４６号、同第３．８
３９．３１５号を参照されたい。
構造式Ｑ）のポリペプチドのいくつかけ前記特許には包
含されていない。例えば、フィロセルレイｙ （ｐｈｙ
ｌｌｏｃａｅｒｕｌｅｉｎ ）およびＡｓｎ” 、 Ｌ
ｅｕ５−セルレインは以下に引用する論文に記載さねて
いる。
含されていない。例えば、フィロセルレイｙ （ｐｈｙ
ｌｌｏｃａｅｒｕｌｅｉｎ ）およびＡｓｎ” 、 Ｌ
ｅｕ５−セルレインは以下に引用する論文に記載さねて
いる。
８０、Ｈ
Ｐｙｒ−Ｇｌｕ −Ｔｙｒ −Ｔｈｒ −Ｇｌｙ−Ｔｒ
ｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ。
ｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ。
「セルレイン様ノナペプチドであるフィロセルレインの
構造および薬理作用：フイロメドウサ・サウバゲイおよ
び関連フイロメドウサ種の皮膚の抽出物中のその存在Ｊ
（” ５ｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｐｈｙｌｌｏ
ｃａｅｒｕｌｅｉｎ。
構造および薬理作用：フイロメドウサ・サウバゲイおよ
び関連フイロメドウサ種の皮膚の抽出物中のその存在Ｊ
（” ５ｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｐｈｙｌｌｏ
ｃａｅｒｕｌｅｉｎ。
ａ ｃａｅｒｕｌｅｉｎ−１ｉｋｅ ｎｏｎａｐｅｐｔ
ｉｄｅ ： Ｕｓ ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅｉｎ ｅｘｔ
ｒａｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ５ｋｌｎ ｏｆ Ｐｈｙｌ
ｌｏｍｅｄｕｓａｓａｕｖａｇｅｉ ａｎｄ ｒｅ
ｌａｔｅｄ ｐｈｙｌｌｏｍｅｄｕｓａ ５ｐｅｃｉｅ
ｓ ”）。
ｉｄｅ ： Ｕｓ ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅｉｎ ｅｘｔ
ｒａｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ５ｋｌｎ ｏｆ Ｐｈｙｌ
ｌｏｍｅｄｕｓａｓａｕｖａｇｅｉ ａｎｄ ｒｅ
ｌａｔｅｄ ｐｈｙｌｌｏｍｅｄｕｓａ ５ｐｅｃｉｅ
ｓ ”）。
Ａ、 ７ナスタシ（Ａｎａｓｔａｓｉ ）、Ｇ、ベルタ
チニ（Ｂｅｒｔａｃｃｉｎｉ ）、Ｊ、 Ｍ、 セイ（
Ｃｅｉ ）、Ｇ、デカ口（ｄｅ Ｃａｒｏ）、Ｖ、 ｘ
ルスバメ／Ｉ／ （Ｅｒｓｐａｍｅｒ ）およびＭ、
イムビシアトレ（Ｉｍｐｉｃｃｉａｔｏｒｅ ）、ブリ
トφＪ ＊ ７フルーｑ コル（Ｂｒｉｔ 、 Ｊ、
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、第３７巻、第１９８−２０６
頁、１９６９年。
チニ（Ｂｅｒｔａｃｃｉｎｉ ）、Ｊ、 Ｍ、 セイ（
Ｃｅｉ ）、Ｇ、デカ口（ｄｅ Ｃａｒｏ）、Ｖ、 ｘ
ルスバメ／Ｉ／ （Ｅｒｓｐａｍｅｒ ）およびＭ、
イムビシアトレ（Ｉｍｐｉｃｃｉａｔｏｒｅ ）、ブリ
トφＪ ＊ ７フルーｑ コル（Ｂｒｉｔ 、 Ｊ、
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、第３７巻、第１９８−２０６
頁、１９６９年。
［フィロセルレイン＋７）合成Ｊ （’ ５ｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ ｏｆｐｈｙｌ １ｏｃａｅｒｕｌｅｉｎ ’
）、Ｌ、ベルナルディ（Ｂｅｒｎａｒｄ ｉ）、Ｇ、ポ
ジジオ（Ｂｏｓｉｓｉｏ ）、Ｒ，デ・カステイグリオ
ネ（ｄｅ Ｃａｓｔｉｇｌｉｏｎｅ ）および０．ゴフ
レド（Ｇｏｆｆｒｅｄａ ）、エクスヘリエンティア
（Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ ）、第２５巻、第７−８頁
、１９６９年。
ｓｉｓ ｏｆｐｈｙｌ １ｏｃａｅｒｕｌｅｉｎ ’
