KR20090116565A - 데커신 및 데커신 유사체의 신규한 제조방법 - Google Patents

데커신 및 데커신 유사체의 신규한 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 a) 화학식1의 화합물에서 카르복시기의 알파 탄소위치에 아민기 또는 히드록시기 도입 반응으로 화학식2의 화합물을 제조하는 단계; 및 b) a)단계에서 수득한 화학식2의 화합물과 화학식3의 화합물을 친핵성 촉매하에서 반응시켜 화학식4의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식3의 화합물의 제조방법을 제공한다;
[화학식1] [화학식2] [화학식3] [화학식4]
Figure 112008032680382-PAT00001
,
Figure 112008032680382-PAT00002
,
Figure 112008032680382-PAT00003
,
Figure 112008032680382-PAT00004
상기식에서,
X1은 히드록시기(-OH) 또는 아민기(-NH2)이며,
X2는 산소원자(-O-) 또는 아민기(-NH-)이고,
Y는 할로겐 원자 또는 히드록시기(-OH)이며,
R1 및 R2는 각각 직쇄 또는 측쇄의 C1-C5의 탄화수소이고,
Z는
Figure 112008032680382-PAT00005
또는
Figure 112008032680382-PAT00006
이다.
데커신, 데커신 유사체, 데커신 중간체

Description

데커신 및 데커신 유사체의 신규한 제조방법{The novel preparation method of decursin and decursin analoges}
본 발명은 데커신 및 데커신 유사체의 제조방법에 관한 것이다.
데커신(decursin)은 당귀에 들어있는 쿠마린(coumarin) 유사체로서 다음과 같은 구조식을 가진다.
Figure 112008032680382-PAT00007
데커신은 뇌 속에 들어가서 뇌 안에 독성물질이라고 알려진 베타 아미로이드를 감소시키고 생성을 억제하여 뇌 세포를 보호하므로 치매 예방과 치료효과가 있다. 특히 혈액 순환과 대사를 활성화시켜 항산화작용은 물론 활성산소를 제거하는 데에도 기여하므로 뇌기능을 활발하게 유지시켜 준다고 보고되고 있다. 또한 데커신은 생체내에서 항암활성을 나타내고, protein kinase C의 활성을 증진시키는 작용이 있음이 밝혀졌으며, 항종양 효과 및 인간의 면역세포인 B세포와 T세포, 자연 살해세포인 NK세포의 생육을 촉진시키는 것으로 알려져 있다. 특히 데커신은 백혈 병 치료와 신장독성 경감, 당뇨성 고혈압 치료 등에 효과적이며, 이 외에도 미백기능 및 헬리코박터파이로리균에 대한 항균기능 등을 가지고 있다.
따라서, 이렇게 유용한 데커신을 제조하는 다양한 방법이 개시되어 있다. 예를 들어, 한국특허공개번호 제2002-0003940호에는 메탄술폰산에 오산화이인을 가하여 화학반응시켜 7-하이드록시-2,2-다이메틸크로만-4-온(1)을 제조하는 단계; LiAlH4 을 테트라하이드로퓨란에 넣고 여기에 상기 수득한 화합물을 첨가한 후 화학반응시켜 2,2-다이메틸크로만-4, 7-다이올(2)을 제조하는 단계; 상기 화합물(2)에 p-톨루엔술폰산과 THF을 넣고 화학반응시켜 2,2-다이메틸-2H-크로멘-7-올(3)을 제조하는 단계; 메틴렌클로라이드에 상기 화합물(3)과 아세트산 무수물, 피리딘 및 4-다이메틸아미노피리딘을 넣은 후 화학 반응시켜 7-아세톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘(4)을 제조하는 단계; CH2CN에 상기 화합물(4)과 Na2B4O7 ·10H2O, n-Bu4NHSO4 및 1,1,1-트리플루오로아세톤을 넣은 후 NaHCO3 수용액, 옥손 수용액을 가하여 화학반응시켜 7-아세톡시-3,4-에폭시-2,2-다이메틸크로만(5)을 제조하는 단계; 상기 화합물(5)에 LiAlH4 와 THF을 가하여 화학반응시켜 2,2-다이메틸크로만-3,7-다이올(6)을 제조하는 단계; 상기 화합물(6)에 ZnCl2 , 에틸프로피올레이트 및 염산수용액을 가하여 화학반응시켜 데커시놀(7)을 제조하는 단계; 메틴렌클로라이드에 3,3-디메틸아크릴로일 클로라이드, 상기 화합물(7) 및 피리딘을 넣은 후 화학반응시켜 데커신을 제조하는 단계로 구성됨을 특징으로 하는 항암제 데커신의 합성 방법이 개시되 어 있다.
