CN1060482C - 新的泰乐菌素多氢衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及13-羟基-泰乐菌素衍生物，即来自大环内酯类的新的半合成抗菌剂，及其制备方法。根据本发明，通过泰乐菌素的环氧乙烷环的还原裂开，得到13-羟基化合物，然后将此化合物进行双键氢化，再将13-羟基二氢或四氢化合物进行肟化反应，或者将13-羟基肟进行双键氢化。
Description
本发明涉及泰乐菌素衍生物，即来自16原大环内酯类具有抗茵活性的新的合成产品。更准确地说，本发明涉及式Ⅰ的13—羟基二氢和四氢泰乐菌素衍生物，以及制备上述化合物的方法：其中R代表O或NOH，R1代表CHO，CH(OCH3)2或CH=NOH；R2代表碳霉糖基或H，---线代表一个双键或单键。
通过氧化泰乐菌素衍生物制备12，13—环氧化合物是众所周知的(A．K．Mallams,US4，808，575)。
已知通过12，13—环氧泰乐菌素的催化氧化可得到10，11—二氢—12，13—环氧化合物(A．Narandja，HR appln．P950449A)。
还已知已制备了泰乐菌素衍生物和10，11，12，13—四氢—泰乐菌素衍生物的C—9和C—20肟(A．Narandja，US5，023，240)。
从已知的现有技术来看，还未见描述泰乐菌素的12，13—环氧衍生物的环氧乙烷环的还原性裂开，泰乐菌素的13—羟基二氢和四氢衍生物的异构化和制备。已发现用如下方法可制备式Ⅰ的13—羟基泰乐茵素的衍生物，
其中R代表O或NOH，R1代表CHO，CH(OCH3)2或CH=NOH；R2代表碳霉糖基或H，---线代表一个双键或单键；这种方法是在PH值为2—7，优选5．0—5．5的范围，室温，加有3—5％重量／体积氯化铵的条件下，将化合物式Ⅱ用锌粉在一种低级(C1—C3)醇和水的混合物中进行还原3—6小时，
其中R代表CHO或CH(OCH3)2，R1代表碳霉糖基或H，随后在氮气流中加有碱(吡啶或Na2CO3)的条件下，在室温或回流温度下，在吡啶或一种低级醇中，将所得到的式Ⅰ化合物选择性地与1—8当量盐酸胲进行3—10小时肟化反应，其中R代表O，R1代表CHO或CH(OCH3)2，R2代表碳霉糖基或H，---线代表一个双键；或者，选择性地，在室温，0．2—0．5MPa氢压，有3—6％重量／重量炭钯存在的条件下，将式Ⅰ化合物置于优选低级(C1—C3)醇的一种有机溶剂中进行6—12小时氢化反应，其中R代表O或NOH，R1代表CH(OCH3)2，R2代表碳霉糖基或H，---线代表一个双键；或者选择性地，按上述方法将式Ⅰ化合物进行肟化反应，其中R代表O，R1代表CHO或CH(OCH3)2，R2代表碳霉糖基或H，---线代表一个单键。
根据本发明，通过常用的萃取方法，用卤代烃例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，从含水碱性溶液中分离出新的化合物，并蒸发成干残渣。
反应过程完成后，在溶剂系统二氯甲烷—甲醇—氢氧化铵25％(90∶9∶1．5，系统E；90∶9∶0．5，系统E1)或乙酸乙酯—甲醇—氢氧化铵25％(85∶10∶5，系统C)中进行薄层色谱分析(硅胶60F254，Merck)。或者，为了光谱分析的目的，在溶剂系统E或E1中在硅胶柱上(硅胶60，Merck Co．，230—400筛／ASTH或60—230筛／ASTH)进行反应产物分离或产物纯化。用紫外光谱和核磁共振谱术鉴定新化合物。
新化合物具有抗菌作用，而且它们也可用作制备新的泰乐菌素衍生物的中间产品。
下列实施例用于对本发明进行举例说明，但并不对本发明的范围作任何限定。
实施例113—羟基—10，13—二氢—去碳霉糖泰乐菌素20—二甲基乙缩醛(1)
在乙醇(200ml)中溶解12，13—环氧—去碳霉糖泰乐菌素—20—二甲基乙缩醛(10g，12．0mmol)，然后加入溶于水(400ml)的NH4Cl(31g)，并逐渐加入Zn粉(31g)。在室温下搅拌5小时，此时pH值保持在5—5．5。反应完成后，经过滤分离Zn，在减压下蒸发反应溶液至其体积的一半，通过加入10％NaOH将pH调至8．5，再用氯仿(2×100ml)萃取。干燥合并的萃取物，并蒸发成干残渣。在溶剂系统E中在硅胶柱上纯化粗制品。得到：5．2g(52％)，Rf(E)0．45，Rf(C)0．41。1H—NMR(CDCl3)ppm：5．78(1H，d，H—11)，4．58(1H，d，1_)，4．56(1H，t，H—20)，4.24