）、Ｌ、ベルナルディ（Ｂｅｒｎａｒｄ ｉ）、Ｇ、ポ
ジジオ（Ｂｏｓｉｓｉｏ ）、Ｒ，デ・カステイグリオ
ネ（ｄｅ Ｃａｓｔｉｇｌｉｏｎｅ ）および０．ゴフ
レド（Ｇｏｆｆｒｅｄａ ）、エクスヘリエンティア
（Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ ）、第２５巻、第７−８頁
、１９６９年。
ＮＨ１
［アフリカ蛙ヒラムペテス・マフララスの皮膚中のＡｓ
ｎ” 、 Ｌｅｕ’−セルレインの存在Ｊ （”０ｃｃ
ｕｒｒｅｎｃｅｏｆ Ａｓｎ２． Ｌｅｕ’ −ｃａｅ
ｒｕｌｅｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ５ｋｉｎ ｏｆ ｔｈｅ
Ａｆｒｉｃａｎ ｆｒｏｇ Ｈｙｌａｍ’ｂａｔｅｓ
ｍａｃｕｌａｔｕｓ ” ）、Ｃ，モ７テクツチ（Ｍｏ
ｎｔｅｃｕｃｃｈｉ ）、Ｇ、ファルコニエリ（Ｆａｌ
ｃｏｎｉｅｒｉ ）、エルスパメルおよびＪ、ヴイサ（
Ｖｉ ５ｓｅｒ ）、エクスペリエンティア、第３３巻
、第１１３８−１１３９頁、１９７７年。
ｎ” 、 Ｌｅｕ’−セルレインの存在Ｊ （”０ｃｃ
ｕｒｒｅｎｃｅｏｆ Ａｓｎ２． Ｌｅｕ’ −ｃａｅ
ｒｕｌｅｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ５ｋｉｎ ｏｆ ｔｈｅ
Ａｆｒｉｃａｎ ｆｒｏｇ Ｈｙｌａｍ’ｂａｔｅｓ
ｍａｃｕｌａｔｕｓ ” ）、Ｃ，モ７テクツチ（Ｍｏ
ｎｔｅｃｕｃｃｈｉ ）、Ｇ、ファルコニエリ（Ｆａｌ
ｃｏｎｉｅｒｉ ）、エルスパメルおよびＪ、ヴイサ（
Ｖｉ ５ｓｅｒ ）、エクスペリエンティア、第３３巻
、第１１３８−１１３９頁、１９７７年。
これらのポリペプチドは全てコレシストキニン活性を有
し、一般的に胃腸管にも活性を有する。
し、一般的に胃腸管にも活性を有する。
この群の最も強度な供試ポリペプチドの１種がセルレチ
ド（すなわち次の構造を有するデカペプチドの一般名）
である。
ド（すなわち次の構造を有するデカペプチドの一般名）
である。
８０、Ｈ
Ｐｙ ｒ −Ｇｌ ｎ−Ａｓｐ−Ｔｙ ｒ −Ｔ ｈ
ｒ −Ｇｌ ｙ−Ｔｒ ｐ−Ｍｅ ｔ −Ａｓ ｐ−Ｐ
ｈｅ−ＮＨ２本出願出願人願に係る日本特許願昭５５−
１２７３４５号において、本出願人はこれらのポリペプ
チドを価値のある鎮痛剤と記載し、特許請求している。
ｒ −Ｇｌ ｙ−Ｔｒ ｐ−Ｍｅ ｔ −Ａｓ ｐ−Ｐ
ｈｅ−ＮＨ２本出願出願人願に係る日本特許願昭５５−
１２７３４５号において、本出願人はこれらのポリペプ
チドを価値のある鎮痛剤と記載し、特許請求している。
意外にも以下の事実が見出さね、これが本発明の主たる
目的である。すなわち、構造式０）のポリペプチドが種
々の実験状況下で強力精神安定剤（抗精神病剤）および
鎮痙剤（抗けいれん剤）として活性を示すことが実証さ
れた。標記化合物は、マウスＫ １０〜１５０ ｎｍｏ
Ｉ ／に９体重（ｎｍｏｌＡは［ナノモル／キログラム
Ｊの略号である）の範囲の投与量で皮下投与すると、カ
タレプシーの発生において、またメチルフエニデート誘
起の常開（ステレオタイプの）行動の減衰においてハロ
ペリドールよりも更に活性を示すことが実証された〔Ｇ
、ツエトラ−（Ｚｅｔｌｅｒ、 Ｇ、）、ニューロファ
マコロジイ（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、
第２０巻、第２７７頁、１９８１年：Ｖ、ヘデルセｙ
（Ｐｅｄｅｒｓｅｎ ）およびＡ、Ｖ。
目的である。すなわち、構造式０）のポリペプチドが種
々の実験状況下で強力精神安定剤（抗精神病剤）および
鎮痙剤（抗けいれん剤）として活性を示すことが実証さ
れた。標記化合物は、マウスＫ １０〜１５０ ｎｍｏ
Ｉ ／に９体重（ｎｍｏｌＡは［ナノモル／キログラム
Ｊの略号である）の範囲の投与量で皮下投与すると、カ
タレプシーの発生において、またメチルフエニデート誘
起の常開（ステレオタイプの）行動の減衰においてハロ
ペリドールよりも更に活性を示すことが実証された〔Ｇ
、ツエトラ−（Ｚｅｔｌｅｒ、 Ｇ、）、ニューロファ