또한, 한국특허공개번호 제2001-0096074에는 반응식1에서 나타낸 바와 같이, 재생 가능한 금속 인듐을 촉매로 이용하여 화학식 B 또는 화학식 D의 방향족 화합물에 화학식 A로 표시되는 알릴화합물을 각각 반응시켜 생리활성이 있는 천연 쿠마린 화합물 제조에 유용한 화합물인 화학식 F의 전구물질인 화학식 C 또는 E로 표시되는 알릴화된 방향족 화합물을 제조한 후, 화학식 E로 표시되는 쿠마린 화합물을 MMPP 또는 H2O2 산화제를 이용하여 화학식 F로 표시되는 피라노쿠마린 유사체를 제조하고, 화학식F의 화합물에 세네시올 클로라이드(senecioyl chlorid)와 반응시켜 데커신을 제조하는 방법을 개시하고 있다.
[반응식 1]
Figure 112008032680382-PAT00008
그러나, 상기 제조방법들은 생체내에서 세포막 또는 혈관-뇌장벽 투과능력이 상대적으로 떨어지는 데커시놀(decursinol)로 가수분해되는 단점을 가진 데커신 자체만을 제조하는 방법만 개시하고 있을 뿐이다.
이에 본 발명자는 데커신 및 데커신 유사체를 보다 간단한 제조공정 및 우수한 수율로 얻는 방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 데커신 및 데커신 유사체를 제조하는 방법을 제공한다.
구체적으로 본 발명은 a) 화학식1의 화합물에서 카르복시기의 알파탄소위치에 아민기 또는 히드록시기 도입 반응으로 화학식2의 화합물을 제조하는 단계; 및 b) a)단계에서 수득한 화학식2의 화합물과 화학식3의 화합물을 친핵성 촉매하에서 반응시켜 데커신 유사체인 화학식4의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식3의 화합물의 제조방법을 제공한다;
[화학식1]
Figure 112008032680382-PAT00009
[화학식2]
Figure 112008032680382-PAT00010
[화학식3]
Figure 112008032680382-PAT00011
[화학식4]
Figure 112008032680382-PAT00012
상기식에서,
X1은 히드록시기(-OH) 또는 아민기(-NH2)이며,
X2는 산소원자(-O-) 또는 아민기(-NH-)이고,
Y는 할로겐 원자 또는 히드록시기(-OH)이며,
R1 및 R2는 각각 직쇄 또는 측쇄의 C1-C5의 탄화수소이고,
Z는
Figure 112008032680382-PAT00013
또는
Figure 112008032680382-PAT00014
이다.
본 발명의 제조방법에서 a) 단계의 아민기 도입반응은, 니트로기를 도입한 후, 니트로기를 환원시켜 아민기로 전환하는 반응 조건을 이용한 것이 바람직하다.
a) 단계의 니트로기 도입은 카르복시기 알파위치에 니트로기를 도입하는 당업자에게 이미 공지된 반응 조건으로 수행될 수 있다. 예를 들어, NaNO2, HNO3 및 산 존재하에서 수행될 수 있다.
상기 도입된 니트로기는, 당업자에게 이미 공지된 방법인 니트로기를 아민으로 환원시키는 반응으로 아민으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 환원반응은 팔라듐(Pd), 로듐(Rh), 백금(Pt), 은(Ag), 아연(Zn)등 촉매 및 수소가스 존재 하에서 수행될 수 있다.
본 발명의 제조방법에서 a) 단계의 히드록시기 도입 반응은, 카르복시기 알파위치에 히드록시기를 도입하는 당업자에게 이미 공지된 반응 조건으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 아이오도벤젠 디아세테이트(iodobenzene diacetate) 또는 CAN(ceric ammonium nitrate in acetic acid), Pb(OAc)4, Pb(OCCF3)4 존재 하에서 수행될 수 있다.
본 발명의 제조방법에서 b) 단계의 친핵성 촉매(nucleophilic catalyst)는 예를 들어, 피리딘, Et3N 또는 DMAP(dimethylaminepyridine)가 있다.
또한, 본 발명은 화학식4를 제조하는 본 발명의 제조방법에 추가하여, b)단계에서 수득한 화학식4의 화합물을 탈산소반응(deoxygenation reaction)시켜 또 다른 데커신 유사체 또는 데커신을 나타내는 화학식5의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 화학식5의 화합물 제조 방법을 제공한다;
[화학식5]
Figure 112008032680382-PAT00015
상기식에서,
X2, R1, R2 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명에서 탈산소 반응은, 카르복시기에서 산소를 제거하는 당업자에게 공지된 반응 조건으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 히드라진(hydrazine, NH2NH2) 및 강염기 존재하에서 반응이 수행되는 Wolff-Kishner 환원반응 조건 또는 Zn(Hg)[Zn/HgCl(an alloy of zinc and mercury)] 및 강산 존재하에서 수행되는 Clemmensen 환원반응이 있다. 여기서 강산은 황산, 염산, 브롬산과 같은 당업자에게 알려진 통상의 강산을 의미한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 제조방법에서, 중간체로 제조되는 신규한 화합물인 하기 화학식2의 화합물을 제공한다;
[화학식2]
Figure 112008032680382-PAT00016
상기식에서,
X1은 히드록시기(-OH), 니트로기(-NO2) 또는 아민기(-NH2)이며,
Z는
Figure 112008032680382-PAT00017
또는
Figure 112008032680382-PAT00018
이다.