(1H，d，1’)，3．64(3H，s，3_OMe)，3．51(3H，s，2_OMe)，2．52
(6H，s，NMe2)，1．68(3H，s，12—Me)。13C—NMR(CDCl3)ppm：211．4(s，C—9)，173．1(s，C—1)，139．7(s，C—12)，117．3(d，C—11)，
103．6(d，C—1’)，102．0(d，C—20)，101．3(d，C—1_)，76．5(d，C—13)，
12，5(q，C—22)。
实施例213—羟基—10，13—二氢—泰乐菌素20—二甲基乙缩醛(2)
在乙醇(200ml)中溶解12，13—环氧—泰乐菌素20—二甲基乙缩醛(10g，10．2mmol)，然后加入溶于水(400ml)的NH4Cl(33g)，并逐渐加入Zn粉(30g)。在室温下搅拌6小时，再按实施例1所述的方法分离。得到：5．0g(50％)，Rf(E)0．55，Rf(C)0．51。1H—NMR(CDCl3)ppm：5．79(1H，d，H—11)，5．09(1H，d，1″)，4．59(1H，d，1_)，4．58
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2_OMe)，2.51(6H，s，NMe2)，1．69(3H，s，12—Me)。13C—NMR(CDCl3)ppm：211.5(s，C—9)，172．9(s，C—1)，139．9(s，C—12)，117．4(d，C—11)，
103．7(d，C—1’)，102．1(d，C—20)，101．5(d，C—1_)，98．7(d，C—1″)，
76．6(d，C—13)，12．6(q，C—22)。
实施例313—羟基—10，13—二氢—去碳霉糖泰乐菌素(3)方法A
在乙腈(50ml)和1％三氟乙酸水溶液(50ml)中溶解化合物1(5g，6mmol)，在室温下搅拌2小时。加入10％NaOH将反应溶液碱化为pH8．5，再用氯仿(2×60ml)萃取。用饱和NaHCO3溶液洗涤合并的萃取物，再蒸发成干残渣。在溶剂系统E中在硅胶柱上进行层析得到1．65g(35％)产品，Rf(E)0．32。1H—NMR(CDCl3)ppm：9.61(1H，s，H—20)，5．77(1H，d，H—11)，4．57(1H，d，1_)，4．23
(1H，d，1’)，3．64(3H，s，3_OMe)，3．51(3H，s，2_OMe)，2．52
(6H，s，NMe2)，1．69(3H，s，12—Me)。13C—NMR(CDCl3)ppm：211．6(s，C—9)，203．5(d，C—20)，173．2(s，C—1)，139.7(s，C—12)，
117．4(d，C—11)，103．5(d，C—1’)，101．3(d，C—1_)，76．7(d，C—13)，
12．6(q，C—22)。万法B
在乙醇(50ml)中溶解12，13—环氧—去碳霉糖泰乐菌素(3g，3．8mmol)，然后加入水(400ml)和NH4Cl(31g)，并逐渐加入Zn粉(10g)。6小时后，按实施例1所述的方法分离此产品。得到1．8g(60％)如实施例3A的光谱特性的产品。
实施例413—羟基—10，13—二氢—去碳霉糖泰乐菌素—9(E+Z)肟20—二甲基乙缩醛(4，5)方法A
在甲醇(100ml)中溶解化合物1(5g，6mmol)，然后加入Na2CO3(2．2g)和盐酸胲(2．9g，43mmol)，在回流温度下在氮气流中搅拌3小时。将反应溶液注入200ml水中，加入10％NaOH使pH调至9．0。用氯仿(2×80ml)萃取，干燥并蒸发成干残渣。通过在溶剂系统E中在硅胶柱上层析纯化粗制品(4．7g)。
得到1．27g(25％)的产品4，Rf(E)0．36(异构体Z)，1H—NMR(DMSO—d6)ppm：10．49(1H，s，9—NOH)，用D2O摇动则消失， (CDCl3)ppm：5．73(1H，d，H—11)，4．60(1H，d，1_)，4．52(1H，t，H—20)，4．25
(1H，d，1’)，4．18(1H，d，H—13)，3．65(3H，s，3_OMe)，3．53(3H，
s，2_NMe)，2．53(6H，s，NMe2)，1．62(3H，s，12—Me)。13C—NMR(CDCl3)ppm：174．2(s，C—1)，162．0(s，C—9)，139．1(s，C—12)，120．9(d，C—11)，