マコロジイ（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、
第２０巻、第２７７頁、１９８１年：Ｖ、ヘデルセｙ
（Ｐｅｄｅｒｓｅｎ ）およびＡ、Ｖ。
クリステンセン（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ ）、アクタ
ーフアルマク（Ａｃｔａ ｐｈａｒｍａｃ、 ）、第３
１巻、第４８８頁、１９７２年〕。
ーフアルマク（Ａｃｔａ ｐｈａｒｍａｃ、 ）、第３
１巻、第４８８頁、１９７２年〕。
本発明に用いるポリペプチドの代表例であるセルレチド
およびＣＣＫ−８Ｔｈ例にとり、前記実験結果の詳細を
以下に記す。前記２種のポリペプチドおよびハロペリド
ールのカタレプシーの発生効果は投与量依存的であり、
それぞれのＨＤ、ｏ値は第１表に示すとおりであった。
およびＣＣＫ−８Ｔｈ例にとり、前記実験結果の詳細を
以下に記す。前記２種のポリペプチドおよびハロペリド
ールのカタレプシーの発生効果は投与量依存的であり、
それぞれのＨＤ、ｏ値は第１表に示すとおりであった。
第１表
カタレプシーの発生 常同行動の減衰１４ ２．
３ ６６ ５．５１′″チド ９．
２−２２．６ １３．３−１
３９．７ｃｃｒ＜−Ｂ １８４ １．６
２１９ ２．１１３４．９−２５０．２ １
３７．３−２８５．５１１４ １．４ ６７
１．７パ′ゝ１ノド°−′ ９０．４−１
１４．９ ５０．３−８７．８１モ
ル肖りに換算すると、セルレチドの効果はハロペリドー
ルの８倍、ＣＣＫ−８の１３倍強力であることが判明し
た。
３ ６６ ５．５１′″チド ９．
２−２２．６ １３．３−１
３９．７ｃｃｒ＜−Ｂ １８４ １．６
２１９ ２．１１３４．９−２５０．２ １
３７．３−２８５．５１１４ １．４ ６７
１．７パ′ゝ１ノド°−′ ９０．４−１
１４．９ ５０．３−８７．８１モ
ル肖りに換算すると、セルレチドの効果はハロペリドー
ルの８倍、ＣＣＫ−８の１３倍強力であることが判明し
た。
才だ、ジアゼパムについても検討したが、０．１２５
。
。
０．２５ 、０．５ および１■／Ｋｆ（皮下）のそ
れぞれの投与において、カタレプシーおよび下垂の発生
は認められなかった（１群１２匹）。
れぞれの投与において、カタレプシーおよび下垂の発生
は認められなかった（１群１２匹）。
また、メチルフエニデート誘起の常同行動（今回は、け
いれん性の咬癖を観察した。）の減衰効果を、セルレチ
ド、ＣＣＫ−８およびハロペリドールを用いて検討した
。その結果を第１表および第２図に示した。ＨＤ、ｏ値
を１モル当りに換算すると、ＣＣＫ−８の効果はハロペ
リドールの１／３であった。
いれん性の咬癖を観察した。）の減衰効果を、セルレチ
ド、ＣＣＫ−８およびハロペリドールを用いて検討した
。その結果を第１表および第２図に示した。ＨＤ、ｏ値
を１モル当りに換算すると、ＣＣＫ−８の効果はハロペ
リドールの１／３であった。
第２図においてセルレチドの勾配はハロペリドールのそ
れと異なるが、ＥＤｌｌｏ値で表わされる作用強度はほ
ぼ同様であることが判明した。また、ジアゼパム（１ｙ
ｑ／Ｋｙおよび２ｍｙ／助、皮下）およびモルヒネ（５
１Ｎｊ／Ｋｆおよび１１０１ｎ／Ｋｇ、皮下）について
も検討したが、いずれも常同行動の減衰は認められなか
った。
れと異なるが、ＥＤｌｌｏ値で表わされる作用強度はほ
ぼ同様であることが判明した。また、ジアゼパム（１ｙ
ｑ／Ｋｙおよび２ｍｙ／助、皮下）およびモルヒネ（５
１Ｎｊ／Ｋｆおよび１１０１ｎ／Ｋｇ、皮下）について
も検討したが、いずれも常同行動の減衰は認められなか
った。
標記化合物はまたマウスで５０〜１，２００ｎｍｏｌ／
〜（皮下）の範囲の投与量でピクロトキシン誘起けいれ
んをジアゼパムよりもけるかによく阻止したカ、ペンチ
レンチトラゾール（ベンテトラゾール）誘起発作に対し
ては無効であることが実証された（ Ｇ、ツエトラー、
ニューロファマコロシイ、第２０巻、第２７７頁、１
９８１年〕。
〜（皮下）の範囲の投与量でピクロトキシン誘起けいれ
んをジアゼパムよりもけるかによく阻止したカ、ペンチ
レンチトラゾール（ベンテトラゾール）誘起発作に対し