본 발명의 제조방법은 테트라히드로푸란(THF), 에테르, 아세톤, 헥산, 벤젠, 톨루엔, 메틸렌클로라이드(MC), 사염화탄소, 클로로포름, 에틸아세테이트, 디메틸설폭사이드(DMSO)과 같은 통상의 극성 또는 비극성 유기용매에서 수행될 수 있다. 또한 경우에 따라서는 물 또는 물 및 유기용매의 혼합용매에서 수행될 수 있다.
본 발명의 제조방법은 실온 또는 사용한 용매의 끓는점 이하에서 수행되는 것이 바람직하나, 경우에 따라서는 환류장치를 통해 용매의 끓는점 이상까지 가열 할 수도 있으며, 반응 속도의 늦춤과 부가반응을 줄이기 위해, 실온이하, 예를 들면, 0℃ 근처에서 반응을 수행할 수 있다. 또한 경우에 따라서는 -78℃ 내지 -40℃와 같은 극저온 온도에서 반응을 수행할 수도 있다.
본 발명은 데커신 또는 데커신 유사체를 보다 공정이 간편하고 향상된 수율로 제공하는 효과가 있다.
이하 본 발명의 구성 및 작용을 실시예를 통하여 상세히 설명하나, 본 발명의 권리범위가 이들 실시예로 제한되는 것은 아니다.
<출발물질의 제조>
A. 출발물질 1(8,8-dimethyl-7,8-dihydropyrano[3,2-g]chromene-2,6-dione:화합물IV)의 제조
Figure 112008032680382-PAT00019
2,4-디히드록시벤즈알데히드(1.38g, 10.00mmol, 화합물 I)를 녹인 95(v/v)% 포름산 10ml 용액에 2-메틸-3-부텐-2-올(0.70ml, 6.67mmol)을 가했다. 혼합물을 4시간동안 환류 가열한 후, 냉각시켰다. 용액에 물 100ml를 붓고 탄산수소나트륨으로 pH 7-8로 중화시켰다. 수용액 층은 에틸아세테이트 50ml로 3번 추출했다. 유기 층은 무수황산마그네슘으로 수분을 제거시키고 용매는 진공으로 증발시켰다. 조생성물을 헥산과 에틸아세테이트(v:v, 2:1)를 이용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색고체 화합물II(1.07g, 52%)을 수득하였다.
화합물II(1.07g, 5.2mmol)와 카베톡신 에틸렌 트리페닐 포스포란 (27.2g, 78.0mmol) 화합물을 250에서 2시간동안 가열하였다. 가열하여 생성된 혼합물을 헥산과 에틸아세테이트 (v:v, 8:1)를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 흰색고체 화합물III(886mg, 3.6mmol)을 수득하였다.
화합물III(886mg, 3.6mmol)을 에테르(20ml)에 녹이고, 물(20ml)과 아세트산(20m)을 잘 혼합한 용액에 가하고 여기에 CAN(ceric ammonium nitrate, 3.9g, 7.2mmol)을 소량씩 교반하며 가했다. 합성반응물을 자주 저어주며 중탕으로 20-30 분 동안 가열시켰다. 반응혼합물 실온으로 냉각시킨 후 물로 희석시켰다. 침전물을 여과시키고 헥산과 에틸아세테이트(v:v, 20:1) 전개용매를 이용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물인 화합물 IV를 무색의 고체로 수득하였다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) d 8.03(s, 1H), 7.67(d, 1H), 6.84(s, 1H), 6.30(d, 1H), 1.50(s, 6H).
B. 출발물질 2(9,9-dimethyl-8,9-dihydropyrano[2,3-g]chromene-2,6-dione: 화합물 VII)의 제조
Figure 112008032680382-PAT00020
레조르시놀(resorcinol, 330mg, 3mmol, 화합물 V)에, 3-메틸-2-부테논산(300mg, 3mmol)을 넣고, 질소 치환아래 빠르게 교반하며 10ml의 메탄설폰산과 포스포러스 펜톡시드(240mg, 1.7mmol)가 들어있는 플라스크에 70에서 한 번에 가했다. 30분 동안 70에서 교반하며 반응시키고 냉각 후 얼음물(50ml)에 부었다. 혼합물을 에틸아세테이트30ml로 3번 추출하여 유기분획을 얻었다. 유기 층을 물, 염수 그리고 무수황산마그네슘으로 세척하였다. 잔류물을 무색 오일의 화합물 VI(323mg, 56%)을 얻기 위해 프레쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
화합물VI(3g, 20.2mmol)과 말릭산 (4.2g, 31.3mmol)의 혼합물을 잘 부순 후 아세트산(5ml)과 진한 황산(10ml)의 뜨거운 혼합용액에 가했다. 혼합물을 교반시키면서 130에서 6시간동안 유지시킨 후 실온으로 냉각하고 30분 동안 빠르게 교반하면서 얼음물(50ml)에 천천히 가했다. 수용액을 에틸아세테이트 30ml로 3번 추출하고 결합된 유기분획은 물과 포화된 탄산수소나트륨 수용액, 염수로 씻어준 후 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거시켰다. 용매를 제거한 후 잔류물을 프레쉬 칼럼 크로마토그래피 하여, 표제의 화합물VII을 침상결정형으로 2.42g(60% 수율)로 수득하였다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) d 8.07(d, 1H), 8.01(d, 1H), 6.93(s, 1H), 6.39(d, 1H), 1.53(s, 6H).
<실시예1> 7-히드록시-8,8-디메틸-7,8-디히드로피라노 [3,2-g]크로메네-2,6-디온 {7-hydroxy-8,8-dimethyl-7,8-dihydropyrano[3,2-g]chromene-2,6-dione}의 제조
출발물질1(244mg, 1mmol)을 녹인 10ml의 무수 메탄올 용액을 수산화칼륨(168mg, 3mmol)과 메탄올(5ml)의 혼합용액에 0에서 5분 이상 걸쳐 가했다. 현탁액을 계속 교반하면서, 고체 아이오도벤젠 디아세테이트(387mg, 1.2mmol)를 2분 동안 3번 나누어 가해 주었다. 혼합물을 0에서 1시간동안 교반한 후, 실온에서 하룻밤동안 교반시킨다. 메탄올을 감압상태에서 대부분 증발시키고 물(20ml)을 가했다. 탄산칼륨으로 포화시킨 후 에틸아세테이트(3×20ml)로 추출하였다. 에틸아세테이트 추출물은 무수 황산마그네슘으로 수분 건조시킨 후 농축시켜 화합물12의 디메틸 아 세토나이트를 얻었다. 정제되지 않은 물질을 3N 염산 5ml에 녹이고 실온에서 30분 동안 반응혼합물을 교반시킨 후, 물 20ml를 가하고, 10분 이상 교반시켰다. 결합된 에틸아세테이트 추출물은 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켜 고체물질을 얻었다. 조생성물을 헥산과 에틸아세테이트(v:v. 5:1)를 이용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제의 화합물을 흰색고체로, 185mg(수율: 64%)을 수득하였다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) d 8.11(s, 1H), 7.82(d, 1H), 7.12(s, 1H), 6.10(d, 1H), 5.31(s, 1H), 3.78(q, 1H), 1.69(s, 3H), 1.37(s, 3H)
<실시예2>2,2-디메틸-4,8-디옥소-2,3,4,8-테트라히드로피라노[3,2-g]크로멘-3-일 3-메틸부트-2-에노에트{2,2-dimethyl-4,8-dioxo-2,3,4,8-tetrahydropyrano[3,2-g]chromen-3-yl 3-methylbut-2-enoate}의 제조
실시예1에서 제조한 화합물(260.10mg, 1mol)을 녹인 무수 디클로로메탄 용액 10ml에 피리딘(0.08ml, 1mmol)을 얼음 수조 안에서 한 번에 넣어주었다. 10분 동안 교반한 후 염화세네시올(0.12ml)을 반응혼합물에 천천히 가했다. 결정형 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한 후 유기 층은 물, 염수로 씻어내고 건조시켰다. 용매는 감압하여 제거하고, 조생성물을 헥산과 에틸아세테이트 혼합물(v:v, 10:1)로 프레쉬 칼럼 크로마토그래피 정제하여 표제의 화합물을 무색의 오일로 330mg(수율 96.5%)을 얻었다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) d 7.92(s, 1H), 7.60(d, 1H), 6.80(s, 1H), 6.25(d, 1H), 5.78(s, 1H), 5.60(s, 1H), 2,16(s, 3H), 1.90(s, 3H), 1.50(s, 3H), 1.31(s, 3H)
<실시예3>7-니트로-8,8-디메틸-7,8-디히드로피라노[3,2-g]크로메네-2,6-디온{7-nitro-8,8-dimethyl-7,8-dihydropyrano[3,2-g]chromene-2,6-dione}의 제조
출발물질1(1,220mg, 5mmol)을 녹인 빙초산 10ml에 68% 질산(1ml)과 아질산나트륨(690mg, 10mmol)을 가했다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반한 후, 얼음물에 붓고, 에틸아세테이트 10ml로 3번 추출했다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 용매는 증발시켰다. 조생성물을 헥산과 에틸아세테이트 혼합물(v:v, 6:1)을 이용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제의 화합물을 황색고체(926mg, 64.0%)로 얻었다.1H-NMR(400MHz, CDCl3) d 8.16(s, 1H), 7.78(d, 1H), 6.97(s, 1H), 6.45(d, 1H), 5.28(s, 1H), 1.65(s, 3H), 1.56(s, 3H)
<실시예4> 7-아미노-8,8-디메틸-7,8-디히드로피라노[3,2-g]크로메네-2,6-디온 {7-amino-8,8-dimethyl-7,8-dihydropyrano[3,2-g]chromene-2,6-dione}의 제조
실시예 3에서 제조한 화합물(926mg, 3.2mmol)을 녹인 무수 메탄올 20ml에 Pd/C(10% Pd) 300mg을 가한 후 수소기체 하에서, 40에서 교반하면서 6시간동안 반응시켰다. 검은 고체는 셀라이트 패드로 제거하고 용매는 감압 증발시켰다. 조생성물을 헥산과 에틸아세테이트 혼합물(v:v, 3:1)을 이용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제의 화합물을 투명 오일(646mg, 78.0%)로 얻었다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) d 8.15(s, 1H), 7.65(d, 1H), 7.20(s, 1H), 6.16(d, 1H), 4.23(s, 1H), 1.64(s, 3H), 1.32(s, 3H)
<실시예5> N-(2,2-디메틸-4,8-디옥소-2,3,4,8-테트라히드로피라노[3,2-g]크로멘-3-일)-3-메틸부트-2-엔아미드
{N-(2,2-dimethyl-4,8-dioxo-2,3,4,8-tetrahydropyrano[3,2-g]chromen-3-yl)-3-methylbut-2-enamide}의 제조
실시예4에서 제조한 화합물(646mg, 2.5mmol)과 피리딘(0.2ml, 2.5mmol)을 녹인 무수 디클로로메탄에 염산세네시올(0.3ml, 2.8mmol)을 얼음 수조 안에서 천천히 가했다. 결정혼합물을 디클로로메탄으로 추출한 후 물, 염수로 세척 후 건조시켰다. 용매를 감압하여 제거하고 조생성물을 헥산과 에틸아세테이트 혼합물(v:v, 8:1)을 이용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제의 화합물을 무색의 오일(802mg, 94%)로 얻었다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) d 8.07(d, 1H), 7.56(d, 1H), 6.83(d, 1H), 6.30(d, 1H), 5.30(s, 1H), 5.12(s, 1H), 2,12(s, 3H), 1.86(s, 3H), 1.43(s, 3H), 1.32(s, 3H)
<실시예6> 8-히드록시-9,9-디메틸-8,9-디히드로피라노[2,3-g]크로메네-2,6- 디온{8-hydroxy-9,9-dimethyl-8,9-dihydropyrano[2,3-g]chromene-2,6-dione}의 제조
출발물질2 (244mg, 1mmol)가 녹아있는 10ml의 무수 메탄올을 수산화칼륨(168mg, 3mmol)이 들어있는 메탄올 5ml 용액에 0에서 5분 이상 동안 가해주었다. 반응물을 계속 교반하면서 고체 아이오도벤젠 디아세테이트(387mg, 1.2mmol)를 2분 동안 3번에 걸쳐 넣어주었다. 혼합물을 0에서 한 시간 교반시킨 후 실온에서 하룻밤동안 반응시켰다. 메탄올 대부분을 감압증발 시킨 후, 물(20ml)을 가했다. 탄산칼륨으로 포화시킨 후 에틸아세테이트 20ml로 3번 추출하였다. 에틸아세테이트 추출물을 무수 황산마그네슘으로 수분 제거시킨 후, 농축시켜 12의 디메틸 아세탈을 얻었다. 정제되지 않은 물질을 3N 염산에 녹인 후 30분 동안 실온에서 교반하고, 20ml의 물을 가한 후 10분 이상 교반시켰다. 에틸아세테이트 추출물을 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 농축시켜 고체 물질을 얻었다. 조생성물을 헥산과 에틸아세테이트 혼합물(v:v, 5:1)을 이용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제의 화합물을 흰색 고체(237mg, 82%)로 수득하였다. 1H-NMR(200MHz, CDCl3) d 8.20(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.03(d, 1H), 6.46(d, 1H), 4.46(s, 1H), 1.69(s, 3H). 1.36(s, 3H).