103．6(d，C—1’)，103．1(d，C—20)，101．0(d，C—1_)，76．9(d，C—13)，
27．5(d，C—8)，11．8(q，C—22)。和2．04g(40．0％)的低极性产品5，Rf(E)0．25(异构体E)。1H—NMR(DMSO—d6)ppm：10．35(1H，s，9—
NOH)，用D2O摇动则消失，
5．251H，d，H—11)，4．43(1H，d，1_)，4．42(1H，t，H—20)，4．30
(1H，d，1’)，3．94(1H，d，H—13)，3．65(3H，s，3_OMe)，3．36(3H，
s，2_OMe)，2．41(6H，s，NMe2)，1．62(3H，s，12—Me)。13C—NMR(CDCl3)ppm：171．6(s，C—1’)，162．8(s，C—9)，138．8(s，C—12)，121．9(d，C—11)，
103．2(d，C—1’)，103．0(d，C—20)，101．2(d，C—1_)，75．8(d，C—13)，
35．6(d，C—8)，11．9(q，C—22)。万法B
在吡啶(12ml)中溶解化合物1(2．5g，3mmol)，然后加入盐酸胲(1．62g，24mmol)，在室温下在氮气流中搅拌10小时。在反应溶液中加入100ml水，将它碱化为pH9，并蒸发至其体积的三分之一。在pH5．5(20ml)和pH9(2×20ml)下用氯仿萃取。将pH9的合并的萃取物蒸发至干燥。在硅胶柱上(系统E1)纯化粗制品。
得到具有方法4A中相同光谱特性的0．7g(27．5％)异构体Z和1．1g(43％)异构体E。
实施例513—羟基—10，13—去碳霉糖泰乐菌素—20(顺式+反式)肟(6，7)
在乙醇(60ml)中溶解化合物3(3g，3．8mmol)，然后加入吡啶(1．5ml)和盐酸胲(0．26g，3．8mmol)，在室温下在氮气流中搅拌1小时。在反应溶液中加入50ml水，再按实施例4B所述的方法进行分离。在硅胶柱(系统E1)上对粗制品(2．4g)进行层析。
得到0．9g(29．4％)的产品6，Rf(E)0．32(顺式异构体)，1H—NMR(DMSO—d6)ppm：10．34(1H，s，20—NOH)，用D2O摇动则消失，
(CDCl3)ppm: 7．45(1H，t，H—20)，5．78(1H，d，H—11)，4．58(1H，d，1_)，4．25
(1H，d，H—13)，4．24(1H，d，1’)，3．65(3H，s，3_OMe)，3．52(3H，
s，2_OMe)，2．52(6H，s，NMe2)，1．65(3H，s，12—Me)．13C—NMR(CDCl3)ppm：211．8(s，C—9)，172．9(s，C—1)，151．3(d，C—20)，139．9(s，C—12)，
118.0(d，C—11)，103．5(d，C—1’)，101．3(d，C—1_)，76．5(d，C—13)，
12．3(q，C—22)．和0．83g(27．0％)的低极性产品7，Rf(E)0．28(反式异构体)。1H—NMR(DMSO—d6)ppm：10．65(1H，s，NOH)，用D2O摇动则消失，
(CDCl3)ppm：6．77(1H，t，H—20)，5．79(1H，d，H—11)，4．53(1H，d，H—20)，4．57
(1H，d，1_)，4．24(1H，d，1’)，4．22(1H，d，H—13)，3．65(3H，
3_OMe)，3．51(3H，s，2_OMe)，2．52(6H，s，NMe2)，1．65(3H，s，
12—Me)．13C—NMR(CDCl3)ppm：211．4(s，C—9)，173.5(s，C—1)，152．0(d，C—20)，139．9(s，C—12)，
118．2(d，C—11)，103．5(d，C—1’)，101．3(d，C—1_)，76．6(d，C—13)，
12．3(q，C—22)．
实施例613—羟基—10，13—二氢—泰乐菌素—9(E+Z)肟20—二甲基乙缩醛(8，9)
在吡啶(20ml)中溶解化合物2(4g，4．08mmol)，然后加入盐酸胲(1．95g，29mmol)，在室温下在氮气流中搅拌10小时。在反应溶液中加入140ml水，再按实施例4B所述的方法逐步进行。在硅胶柱(系统E)上用色谱法纯化粗制品(3．2g)。
得到0．88g(21．7％)的产品8，Rf(E)0．511H—NMR(DMSO—d6)ppm：10．45(1H，s，9—NOH)，用D2O摇动则消失，
