JPS5855498A - 13−ヒドロキシマイシナミシン誘導体 - Google Patents

13−ヒドロキシマイシナミシン誘導体

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JPS5855498A
JPS5855498A JP15425581A JP15425581A JPS5855498A JP S5855498 A JPS5855498 A JP S5855498A JP 15425581 A JP15425581 A JP 15425581A JP 15425581 A JP15425581 A JP 15425581A JP S5855498 A JPS5855498 A JP S5855498A
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JP
Japan
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mmn
mycinamicin
group
formula
compound
Prior art date
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Pending
Application number
JP15425581A
Other languages
English (en)
Inventor
Mitsuo Hayashi
林 満男
Masaru Ono
大野 勝
Kenji Kinoshita
健司 木下
Shuzo Satoi
里井 秀三
Yuzo Shibuya
渋谷 友三
Masaki Takada
正樹 高田
Naoki Muto
武藤 直紀
Hideo Sakakibara
秀夫 榊原
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toyo Jozo KK
Original Assignee
Toyo Jozo KK
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Publication date
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  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗生物質マイシナミシン誘導体に関する。さ
らに詳しくハ、本発明は、式 14−エポキシを構成する基のとき、Aは−CH2であ
る。
上記の塩としては、医薬上許容できる塩である。
このような適当な塩としては、塩酸、硫酸、リン酸など
の無機酸との塩、酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、
グリコール酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、グルコ
ン酸、マンデル酸、ステアリン酸、パルミチン酸、アス
パラギン酸、グルタミン酸、p−トルエンスルホン酸な
どの有機酸との塩が包含されるが、これに限定されるこ
とはなく、その他の公知の非毒性塩も包含される。
上記の新規物質〔1〕は、抗生物質マイシナミシン(M
ycinamicin )群(特開昭54−14870
1、同昭55−115900、同昭55−122799
 )同程度の抗菌活性および血中濃度を示し、ダラム陽
性菌まだはマイコプラズマに起因するヒトおよび動物の
感染症に対する経口または注射治療剤あるいは動物成長
促進剤として有用である。
上記の目的化合物〔1〕は、式 (式中、Rは水素原子または水酸基を示す)で表わされ
る抗生物質、即ちマイシナミシンIまたはマイシナミシ
ン■をエポキシ還元開環することにより得られる。
上記のエポキシ還元開環反応は、マイシナミシン■また
はマイシナミシン■を含水極性溶媒中電子供与性金属と
アンモニウム塩を反応させることにより行われる。極性
溶媒としては、水と混和し得る極性溶媒であって、例え
ばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオ
キサ7などが好ましい。電子供与性金属としては、亜鉛
、鉄などが好ましい。アンモニウム塩としては、塩化ア
ンモニウム塩、酢酸アンモニウムなどが好ましい。
反応は、通常室温で充分に進行し、余程遅くない限り加
熱する必要はない。反応経過はシリカゲルなどの薄層ク
ロマトグラフィー(TLC)により追跡できるので、マ
イシナミシンIまたはマイシー  ナミシン■の消失を
待って適宜反応を終了すればよい。
上記反応の結果、マイシナミシンIを用いた場合には、
式 で表わされる化合物が得られ、マイシナミシン■を用い
た場合には、式 で゛表わされる化合物および式 で表わされる化合物が得られる。
反応液から目的物質〔1〕を採取するには、反応液から
固形物を炉去し、アンモニア水、炭酸アルカリで弱アル
カリ性とし、非親水性有機溶媒、例えばクロロホルム、
ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸ブチル、メチルイソ
ブチルケトンなどで抽出、洗浄、濃縮することにより得
られる。さらに精製を必要とする場合には、シリカゲル
、活性アルミプ、吸着樹脂などの吸着剤、セファデック
スなどのゲル涙過剤を用いるカラムクロマトグラフィー
により精製することができる。
本発明の目的物質〔1〕は、前記の化学的方法以外に生
化学的方法によっても製造し得る。即ち、マイシナミシ
ンIまたはマイシナミシン■を各々化合物(la )ま
たは化合物〔1b〕および化合物〔lc)に変換し得る
能力を有する微生物の培養物、その菌体またはそれらの
処理物を水性媒体中マイシナミシ/■またはマイシナミ
シン■に酸素不在下の条件で反応させることにより得ら
れる。
上記の微生物の好ましい例としては、ストレグトマイセ
ス・パリアビリスT Y J −689が挙けられる。
これらの菌は、微生物一般に・よく使用される培地で好
気的に培養され、適当な増殖段階で培養物から分離する
ことなく、そのま\、あるいはF取、遠心分離などによ
り集菌した菌体、あるいは培養物または菌体を、例えば
超音波破砕、フレンチプレス処理、ガラスピース処理な
どの物理的破壊手段、硫妥塩析、リゾチームなどの種々
の段階の処理を施した後、マイシナミシン■またはマイ
シナミシン■との反応に使用される。
上記微生物の培地は、資化可能な炭素源としてハ、例工
ばクルコース、ラクトース、マルトース、でん粉、デキ
ストリン、オートミールなど、窒素源としては、例えば
ペプトン、肉エキス、酵母エキス、コーン・スチーブ・
リカー、大豆粉、綿実粕など、゛無機塩としては、例え
ば塩化ナトリウム、塩化カルシウム、リン酸塩などが挙
げられる。さらに微量元素や生育因、子などを含有させ
てもよい。
培養中のpHは、通常中性付近、培養温度は20〜37
℃、好ましくは25〜30℃に保持するのが望ましい。
このようにして得られた培養物は、そのま\使用するこ
ともできるし、あるいは集菌後、適当な緩衝液または水
に懸濁して使用することもできる。
上記培養物、その菌体またはそれらの処理物とマイシナ
ミシ/Iまたはマイシナミシン■との反応は水性媒体中
酵素不在下の条件で行われる。このような酸素存在下で
反応するためには、そのま\静置するか、あるいは不活
性ガス、例えば窒素、アルゴン、ヘリウム、炭酸ガスの
存在下で攪拌または静置することにより行われる。反応
のpHは4〜10の範囲、好ましくは5.5〜7.5で
ある。
このような条件は緩衝液によって保持してもよいし、反
応液を経時的に中和、調節してもよい。反応温度は、通
常25〜35℃で行われる。反応時間は、微生物の処理
形態、基質濃度、pH1温度など種々の条件によって左
右されるが、一般的には80分〜3日間であるのが望ま
しい。
反応液から目的物質〔1〕を採取するには、先ず菌体、
゛その他の固形分を濾過または遠心分離により除去し、
その母液を前記と同様にして分離精製すればよい。
次に、本発明の目的物質〔1〕の微生物生育札少阻止濃
度(MIC)について測定した結果を示すと第1表のと
おりである。
第1表MIC(txt/m/) 次に、実施例を挙げて本発明の製造例を具体的に説明す
る。尚、実施例のR,f値は、特記しない限り次の担体
および展開溶媒を用いる薄層クロマトグラフィー(TL
C)により測定したものである。
担体;メルク社製シリカゲル60プレートF’254A
rt5715 展開溶媒;クロロホルム−メタノール−28チアンモニ
ア水(150:10:1 ) 実施例1 121,18−デエポキシー18−ヒドロキシマイシナ
ミシンI(化合物(la)) マイシナミシンl (Rf 〜0.55)2 f、亜鉛
粉末69.塩化アンモニウム6fを混合し、これにテト
ラヒドロフラン40m1と水40R/の混合溶媒を加え
、室温で1時間半攪拌する。反応混合物を濾過し、固形
物を水とテトラヒドロフランで洗浄する。F液に10チ
炭酸す) IJウム水溶液50m1を加え、酢酸エチル
50m/で8回づつ抽出する。
酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸す) IJウムで乾燥
後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル60(メルク社製
)80fのカラムにチャージし、クロロホルム−メタノ
ール−28%アンモニア水(5o。
:10:1)で溶出するカラムクロマトグラフィーによ
り精製する。Rr=o、a’y付近のフラクションを集
めて減圧乾固し、化合物〔1a〕の白色粉末1.18F
を得る。
元素分析(C37Hs3NO1z ・Hz OトL テ
)Cチ    Hチ    Nチ 測定値   60.97  9.29    1.64
計算値   60.72  8.95   1.91T
LC;l’tf=0.87 CIMS(イソブタ7)m/z ;414(MH)〔α
)D−29,5°(C=1.0、メタノール)U■;λ
mat  218nm (l o g g−=4.82
 )I R(K Br ) ; 8470.1715.