<실시예7> 2,2-디메틸-4,9-디옥소-2,3,4,9-테트라히드로피라노[2,3-g]크로멘-3-일 3-메틸부트-2-에노에이트
{2,2-dimethyl-4,9-dioxo-2,3,4,9-tetrahydropyrano[2,3-g]chromen-3-yl 3-methylbut-2-enoate}의 제조
실시예6에서 제조한 화합물(237mg, 0.82mmol)이 녹아 있는 무수 디클로로메탄 10ml에 피리딘(0.07ml,0.82mmol)을 얼음 수조안에서 한 번에 가했다. 10분 동안 교반한 후 염산세네시올(0.10ml, 0.90mmol)을 반응 혼합물에 천천히 가했다. 투명한 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한 후 유기층을 물, 염수로 씻고, 수분을 제거시켰다. 용매는 감압하여 제거하고, 조생성물을 헥산과 에틸아세테이트 혼합물(v:v, 10:1)을 이용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제의 화합물을 무색의 오일(333mg, 97%)로 얻었다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3) d 8.08(q, 1H), 7.98(d, 1H), 6.98(d, 1H), 5.86(m, 1H), 5.70(s, 1H), 2.24(s, 3H). 1.98(s, 3H), 1.62(s, 3H), 1.27(s, 3H).
<실시예8> 8-니트로-9,9-디메틸-8,9-디히드로피라노[2,3-g]크로메네-2,6-디온{8-nitro-9,9-dimethyl-8,9-dihydropyrano[2,3-g]chromene-2,6-dione}의 제조
출발물질2((1,220mg, 5mmol)을 녹인 빙초산(10ml) 용액에 68% 질산(1ml)과 아질산나트륨(690mg, 10mmol)을 가했다. 혼합물을 실온에서 10시간동안 교반시킨 후 얼음물에 붓고, 에틸아세테이트 10ml로 3번 추출했다. 유기층은 황산마그네슘으로 수분을 제거하고 용매는 증발제거 하였다. 조생성물을 헥산과 에틸아세테이트 혼합물(v:v, 6:1)을 이용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제의 화합물을 황 색 고체(1,056mg, 73.0%)로 얻었다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) d 8.00(q, 2H), 7.00(d, 1H), 6.39(d, 1H), 1.65(s, 3H). 1.55(s, 3H).
<실시예9>8-아미노-9,9-디메틸-8,9-디히드로피라노[2,3-g]크로메네-2,6-디온{8-amino-9,9-dimethyl-8,9-dihydropyrano[2,3-g]chromene-2,6-dione}의 제조
실시예8에서 제조한 화합물(1,056mg, 3.65mmol)를 녹인 무수 메탄올 20ml에 Pd/C(10% Pd) 300mg을 가하고, 수소기체하에서 40에서 교반하면서 6시간동안 반응시켰다. 검은 고체는 셀라이트 패드로 제거하고 용매는 감압 증발시켰다. 조생성물을 헥산과 에틸아세테이트 혼합물(v:v, 2:1)을 이용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제의 화합물을 투명한 오일(580mg, 70.0%)로 얻었다.1H-NMR(400MHz, CDCl3) d 8.10(d, 1H), 8.03(d, 1H), 6.95(s, 1H), 6.40(d, 1H), 3.99(s, 1H), 1.71(s, 3H), 1.47(s, 3H)
<실시예10> N-(2,2-디메틸-4,9-디옥소-2,3,4,9-테트라히드로피라노[2,3-g]크로로멘-3-일)-3-메틸브트-2-엔아미드
{N-(2,2-dimethyl-4,9-dioxo-2,3,4,9-tetrahydropyrano[2,3-g]chromen-3-yl)-3-methylbut-2-enamide}의 제조
실시예 9에서 제조한 화합물(580mg, 2.56mmol)과 피리딘(0.2ml, 2.5mmol)을 녹인 무수 디클로로메탄에 염산세네시올(0.3ml, 2.8mmol)을 얼음 수조 안에서 천천히 가했다. 결정혼합물을 디클로로메탄으로 추출한 후 물, 염수로 세척 후 수분을 제거시켰다. 용매를 감압하여 제거하고 조생성물을 헥산과 에틸아세테이트 혼합물(v:v, 7:1)을 이용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제의 화합물을 투명한 오일(800mg, 92%)로 얻었다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) d 8.01(q, 2H), 7.00(d, 1H), 6.43(d, 1H), 5.87(s. 1H), 5.71(s, 1H), 2.25(d, 3H), 1.99(s, 3H), 1.64(s, 3H), 1.30(s, 3H).