(CDCl3)ppm：5．74(1H，d，H—11)，5．09(1H，d，1″)，4．59(1H，d，1_)，4．53(1H，
t，H—20)，4．24(1H，d，1’)，3．65(3H，s，3_OMe)，3．53(3H，s，
2_OMe)，2．52(6H，s，NMe2)，1．65(3H，s，12—Me)。13C—NMR(CDCl3)ppm：173．9(s，C—1)，162．1(s，C—9)，139．3(s，C—12)，120．0(d，C—11)，
103．5(d，C—1’)，103．2(d，C—20)，101．3(d，C—1_)，98．7(d，C—1″)，
76．9(d，C—1)，27．8(d，C—8)，12．0(q，C—22)。和1．62g(40％)的低极性产品9，Rf(E)0．39。13C—NMR(CDCl3)ppm：172．0(s，C—1)，162．7(s，C—9)，138．9(s，C—12)，122．0(d，C—11)，
103．5(d，C—1’)，103．1(d，C—20)，101．2(d，C—1_)，98．8(d，C—1″)，
76．0(d，C—13)，35．8(d，C—8)，12．0(q，C—22)。
实施例713—羟基—10，11，12，13—四氢—去碳霉糖泰乐菌素20—二甲基乙缩醛(10)
在乙醇(150ml)中溶解化合物1(1．5g，1．8mmol)，加入10％Pd／C(0．75g)，再在室温，0．5MPa氢压下氢化12小时。经过滤分离催化剂，蒸发乙醇得到干残渣，再在溶剂系统E1的硅胶柱上对粗制品进行层析。
得到1．0g(67％)，Rf(E)0．45，Rf(C)0．49。1H—NMR(CDCl3)ppm：4．58(1H，d，1_)，4．54(1H，t，H—20)，4．24(1H，d，1’)，3．64
(3H，s，3_OMe)，3．51(3H，s，2_OMe)，2．52(6H，s，NMe2)，0．86
(3H，d，12—Me)。13C—NMR(CDCl3)ppm：213．4(s，C—9)，173．2(s，C—1)，103．5(d，C—1’)，102．2(d，C—20)，
101．4(d，C—1_)，71．2(d，C—13)，20．55(d，C—22)．
实施例813—羟基—10，11，12，13—四氢—去碳霉糖泰乐菌素—9(Z)肟20—二甲基乙缩醛(11)
在乙醇(50ml)中溶解化合物4(1g，1．18mmol)，加入10％Pd／C(0．5g)，再在室温，0．5MPa氢压下氢化8小时。按实施例7进行处理，得到0．45g(45％)的产品，Rf(E)0．30。1H—NMR(DMSO—d6)ppm：10．31(1H，s，9—NOH)，用D2O摇动则消失，
(CDCl3)ppm：4．61(1H，d，1_)，4．52(1H，t，H—20)，4．25(1H，d，1’)，3．65(3H，
s，3_OMe)，3．53(3H，s，2_OMe)，2．52(6H，s，NMe2)，0．89(3H，
d，12—Me)。13C—NMR(CDCl3)ppm：172．5(s，C—1)，163．8(s，C—9)，103．6(d，C—1’)，102．7(d，C—20)，
101．0(d，C—1_)，71．2(d，C—13)，15．3(q，C—22)。
实施例913—羟基—10，11，12，13—四氢—去碳霉糖泰乐菌素—9(E)肟20—二甲基乙缩醛(12)
在乙醇(50ml)中溶解化合物5(1g，1．18mmol)，加入10％Pd／C(0．5g)，再在室温，0．5MPa氢压下氢化8小时。按实施例7进行处理，得到0．39g(39％)的产品，Rf(E)0．32。1H—NMR(DMSO—d6)ppm：10．14(1H，s，9—NOH)，用D2O摇动则消失，(CDCl3)ppm：4．62(1H，d，1_)，4．52(1H，t，H—20)，4．26(1H，d，1’)，3．65(3H，
s，3_OMe)，3．52(3H，s，2_OMe)，2．52(6H，s，NME2)，0．95
(3H，d，12—Me)。13C—NMR(CDCl3)ppm：173．3(s，C—1)，165．1(s，C—9)，103．2(d，C—1’)，102．5(d，C—20)，
101．2(d，C—1_)，71．4(d，C—13)，15．2(q，C—22)。