ては無効であることが実証された（ Ｇ、ツエトラー、
ニューロファマコロシイ、第２０巻、第２７７頁、１
９８１年〕。
セルレチドおよびＣＣＫ−８を例にとり、本発明のポリ
ペプチドの鎮痙作用について検討した結果を第２表およ
び第３図に示した。
ペプチドの鎮痙作用について検討した結果を第２表およ
び第３図に示した。
表において、けいれん発現剤は前記ポリペプチドまたは
ジアゼパムの処置１５分後に尾部静脈より注入した。
ジアゼパムの処置１５分後に尾部静脈より注入した。
対照薬剤として用いたジアゼパムと同様に、セルレテド
およびＣＣＫ−８はビクロトキシン誘起のけいれん性発
作の閾値を高めた（第３図）。
およびＣＣＫ−８はビクロトキシン誘起のけいれん性発
作の閾値を高めた（第３図）。
しかしながら、ベンテトラゾール誘起のけいれん性発作
に対しては、セルレチドの１．２μｍ０１Ａｑ以下の投
与では拮抗作用、すなわち鎮痙作用は認められなかった
。ピクロトキシン誘起けいれんの実験を二度行なったと
ころ（第２表の上部と下部にそれぞれ示す）、明らかに
再現性を認め、実験結果の信頼度が高いことを示唆した
。第２表のＥＤ、。値よりそねそれの鎮痙作用の強さを
比較すると、ジアゼパムはビクロトキシンおよびベンテ
トラゾール誘起けいれんに対してほぼ同様の強さを示し
た。一方、セルレチドは、ビクロトキシン誘起けいれん
において、ジアゼパムの７倍の拮抗作用、すなわち鎮痙
作用を示し、ＣＣＫ−８のそれは、セルレチドの１／４
であった。着た、モルヒネニついても、ピクロトキシン
誘起けいれんに対する影響について検討を行なったが、
１０Ｔｎｇ／に９の皮下投与で効果は認められなかった
。
に対しては、セルレチドの１．２μｍ０１Ａｑ以下の投
与では拮抗作用、すなわち鎮痙作用は認められなかった
。ピクロトキシン誘起けいれんの実験を二度行なったと
ころ（第２表の上部と下部にそれぞれ示す）、明らかに
再現性を認め、実験結果の信頼度が高いことを示唆した
。第２表のＥＤ、。値よりそねそれの鎮痙作用の強さを
比較すると、ジアゼパムはビクロトキシンおよびベンテ
トラゾール誘起けいれんに対してほぼ同様の強さを示し
た。一方、セルレチドは、ビクロトキシン誘起けいれん
において、ジアゼパムの７倍の拮抗作用、すなわち鎮痙
作用を示し、ＣＣＫ−８のそれは、セルレチドの１／４
であった。着た、モルヒネニついても、ピクロトキシン
誘起けいれんに対する影響について検討を行なったが、
１０Ｔｎｇ／に９の皮下投与で効果は認められなかった
。
標記化合物がマウスで示すその他の薬理学的特徴は投与
量依存性の、下垂の発生（５〜５００ ｎｍｏｌ ／匂
、皮下）、立ち上りの抑制、すなわち鎮静作用（１５〜
５００ ｎｍｏｌ／Ｋｇ、皮下）オヨヒヘキソハルヒ′
タール睡眠時間の延長（４０〜５００ ｎｍｏｌ ／Ｋ
ｙ 、皮下）であった［Ｇ、ツエトラー、ニーロブ、Ｊ
、ファルマコル（Ｅｕｒｏｐ、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ 、 ）、第６６巻、第１３７頁、１９８０年、お
よびニューロファマコロジー、第２０巻、第２７７頁、
１９８１年〕。
量依存性の、下垂の発生（５〜５００ ｎｍｏｌ ／匂
、皮下）、立ち上りの抑制、すなわち鎮静作用（１５〜
５００ ｎｍｏｌ／Ｋｇ、皮下）オヨヒヘキソハルヒ′
タール睡眠時間の延長（４０〜５００ ｎｍｏｌ ／Ｋ
ｙ 、皮下）であった［Ｇ、ツエトラー、ニーロブ、Ｊ
、ファルマコル（Ｅｕｒｏｐ、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ 、 ）、第６６巻、第１３７頁、１９８０年、お
よびニューロファマコロジー、第２０巻、第２７７頁、
１９８１年〕。
上記の作用効果は強力な向神経精神活性、主に強力精神
安定剤および鎮痙剤を強く示唆するものであり、収載標
準薬物に対する評価作用機構とけ少なくとも部分的に異
々つた作用機構を伴うもので座る〔Ｔ、ヘンフエルト（
Ｈｉ５ｋｆｅｌｔ ）等、ネイチュア・ロンド：／ （
Ｎａｔｕｒｅ 、 Ｌｏｎｄ、）、第２８４巻、第５１
５頁、１９８０年、ＬＬ、イベルセｙ （Ｉｖｅｒｓｅ
ｎ ）、ネイチュア、ロンドン、第２８５巻、第２８５
頁、１９８０年〕。
安定剤および鎮痙剤を強く示唆するものであり、収載標
準薬物に対する評価作用機構とけ少なくとも部分的に異
々つた作用機構を伴うもので座る〔Ｔ、ヘンフエルト（
Ｈｉ５ｋｆｅｌｔ ）等、ネイチュア・ロンド：／ （
Ｎａｔｕｒｅ 、 Ｌｏｎｄ、）、第２８４巻、第５１
５頁、１９８０年、ＬＬ、イベルセｙ （Ｉｖｅｒｓｅ
ｎ ）、ネイチュア、ロンドン、第２８５巻、第２８５
頁、１９８０年〕。
本群の化合物の強力精神安定効果を臨床上確認するため
に、破瓜型または緊張型精神分裂病に罹つている患者に
セルレチドを投与した。
に、破瓜型または緊張型精神分裂病に罹つている患者に
セルレチドを投与した。
現在もなお継続中の予備臨床試験では、破瓜型精神分裂
病（２名）および緊張型精神分裂病（４名）に罹ってい
る年令１８才〜３２才の男性４名、女性２名の６名の患
者を処置している。
病（２名）および緊張型精神分裂病（４名）に罹ってい
る年令１８才〜３２才の男性４名、女性２名の６名の患
者を処置している。
セルレチドけ２０ ｍｃｇ （マイクログラム）の投与
量で筋肉内注射で投与した。現在壕で、４８時間間隔で
２回投与を行なった。
量で筋肉内注射で投与した。現在壕で、４８時間間隔で
２回投与を行なった。
処置の週間観察期間の間に、観察者は社会活動および感
情に改善、精力および誘動に改良ならびニ［ブリーフの
サイキアトリック・コンプレヘンシブ・レーティング・
スケールＪ （Ｂｒｉ６ｆＰｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｃ
ｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｒａｔｉｎｇ ５ｃａｌｅ
）の総点数の減少を認めた。
情に改善、精力および誘動に改良ならびニ［ブリーフの
サイキアトリック・コンプレヘンシブ・レーティング・
スケールＪ （Ｂｒｉ６ｆＰｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｃ
ｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｒａｔｉｎｇ ５ｃａｌｅ
）の総点数の減少を認めた。
これらの予備結果に基づくと、セルレチド（Ｃｅｒｕｌ
ｅｔｉｄｅ ）およびその類似体の神経精神障害に可能
な治療的用途を予測することが妥当と思われる。
ｅｔｉｄｅ ）およびその類似体の神経精神障害に可能
な治療的用途を予測することが妥当と思われる。
セルレチドを包含する構造ａ）のポリペプチドは非経口
経路により種々の適用量形態でヒ）またけ！１フ１物に
投与することができる。
経路により種々の適用量形態でヒ）またけ！１フ１物に
投与することができる。
構造式（Ｔ）のポリペプチドは水溶性塩、一般にはアル
カリ金属塩、例えばカリウムオたけナトリウム塩あるい
けアルキルアミン塩好捷しくけジエチルアミン塩として
投与量ることもできる。
カリ金属塩、例えばカリウムオたけナトリウム塩あるい
けアルキルアミン塩好捷しくけジエチルアミン塩として
投与量ることもできる。
構造式（ｒ）のポリペプチドおよび／またはその塩の１
種を含有する医薬または動物薬組成物は常法で製造する
ことができ、ポリペプチドおよびその塩のための通常の
担体および／または希釈剤を含有することができる。
種を含有する医薬または動物薬組成物は常法で製造する
ことができ、ポリペプチドおよびその塩のための通常の
担体および／または希釈剤を含有することができる。
注射用に処方する場合、構造式（１）のポリペプチドお
よびその塩は、好ましくけ投与直前に注射用水才たけそ
の他の適当な無菌ビヒクルで再溝成すべき無菌粉末とし
て提供される。
よびその塩は、好ましくけ投与直前に注射用水才たけそ
の他の適当な無菌ビヒクルで再溝成すべき無菌粉末とし
て提供される。
例えば、静脈内捷たは筋肉的注射のためには無菌等張水
溶液、好ましくけ塩化す） ＩＪウム等張水溶液を使用
することができる。