1690.1650゜1620.1170,1105.
1080.1060 an ’’H−NMTt (CD
3COCD3) a ; 0.80〜1.29(6xC
H3)、2.28 (8’−N (CH3)z)、8.
52(2’−OCH,)、8.55(8’−0CH3)
、4. a 2 (tl−H)、4.61(1−H)、
5.29 (15−H)、6.05(2−H)、6、4
8 (10−H)、6.71(8−H)、7.08 (
11−H)実施例2 12.18−デエポキシー11.12−デジヒドロ−1
0,11−ジヒドロ−18−ヒドロキシ−マイシナミシ
ン■(化合物(lb))および12゜13−チェホキシ
ー14−デ?: )” 0 # シー 10.11−ジ
ヒドロ−11,14−エポキシ−13−ヒドロキシ−マ
イシナミシンlI (化合’[1c) )マイシナミシ
/■(Rf 〜0.80) 2 f、亜鉛粉末゛6t1
塩化アンモニウム6fを混合し、これにテトラヒドロフ
ラン40m/と水40tulの混合溶媒を加え、室温で
1時間半攪拌する。反応混合物を濾過し、固形物を水と
テトラヒドロフランで洗浄する。F液に10チ炭酸ナト
リウム水溶液50m1を加え、酢酸エチル50ynlで
8回づつ抽出する。
酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧濃縮する。残渣をシリカゲル60(メルク社製)’
80Fのカラムにチャージし、クロロホルム−メタノー
ル−281アンモニア水(50□o:10:1)で溶出
するカラムクロマトグラフィーにより精製する。Rf=
0.25付近のフラクションおよびRf=0.88付近
のフラクションを各々集めて減圧乾固し、化合物〔1b
〕120M9、化合物〔1c)860〜を得る。
化合物〔1b〕 Rf=0.25、無定形白色粉末 元素分析(C37H63NO13として〕(l    
 Hチ    Nチ 測定値   60.02  8.85   1.90計
算値   60.89  8.70   1,92CI
BM(イソブタン) m / z ; 780 (MH
)〔α)o−27,4(C=1.0、メタノール)U■
;λ′:、”、’ 216nm(logg4.22)I
 R(K Br ) ; 8480.1710.165
0.1170゜1075m’ ’HN M R(CDs C0CD5 ) a ; 0
.78〜1.81(6xC,H3)、2.28 (8−
N (CH3)2)、8.52(2−OCH3)1.9
.54 (8’−0CH3)、4.20 (18−)1
)、4.82(1’−H)、4.58 (1’)I)、
5.05(15−H)、5.68 (11−H,12−
H)、5.82(2−H)、6.64(8−H) 化合物〔IC〕 Rf=0.88、無定形白色粉末 元素分析(C37H113NO13として〕Cqb  
    H4Nts 測定値   60.57   9.14  、 1.8
6計算値   60.89   8.70   1.9
2CIMS(インブタ7 ) m/ z : 780(
M)(”)〔α)26  z4.8°(C=1.0、メ
タノール)UV、λff、、x216nm(1ogg4
.16)I R(KBr ) : 8450.1705
.1650、−1265.1165.1080備−1 ’H−N M R(CD3COCD3)δ;0.77〜
1.36(6xCH3) 、2.29 (1−N (C
H3)2) 、8.50(2−OCH3)、8.55 
(8−OCH3)、4.18(11−H)、4.87 
(1−H)、4.62 (1−H)、5.14 (15
−H)、5.95 (2−H)、7.18.(8−I(
)実施例3 ストレプトマイセス、魯パリアビ″リスTYJ−689
の寒天培養物(オートミー、−、2% 、酵母エキス0
.1チ、寒天1.5チ、pH7,0)l佃省耳をグルコ
−XO,S*、ボリベブ)yi*、酵母エキx0.5%
、NaCl 0.894. KH2PO40,05%、
Mg5040.05%、p)17.0(殺菌前)を含む
液体培地40 ratを含む150m/容三角フラスコ
に接種し、30℃で2日間、毎分800回転で振とり培
養する。この穫母2 tnlづつをデキストリン4チ酵