实施例1013—羟基—10，11，12，13—四氢—去碳霉糖泰乐菌素—9(E+Z)肟20—二甲基乙缩醛(11，12)
在吡啶(10ml)中溶解化合物10(2g，2．39mmol)，加入盐酸胲(1．36g，20mmol)，在室温下在氮气流中搅拌5小时。按实施例4B所述的方法进行分离，再在硅胶柱(系统E1)上进行层析。得到0．3g(15％)，Rf(E)0．32，具有与实施例9的化合物12相同的光谱特性的异构体E，和0．9g(44％)，Rf(E)0．30，具有与实施例8的化合物11相同的光谱特性的异构体Z。
Claims (17)
1．式Ⅰ的13—羟基二氢或四氢衍生物
其中R代表O，R1代表CHO，CH(OCH3)2或CH=NOH，R2代表碳霉糖基或H，---线代表一个双键或单键，或者，其中R代表NOH，R1代表CH(OCH3)2，R2代表碳霉糖基或H，---线代表一个双键或单键。
2．权利要求1的式Ⅰ衍生物，其中R代表O，R1代表CH(OCH3)2，R2代表碳霉糖基，---线代表双键。
3．权利要求1的式Ⅰ衍生物，其中R代表O，R1代表CHO，R2代表H，---线代表双键。
4．权利要求1的式Ⅰ衍生物，其中R代表NOH，R1代表CH(OCH3)2，R2代表H，---线代表双键，为E异构体。
5．权利要求1的式Ⅰ衍生物，其中R代表NOH，R1代表CH(OCH3)2，R2代表H，---线代表双键，为Z异构体。
6．权利要求1的式Ⅰ衍生物，其中R代表NOH，R1代表CH(OCH3)2，R2代表碳霉糖基，---线代表双键，为E异构体。
7．权利要求1的式Ⅰ衍生物，其中R代表NOH，R1代表CH(OCH3)2，R2代表碳霉糖基，---线代表双键，为Z异构体。
8．权利要求1的式Ⅰ衍生物，其中R代表O，R1代表CH=NOH，R2代表H，---线代表双键，为顺式异构体。
9．权利要求1的式Ⅰ衍生物，其中R代表O，R1代表CH=NOH，R2代表H，---线代表双键，为反式异构体。
10．权利要求1的式Ⅰ衍生物，其中R代表O，R1代表CH(OCH3)2，R2代表H，---线代表单键。
11．权利要求1的式Ⅰ衍生物，其中R代表NOH，R1代表CH(OCH3)2，R2代表H，---线代表单键，为E异构体。
12．权利要求1的式Ⅰ衍生物，其中R代表NOH，R1代表CH(OCH3)2，R2代表H，---线代表单键，为Z异构体。
13．权利要求1的式Ⅰ衍生物，其中R代表NOH，R1代表CH(OCH3)2，R2代表碳霉糖基，---线代表单键，为E异构体。
14．权利要求1的式Ⅰ衍生物，其中R代表NOH，R1代表CH(OCH3)2，R2代表碳霉糖基，---线代表单键，为Z异构体。
15．一种制备式Ⅰ的13—羟基二氢或四氢衍生物的方法，
其中R代表O，R1代表CHO，CH(OCH3)2或CH=NOH，R2代表碳霉糖基或H，---线代表一个双键或单键，或者，其中R代表NOH，R1代表CH(OCH3)2，R2代表碳霉糖基或H，---线代表一个双键或单键，其特征在于，将式Ⅱ化合物用锌粉进行还原，其中R代表CHO或CH(OCH3)2，R1代表碳霉糖基或H，随后将所得到的式Ⅰ化合物选择性地进行肟化反应，其中R代表O，R1代表CHO或CH(OCH3)2，R2代表碳霉糖基或H，---线代表一个双键；或者，选择性地，将式Ⅰ化合物进行氢化反应，其中R代表O或NOH，R1代表CH(OCH3)2，R2代表碳霉糖基或H，---线代表一个双键；或者，选择性地，将式Ⅰ化合物进行肟化反应，其中R代表O，R1代表CHO或CH(OCH3)2，R2代表碳霉糖基或H，---线代表一个单键。
16．一种根据权利要求15的方法，其特征在于用Zn粉的还原是在pH值为2—7，室温，加有3—5％重量／体积氯化铵的条件下，在一种低级(C1—C3)醇和水的混合物中进行3—6小时。
17．一种根据权利要求15的方法，其特征在于肟化反应是在氮气流中在加有碱的条件下，在室温或回流温度下，在吡啶或一种低级醇中，与1—8当量盐酸胲进行3—10小时。
18．一种根据权利要求15的方法，其特征在于氢化是在室温，0．2—0．5MPa氢压，加入3—6％重量／重量炭钯的条件下，在有机溶剂中进行6—12小时。
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| PB01 | Publication | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |