JPS58500760A

JPS58500760A - 中枢神経系に対する作用を有する新規医薬品

Info

Publication number: JPS58500760A
Application number: JP50155182A
Authority: JP
Inventors: シユロスベルガ−・ハンス・ゲオルク
Original assignee: マツクス−プランク−ゲゼルシヤフト　ツ−ル　フエルデルング　デル　ヴイツセンシヤフテン　エ−　フアウ
Priority date: 1981-05-20
Filing date: 1982-05-14
Publication date: 1983-05-12
Also published as: EP0091436A1; WO1982004045A1; DE3120099A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】中枢神経系に対する作用を有する新規医薬品必須アミノ酸であるＬ−）リプドアアンは、睡眠促進作用を有することは公知である。従って、これは、催眠作用を有する医薬品中で使用される。Ｄ、Ｌ−β− （ナフチル−１）−アラニンも同様な作用を有する（　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｅｈａｖ、１９７９　、１１巻、３１９〜３２３頁参照）。

本発明の目的物は、作用物質としてβ−〔（７−ヒＰロキシーナフチルー（１））−アラニン及び／又はそのアルキルエステル並びにβ−ＣＣ７−ヒＰロキシーナフチルー（１）：］−ア２ニンの新規アルキルエステルを含有する、中枢神経に対する作用殊に睡眠促進作用を有する医薬品である。

β−〔（７−ヒトロキシーナフチルー（１）〕−アラニン及びその低級アルキルエステルは、中枢神経系に対して広い作用スペクトルフ優れた作用を有することが判明した。特にこれらは、殊に睡眠促進作用を有する強力な一般的催眠作用、更に、過敏症に対する作用、抗抑圧、発作緩和及び特に頭痛時の鎮痛作用をも示す。それらの睡眠促進作用は、種々の観点から１例ン）のその作用よりも優れており、従って、これらは催眠作用を有する医薬品中で多方面で使用することが殊に、これらは催眠潜伏時間を著るしく短縮し、徐波睡眠（ｓｌｏｗ　ｗａｖｅ　５ｌｅｅｐ　）の相の時間を著るしく延長する。

アルキルエステルは、アルキル基中の炭素原子１″−４のエステル殊にエチルエステルである。作用物質は。

生理学的に認容性の無機又は有機酸及び塩基との塩の形でも使用できる。この低級アルキルエステｖは、有利に生理学的に認容性の酸殊にＨαとの塩の形で使用するのが有利である。β−〔７−ヒトロキシーナフチルー（１）〕−アアランの場合には、溶解度改良のために殊にグルタミン酸との塩が有利でろると判明した。

β−〔７−ヒドロキシナフトエー（１）〕−アラニン及びそのエステルの光学的不活性のり、Ｌ−型と並んで、有利に、光学活性のＤ−及び／又はＬ−型のものも使用でき２．これらを用いると部分的になおより良好な結果を得ることができる。対掌体の分離は、対掌体分離に公知の方法で実施することができる。

ラッテ（Ｗｉｓｔｅｒ、　１５０〜２００ｇ）で、本発明により使用される化合物は、腹膜内適用の後に中枢神経系に催眠作用に関して優れた作用を示した。

次の量を適用した： β−〔７−ヒトロキシーナフチルー（１））−アラニン：３０〜／に９生理食塩水各２ｍｌに懸濁、１５０■／ｋｇ、４０％ゾロピレングリコール水各２ｍｌに懸濁、特表昭５８−５０（１７ＧＯ（２） β−〔７−ヒトロキシーナフチルー（１）、１１１−アラニノーエチルエステル・［酸塩：　１２０１１１！７／ｋｇ、水ｆ４液各２ｍｌ。

比較のために、Ｄ、Ｌ−β−（ナフチル−１）−アラニン−Ｈｃｚ３０ｍ９／Ｉｖを膜膜内適用した。この場合に、同じ試験で、動物の従来の状態に変化はなかった。

医薬製剤としては、慣用のすべての形例えば錠剤、カプセル、糖衣丸、坐剤、シロップ、注射溶液等がこれに該当する。これら製剤の製造は、そのために慣用の公知方法で行なう。

医薬品剤形の選択は、殊に、所望の投与形に応じて決マリ、β−〔７−ヒトロキシーナフチルー（１））−アラニ／は、水中に難溶性であり、従って、有利に皮肉、皮下又は経口的に適用され、その低級アルキルエステルはその水溶性に基づき、良好に心臓内及び静脈内にも適用できる。