溶液、好ましくけ塩化す） ＩＪウム等張水溶液を使用
することができる。
無菌粉末は凍結乾燥により好都合に得られ、その場合活
性成分は不活性担体、例えば乳糖と好都合に混和するこ
とができる。
性成分は不活性担体、例えば乳糖と好都合に混和するこ
とができる。
あるいけまた、本発明による化合物は水性ビヒクル中の
溶液として提供してもよく、処方用の剤、例えば安定剤
を含有していてもよい。
溶液として提供してもよく、処方用の剤、例えば安定剤
を含有していてもよい。
セルレチドの平均適用量は、処置官ねる症例に基づいて
、０．５ナノグラム／Ｋｇ体重（静脈内）乃至６００ナ
ノグラム／ Ｋｑ体重（筋肉内）であった。
、０．５ナノグラム／Ｋｇ体重（静脈内）乃至６００ナ
ノグラム／ Ｋｑ体重（筋肉内）であった。
本発明によれば、特に重要な一般式（１）に包含される
ポリペプチド、すηわち神経精神障害の処置のための好
ましい態様は以下のとおりである：Ｓｏ、Ｈ （セルレチド） （Ｘ＝Ｐｙｒ−Ｇｉｎ−Ａｓｐ、
Ｙ＝Ｔｈｒ。
ポリペプチド、すηわち神経精神障害の処置のための好
ましい態様は以下のとおりである：Ｓｏ、Ｈ （セルレチド） （Ｘ＝Ｐｙｒ−Ｇｉｎ−Ａｓｐ、
Ｙ＝Ｔｈｒ。
Ｗ＝Ｍｅｔ ）
Ｓｏ、Ｉ（
・
２） Ｐｙｒ−Ｇｉｎ−Ａｓｐ−Ｔ、ｙｒ−Ｔｈｒ−
Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２（Ｘ
＝Ｐｙｒ−０１ｎ−Ａｓｐ、 Ｙ＝Ｔｈｒ 。
Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２（Ｘ
＝Ｐｙｒ−０１ｎ−Ａｓｐ、 Ｙ＝Ｔｈｒ 。
Ｗ＝ＮＩ ｅ ）
８０、Ｈ
３） Ｐｙｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｇ
ｌｙ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＩＴ２（Ｘ
＝Ｐｙｒ−Ｇｌ ｎ−Ａｓｐ 、 Ｙ＝Ｖａｌ 。
ｌｙ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＩＴ２（Ｘ
＝Ｐｙｒ−Ｇｌ ｎ−Ａｓｐ 、 Ｙ＝Ｖａｌ 。
Ｗ：Ｎｌ ｅ ）
４） Ａ、ｓｐ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−
Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２（Ｃ’ＣＫ−８）
（Ｘ＝Ａｓｐ、Ｙ＝〜ｊｅｔ 、Ｗ＝Ｍｅｔ ）Ｓ
ｏ、Ｉ（ ５） Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌ
ｅｕ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２（Ｘ−Ｂｏｃ、 Ｙ＝Ｔ
ｈｒ 、Ｗ＝Ｌｅｕ ）８０、 Ｈ ６） Ｂｏｃ−’１．’ｙｒ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｔｒ
ｐ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ｐｂｅ−ＮＨ２（Ｘ＝Ｂｏｃ、Ｙ
＝Ｔｈｒ、Ｗ＝ＮＩｅ）０ｓＫ ７） Ｈ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ
−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ。
Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２（Ｃ’ＣＫ−８）
（Ｘ＝Ａｓｐ、Ｙ＝〜ｊｅｔ 、Ｗ＝Ｍｅｔ ）Ｓ
ｏ、Ｉ（ ５） Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌ
ｅｕ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２（Ｘ−Ｂｏｃ、 Ｙ＝Ｔ
ｈｒ 、Ｗ＝Ｌｅｕ ）８０、 Ｈ ６） Ｂｏｃ−’１．’ｙｒ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｔｒ
ｐ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ｐｂｅ−ＮＨ２（Ｘ＝Ｂｏｃ、Ｙ
＝Ｔｈｒ、Ｗ＝ＮＩｅ）０ｓＫ ７） Ｈ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ
−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ。
（Ｘ＝Ｈ，Ｙ＝Ｔｈｒ 、Ｗ＝Ｎ１ｅ ）。
第１図は、セルレチド（○印）、ＣＣＫ−８（×印）お
よびハロペリドール（・印）のカタレプシーの発生効果
を示す図である。図において、縦軸はカタレプシーの発
生を認めたマウスの割合（係）ｆ、横軸は前記薬剤の投
与°吐（■／ Ｋｓ＋ ）を表わす。また、〔・〕印は
、０または１００チを表わす。 第２図は、セルレチド（○印）、ＣＣＫ−８（×印）お
よびハロペリドール（・印）のメチルフエニデート誘起
の常同行動に対する減衰効果を示す図である。図におい
て、縦軸はメチルフエニデート誘起の常同行動が認めら
′Ｆｌなかったマウスの割合（幻を、横軸は前記薬剤の
投与量（■／胸）を表わす。また、〔・〕印は、０％を
表わす。 第３図は、＋ルレチド（○印）、ＣＣＫ、 −８（×印
）およびジアゼパム（・印）の鎮痙作用を示す図である
。図において、縦軸はビクロトキシン誘起の発作閾値の
上昇が認められたマウスの割合（チ）を、横軸は前記薬
剤の投与量（■／ Ｋｙ ）を表わす。
よびハロペリドール（・印）のカタレプシーの発生効果
を示す図である。図において、縦軸はカタレプシーの発
生を認めたマウスの割合（係）ｆ、横軸は前記薬剤の投
与°吐（■／ Ｋｓ＋ ）を表わす。また、〔・〕印は
、０または１００チを表わす。 第２図は、セルレチド（○印）、ＣＣＫ−８（×印）お
よびハロペリドール（・印）のメチルフエニデート誘起
の常同行動に対する減衰効果を示す図である。図におい
て、縦軸はメチルフエニデート誘起の常同行動が認めら
′Ｆｌなかったマウスの割合（幻を、横軸は前記薬剤の
投与量（■／胸）を表わす。また、〔・〕印は、０％を
表わす。 第３図は、＋ルレチド（○印）、ＣＣＫ、 −８（×印
）およびジアゼパム（・印）の鎮痙作用を示す図である
。図において、縦軸はビクロトキシン誘起の発作閾値の
上昇が認められたマウスの割合（チ）を、横軸は前記薬
剤の投与量（■／ Ｋｙ ）を表わす。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １式 ％式％ 〔式中、Ｘは水素、ｔ−ブチルオキシ−カルボニル（Ｂ
ｏｃ）、Ａｓｐ、 Ｐｙｒ −Ｇｌ ｕ、 Ｐｙｒ −
Ｇｉｎ−ＡｓｐまたはＰｙｒ −Ａｓｎ−Ａｓｐであり
、ＹはＴｈｒ、 Ｍｅｔ、 Ｌｅｕ、 ＮｌｅまたはＶ
ａｌであシ、そしてＷはＭｅｔ、ＮｌｅまたはＬｅｕで
ある〕 で表わされるポリペプチドを包含するヒトおよ
び動物の治療に使用するための向神経精神剤。 ２、 前記ポリペプチドの含量が神経精神障害例えぼけ
いれん性疾患分裂情動障害、抑うつ症候群および神経症
症候群に罹っている動物およびヒトを処置するのに有効
な量である特許請求の範囲第１項記載の向神経精神剤。 ３ 非経口的に投与′されるべき製剤である特許請求の
範囲第２項記載の向神経精神剤。 ４、 前記ポリペプチドがセルレチドおよび／またはそ
の塩である特許請求の範囲第３項記載の向神経精神剤。 ５ 非経口投与のための通常の適当な担体と混和した０
、１ ｎｇ／に９体重（特に静脈内注射の場合）乃至５
０００ ｎｇ／Ｋｐ体重（特に筋肉内注射の場合）の投
与量単位で前記ポリペプチドの１種またはそれ以上を包
含する特許請求の範囲第１〜３項記載の向神経精神剤。 ６ 非経口投与のだめの通常の適当な担体と混和した０
、５ｎｇ／Ｋｐ体重（特に静脈内注射の場合）乃至６０
０ ｎｇ／Ｋｉｉ体重 （特に筋肉内注射の場合）の投
与量単位でのセルレチドからなる製薬形態である特許請
求の範囲第４項記載の向神経精神剤。 ７ ジエチルアミン塩としてのセルレチドが、抗酸化剤