母エキス0.5%、ポリペブトy1%、肉エキスo、5
%、NaC10,5%、 CaCO30,8チ、pH7
,O(殺菌前)を含む液体培地100mA’を含む50
0!I!/容三角フラスコ10本に移植し、30℃で4
日間、毎分300回転で振とう培養する。集めた培養液
11を800Or、p、m、 、10分間遠心分離して
菌体を得る。これを0.1MIJン酸緩衝液(pH7,
0)500m/に懸濁し、遠心分離(aoo。
r、p、ml、10分間)する。得られた菌体に0.1
M IJン酸緩衝液(pH7,0)を加えて懸濁し、菌
体懸濁液2501nA’を得る。これにマイシナミシン
■500■を酸性水(pH8>に溶がした溶液と0.I
Mりン酸緩衝液(pH7,0)を加え、37℃で3日間
静置する。反応液を遠心分離(8000r、 p、m、
  、10分間)し、菌体を0.1Mリン酸緩衝液(p
H7,0)250m/に懸濁し、遠心分離(8000r
、p、m、、10分間)する。得られだ上清と前に得た
上澄とを合せ、2N水酸化ナトリウム水溶液でpH9に
調節した後、酢酸エチル800m1で2回抽出する。
酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮
する。残渣をシリカゲル60(メルク社製)のカラム(
1,5x25cm)にチャージし、クロロホルム−メタ
ノール−28チアンモニア水(500:toot)で溶
出するカラムクロマトグラフィーにより精製する。Rf
=0.25付近のフラクションおよびat=o、3a付
近のフラクションを各々集めて減圧乾固し、化合物(l
b)18〜および化合物(lc ) 12611kgを
得る。
実施例4 実施例8において、マイシナミシン■の代りにマイシナ
ミシンIを用いて化合物(la)158■を得る。
第1頁の続き の38 0発 明 者 榊原秀夫 三島車中273の12 手続補正書 昭和57年10月2B 日 特許庁長官 若 杉 和 夫 殿 11事件の表示 昭和56年特許願第1!;’72!;!r号21発明の
名称 /3−ヒドロキシマイシナミシン誘導体31補正をする
者 事件との関係 特許出願人 住所 静岡県田方郡大仁町三福632の/自  発 jS補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の掴 r’H−NMRJをi’H−NMRJと訂正する。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)式 14−エポキシを構成する基のとき、Aは−CH2の塩
JP15425581A 1981-09-29 1981-09-29 13−ヒドロキシマイシナミシン誘導体 Pending JPS5855498A (ja)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0839827A1 (en) * 1996-10-30 1998-05-06 PLIVA farmaceutska, kemijska, prehrambena i kozmeticka industrija, dionicko drustvo Novel polyhydro derivatives of tylosine and process for their preparation

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0839827A1 (en) * 1996-10-30 1998-05-06 PLIVA farmaceutska, kemijska, prehrambena i kozmeticka industrija, dionicko drustvo Novel polyhydro derivatives of tylosine and process for their preparation
CN1060482C (zh) * 1996-10-30 2001-01-10 普利瓦药物,化学,食品,化妆工业劳联公司 新的泰乐菌素多氢衍生物及其制备方法

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