この医薬製剤は、β−〔７−ヒトロキシーナフチルー（１））−アラニン及び／又はその低級アルキルエステルを一般に唯一の作用物質として、慣用の薬剤学的担持剤と共に含有しているが、付加的に所望の作用に影響を及ぼさず、場合によってはむしろ、なお援助し、非認容性の反応をもたらさない他の作用物質例えばビタミン、苦痛緩和物質等もこの医薬品中に含有していてよい。この作用の援助のために、殊に、デカル−キシラーゼ−抑制剤の存在が有利であることが判明した。

一般に、この医薬品の適用単位は、作用物質１０〜１０００Ｑ？殊に１００〜５００■を含有する。人における使用の際には、一般に、就眠前約３０〜６０分に適用単位１〜５個を適用する。この際、適用量は、睡眠障害の重さ及び患者の一般的状態に依シ決まる。

β−〔７−ヒドロキシナフトエ酸（１）〕−アラニン及びその低級アルキルエステルの合成のための出発物質は、７−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシメチル− ナフタリン（Ｖ）でめ９、これは、７−ヒドロキシナフトエ酸−（１）（Ｉ）から、２方法で製造される（　Ｋａｒｏｌ　Ｄｚｉｅｖｏｎｓｋｉ　Ｈ，Ｇａｌｉｔｚｅｒｏｗｎａ及びＡ−Ｋｏ　ｃｗａによるＢｕｌｌ、Ｉｎｔｅｒｎ、　ｄｅ　ＩＡｃａｄ、　Ｐｏ１ｏｎ＋ｄｅ　５ｃｉｅｎｃｅｓｅｔ　Ｌｅｔｔｅｒ　、　Ｃ１ａｓｓｅ　Ｄ、　Ｓｃｉ、　Ｍａｔｈ、　ｅｔ　Ｎａｔｕｒｅｌｌｅｓ、Ｓｅｒ、Ａ、１９２６年、２０９〜２４２頁、Ｕｎｉｖ。

Ｋｒａｋａｕ　参照）：ａ）ジアゾメタンを用いるエステル化によシアーヒドロキシナフトエ！（１）− メチルエステル（ｎ）にしく　Ｌ　、　Ｃ、Ａｎｄｅｒｓｏｎ　ｕ、　Ｄ　、　Ｇ　、　Ｔｈｏｍａｓ、　Ｊ、　Ａｘｎ−ｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　６５巻、２３４頁、１９４３年）、引続き、ベンジル化し、この除虫じる７−ベンジルオキシナフトエ酸−（１）−メチルエステル（ｍ）をＬＩＭＮ（４で還元する。

ｂ）　７−ヒドロキシナフトエ酸−（１）から直接得られる７−ベンジルオキシナフトエ酸−（１）−ベンジルエステル（■）のＬ　ｉ　ＡＩＨ４−還元。化合物ＶからＳｏｃ、により７−ベンジルオキシ−１−クロルメチル−ナフタリン（Ｖｌ）を生じ、これとアシルアミノマロン酸エステル類（ホルミルアミノマロン酸ジメチルエステル、−ジエチルエステル、アセチルアミノマロン酸ジエチルエステル）との縮合により相応ｆる３−Ｃ７−ベンジル−オキシナフチル−（１）〕−〕２−アシルアミノー２−カルゼメトキシもしくは２−カルゼエトキシー）プロピオン酸エステル（■ａ〜Ｃ）を生じる（アシルアミ入マロン酸エステルの代シに、アシルアミノシアン酢酸エステルも使用できる）。この縮合生成物のアルカリ性鹸化により、更に精製することなしに脱力ルゼキシル化のために使用できる相応するジカルゼン酸が得られる。

この際に生じるＮ−ホルミル−もしくはＮ−アセチＡ／−Ｄ、Ｌ−β−［７−ベンジルオキシカフチル−（１）〕−アラニン（ＩＸａもしくはｂ）は、同様に、粗生成物の捷ま鹸化されてり、Ｌ−β−〔７−ベンジルオキシナフチル−（１）〕−アラニン（Ｘ）にされる。接触的脱ベンジル化により、結局、　Ｄ、Ｌ−β −〔７−ヒトロキシーナフチルー（１）〕−アラニン（ＸＩ　ａ　）が得られ、エタノール／Ｈαを用いるエステル化に！す、Ｄ、Ｌ−β−〔７−ヒｒロキシーナフチルー（１））−アラニン−エチルエステル（ＸＩｂ）を生じる。