としてチオりんご酸ナトリウムを含む水溶液中にあるか
または支持剤としての乳糖と共に凍結乾燥されている神
経精神障害、殊に精神分裂病を処置するための特許請求
の範囲第６項記載の量的比率を有する製薬形態。 ″
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56151901A JPS5865222A (ja) | 1981-09-25 | 1981-09-25 | 精神抑制薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56151901A JPS5865222A (ja) | 1981-09-25 | 1981-09-25 | 精神抑制薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5865222A true JPS5865222A (ja) | 1983-04-18 |
| JPH0249289B2 JPH0249289B2 (ja) | 1990-10-29 |
Family
ID=15528661
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56151901A Granted JPS5865222A (ja) | 1981-09-25 | 1981-09-25 | 精神抑制薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5865222A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4517180A (en) * | 1982-10-27 | 1985-05-14 | Amano Pharmaceutical Co., Ltd | Peptides, process for preparing the same and psychodepressant compositions containing the same |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5750922A (en) * | 1980-09-16 | 1982-03-25 | Erba Carlo Spa | Polypeptide-containing analgesic |
-
1981
- 1981-09-25 JP JP56151901A patent/JPS5865222A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5750922A (en) * | 1980-09-16 | 1982-03-25 | Erba Carlo Spa | Polypeptide-containing analgesic |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4517180A (en) * | 1982-10-27 | 1985-05-14 | Amano Pharmaceutical Co., Ltd | Peptides, process for preparing the same and psychodepressant compositions containing the same |
| USRE32534E (en) * | 1982-10-27 | 1987-10-27 | Amano Pharmaceutical Co., Ltd. | Peptides, process for preparing the same and psychodepressant compositions containing the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0249289B2 (ja) | 1990-10-29 |
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