<실시예11>2,2-디메틸-8-옥소-2,3,4,8-테트라히드로피라노[3,2-g]크로멘-3-일3-메틸부트-2-에노에이트{2,2-dimethyl-8-oxo-2,3,4,8-tetrahydropyrano[3,2-g]chromen-3-yl 3-methylbut-2-enoate}의 제조
12g의 아연을 염화수은(2그램)의 0.6M 염산 용액 40ml에 넣어 교반한다. 은백색의 방울이 생성된 것을 확인하고 액체를 여과하였다. 40ml의 염산(8M)을 330mg(0.96mmol)의 2,2-디메틸-4,8-디옥소-2,3,4,8-테트라히드로피라노[3,2-g]크로멘-3-일 3-메틸부트-2-에노에이트{2,2-dimethyl-4,8-dioxo-2,3,4,8-tetrahydropyrano[3,2-g]chromen-3-yl 3-methylbut-2-enoate}이 녹아져있는 톨루엔 용액 20ml에 넣고 교반시켰다. 이 혼합액을 상기 은백색의 방울에 넣고 3시간 동안 교반하였다. 그 다음 40ml의 물을 넣어 반응을 정지시키고 에테르로 추출하여 유기층을 모았다. 이 유기층을 포화소금물과 황산마그네슘으로 건조하여 에테르를 제거 하였다. 얻어진 물질을 헥산과 에틸아세테이트(20:1) 혼합액으로 컬럼크로마토그래피 분리하여 표제의 화합물을 흰색의 고체로 102mg(33%) 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3) d 7.58(d, 1H), 7.16(s, 1H), 6.80(s, 1H), 6.25(d, 1H), 5.68(s, 1H), 5.10(t, 1H), 3.19(dd, 1H), 2,87(dd, 1H), 2.16(s, 3H), 1.90(s, 3H), 1.40(s, 3H), 1.37(s, 3H)
<실시예12> N-(2,2-디메틸-8-옥소-2,3,4,8-테트라히드로피라노[3,2-g]크로멘-3-일)-3-메틸브트-2-엔아미드
{N-(2,2-dimethyl-8-oxo-2,3,4,8-tetrahydropyrano[3,2-g]chromen-3-yl)-3-methylbut-2-enamide}의 제조방법
13g의 아연을 염화수은(2그램)의 0.6M 염산 용액 40ml에 넣어 교반하였다. 은백색의 방울이 생성된 것을 확인하고 액체를 여과하였다. 40ml의 염산(8M)을 340mg(1.0mmol)의 N-(2,2-디메틸-4,8-디옥소-2,3,4,8-테트라히드로피라노[3,2-g]크로멘-3-일)-3-메틸부트-2-엔아미드{N-(2,2-dimethyl-4,8-dioxo-2,3,4,8-tetrahydropyrano[3,2-g]chromen-3-yl)-3-methylbut-2-enamide}가 녹아져 있는 톨루엔 용액 20ml에 넣고 교반시켰다. 이 혼합액을 상기 은백색의 방울에 넣고 3시간동안 교반하였다. 그후, 반응 용액에 40ml의 물을 넣어 반응을 정지시키고 에테르로 추출하여 유기층을 모았다. 이 유기층을 포화소금물과 황산마그네슘으로 건조하고 에테르를 제거하였다. 얻어진 물질을 헥산과 에틸아세테이트(20:1) 혼합액으로 컬럼크로마토그래피 분리방법으로 분리하여 표제의 화합물을 흰색고체로 86mg(27%) 얻었다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3) d 8.10(d, 1H), 7.60(s, 1H), 6.97(s, 1H), 6.54(d, 1H), 5.72(s, 1H), 5.03(t, 1H), 3.24(dd, 1H), 2,99(dd, 1H), 2.17(s, 3H), 1.87(s, 3H), 1.45(s, 3H), 1.31(s, 3H)
<실시예13> 2,2-디메틸-9-옥소-2,3,4,9-테트라피라노[2,3-g]크로메-3-일 3-메틸부트-2-에노에이트{2,2-dimethyl-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydropyrano[2,3-g]chromen-3-yl 3-methylbut-2-enoate}의 제조
13g의 아연을 염화수은(2그램)의 0.6M 염산 용액 40ml에 넣고 교반하였다. 은백색의 방울이 생성된 것을 확인하고 액체를 여과하였다. 40ml의 염산(8M)을 333mg(0.97mmol)의 2,2-디메틸-4,8-디옥소-2,3,4,8-테트라히드로피라노[3,2-g]크로멘-3-일3-메틸부트-2-에노에이트{2,2-dimethyl-4,8-dioxo-2,3,4,8-tetrahydropyrano[3,2-g]chromen-3-yl 3-methylbut-2-enoate}가 녹아져 있는 톨루엔 용액 20ml에 넣고 교반하였다. 이 혼합액을 상기 은백색의 방울에 넣고 3시간동안 교반하였다. 그 다음 40ml의 물을 넣어 반응을 정지시키고 에테르로 추출하여 유기층을 모았다. 이 유기층을 포화소금물과 황산마그네슘으로 건조시키고 에테르를 제거하였다. 얻어진 물질을 헥산과 에틸아세테이트(20:1) 혼합액으로 컬럼크로마토그래피 분리방법으로 분리하여 표제의 화합물을 흰색고체로 143mg(45%) 얻는 다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3) d 8.10(d, 1H), 7.83(s, 1H), 6.75(s, 1H), 6.13(d, 1H), 5.79(s, 1H), 5.23(t, 1H), 3.17(dd, 1H), 2,85(dd, 1H), 2.15(s, 3H), 1.87(s, 3H), 1.46(s, 3H), 1.32(s, 3H)
<실시예14> N-(2,2-디메틸-9-옥소-2,3,4,9-테트라히드로피라노[2,3-g]크로멘-3-일)-3-메틸부트-2-엔아미드{N-(2,2-dimethyl-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydropyrano[2,3-g]chromen-3-yl)-3-methylbut-2-enamide}의 제조
10g의 아연을 염화수은(1.56그램)의 0.6M 염산 용액 31ml에 넣고 교반하였다. 은백색의 방울이 생성된 것을 확인하고 액체를 여과하였다. 31ml의 염산(8M)을 264mg(0.76mmol)의 N-(2,2-디메틸-4,9-디옥소-2,3,4,9-테트라히드로피라노t[2,3-g]크로멘-3-일)-3-메-틸부트-2-엔아미드{N-(2,2-dimethyl-4,9-dioxo-2,3,4,9-tetrahydropyrano[2,3-g]chromen-3-yl)-3-methylbut-2-enamide}가 녹아져있는 톨루엔 용액 15ml에 넣고 교반시켰다. 이 혼합액을 상기 은백색의 방울에 넣고 3시간 동안 교반하였다. 그 다음 30ml의 물을 넣고 반응을 정지시키고 에테르로 추출하여 유기층을 모았다. 이 유기층을 포화소금물과 황산마그네슘으로 건조하고 에테르를 제거하였다. 얻어진 물질을 헥산과 에틸아세테이트(20:1) 혼합액으로 컬럼크로마토그래피 분리방법으로 분리하여 표제의 화합물을 흰색고체로 75mg(30%) 얻었다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3) d 7.97(d, 1H), 7.02(s, 1H), 6.97(s, 1H), 6.29(d, 1H), 5.50(s, 1H), 5.21(t, 1H), 3.17(dd, 1H), 2,78(dd, 1H), 2.15(s, 3H), 1.91(s, 3H), 1.44(s, 3H), 1.33(s, 3H)

Claims (9)

  1. a) 화학식1의 화합물에서 카르복시기의 알파탄소위치에 아민기 또는 히드록시기 도입 반응으로 화학식2의 화합물을 제조하는 단계; 및
    b) a)단계에서 수득한 화학식2의 화합물과 화학식3의 화합물을 친핵성 촉매하에서 반응시켜 화학식4의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식3의 화합물의 제조방법;
    [화학식1]
    Figure 112008032680382-PAT00021
    [화학식2]
    Figure 112008032680382-PAT00022
    [화학식3]
    Figure 112008032680382-PAT00023
    [화학식4]
    Figure 112008032680382-PAT00024
    상기식에서,
    X1은 히드록시기(-OH) 또는 아민기(-NH2)이며,
    X2는 산소원자(-O-) 또는 아민기(-NH-)이고,
    Y는 할로겐 원자 또는 히드록시기(-OH)이며,
    R1 및 R2는 각각 직쇄 또는 측쇄의 C1-C5의 탄화수소이고,
    Z는
    Figure 112008032680382-PAT00025
    또는
    Figure 112008032680382-PAT00026
    이다.
  2. 제1항에 있어서, a) 단계의 아민기 도입반응은 니트로기를 도입 반응 후, 니트로기를 환원시켜 아민기로 전환하는 반응인 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 니트로기 도입 반응은 NaNO2, HNO3 및 산 존재하에서 수행되는 것인 제조방법.
  4. 제2항에 있어서, 환원은 팔라듐(Pd), 로듐(Rh),백금(Pt), 은(Ag), 아연(Zn) 등 촉매 및 수소가스 존재 하에서 수행되는 것인 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, a) 단계의 히드록시기 도입 반응은 아이오도벤젠 디아세테이트(iodobenzene diacetate) 또는 CAN(ceric ammonium nitrate in acetic acid), Pb(OAc)4, Pb(OCCF3)4 존재하에서 수행되는 것인 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, b) 단계의 친핵성 촉매가 피리딘, Et3N 또는 DMAP(dimethylaminepyridine)인 제조방법.
  7. 제1항 내지 제7항의 제조방법에, b)단계에서 수득한 화학식4의 화합물을 탈산소반응(deoxygenation reaction)시켜 화학식5의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 화학식5의 화합물 제조 방법;
    [화학식5]
    Figure 112008032680382-PAT00027
    상기식에서,
    X2, R1, R2 및 Z는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  8. 제7항에 있어서, 탈산소 반응이 히드라존(hydrazone) 및 강염기 조건, 또는 Zn(Hg)/HgCl 및 강산 존재하에서 수행되는 제조방법.
  9. 제1항의 화학식2의 화합물;
    [화학식2]
    Figure 112008032680382-PAT00028
    상기식에서,
    X1은 히드록시기(-OH), 니트로기(-NO2) 또는 아민기(-NH2)이며,
    Z는
    Figure 112008032680382-PAT00029
    또는
    Figure 112008032680382-PAT00030
    이다.
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