例アセトン３００ｍ１中の７−ヒドロキシ−ナフトエ酸−（１）２０．９の溶液に攪拌及び水冷下に、エーテル性ジアゾメタン溶液を、連続的に黄色を呈するまで滴加する。酢酸の注意深い添加により、過剰のジアゾメタンを分解させ、溶剤の回転蒸発除去の後に残分（１８，２ｇ−理論量の８４％）を酢酸エステル／石油エーテルから再結晶させる：融点１２５℃の暗黄色針状物。

ＣｕＨｌｏＯｓ　（２０２，２１）計算値　Ｃ７１，２８Ｈ４，９９測定値　７１，５８　５．０２化合物ｌＩ４３．４．！ｉｉ’を、塩化ベンジル２８．５ｇ及び無水に２Ｃｏｓ　２９．６１と共にジメチルホルムアミド５００ｄ中で、攪拌下に水浴中で２時間加熱する。引続き氷水上に注ぎ、この混合物から、化合物■をドルオールで抽出する、まず、稀苛性ソーダで１次いで水ｆ洗浄の後に、集めたドルオール相を乾燥させ、残分（５９゜４ｇ−理論量の９４％）をドルオール／石油エーテルから再結晶させると、化合物■は融点４８℃の硬い結晶となる。

ＣＩＱＨ１６０３（２９２，３４）計算値　Ｃ７８，０７Ｈ５，５２測定値　７８，３８　５．４０７−ヒドロキシ−ナフトエ酸−（１）３ｓ、７ｇを塩化ベンジル５６Ｆ及び無水に２ＣＯ３５５、！９と共にジメチルホルムアミド５００ｒｎｌ中で攪拌下に、水浴上で２時間加熱する。化合物■の場合と同様に後処理をする。残分（ｓｓ、７ｇ＝理論量の８０チ）をエタノールから再結晶させる。化合物■は融点８９℃ の無色針状物である。

Ｃ２５Ｈ２００３（３６８，４４）計算値　Ｃ８１，５０Ｈ５，４７測定値　８１．７６　５．５７ａ）化合物■から：　無水テトラヒドロフラン２５０ｄ中のＬｉ凪３．５　Ｅｌに、室温で、攪拌下に無水テトラヒドロフラン７０１ｒＬｌ中の化合物ｍ１５．３．９の溶液を徐々に流入させる。引続き、更に１時間攪拌させる。水を用いる加水分解の後に、濾過し、かつ濾液を乾個させる。ドルオール／石油エーテルから、化合物■は融点１２６℃の無色針状で晶出する。

Ｃ＋ａＨ＋ｅＯｔ　（２６４，３３）計算値　Ｃ８１，７９Ｈ６，１０測定値　８２．１７　６．０５ｂ）化合物■から：　無水テトラヒドロフラン７００ｍ１中ｔｙ）　ＬｉＡｌ！Ｈ４１１、！９に、室温で、攪拌下に徐々に、無水テトラヒドロフラン２００　ｍｌ中の化合物■５３゜３Ｉの溶液を流入させる。前記と同様に後処理すると、化合物Ｖ３２ｇ　（＝理論量の８３チ）が得られ、これは、１２６℃で融解し、化合物■から得た生成物と融点降下しなかった。

還流冷却器及びＣａα２−管を備えた丸底フラスコ中で、ドルオール１５ｏｒｒＬｌ中の化合物Ｖ３（ｌを塩化チオニル２０７ｄと共に注意深く加温する。反応は、ガス発生下に進行し、その終了後になお９０分間６０℃に加熱する。次に、溶剤及び過剰の塩化チオニルを回転蒸発除去し、残分（２６，５ｇ＝理論量の８２チ）をドルオール／石油エーテルから再結晶させる。

無色の結晶。　融点８９℃。

Ｃ１５ＨｔｓＯＣＡ　：　（２８２，７８）計算値　Ｃ７６，４５，Ｈ５，３５、ＣＡｌ２．５４７６．８６、　５．２１、　１２．０１無水エタノール４０！ｎＩ！中に、順次にナトリウムＯ６Ｓ及びアセチルアミノマロン酸−ジエチルエステル５゜７９を溶かし、化合物ＶＩ　７．４　ｇを加え、混合物を還流下に５時間加熱沸騰させる。引続き析出したＮａαを濾去し、濾液を濃縮する。残分を酢酸エステル中に入れ、酢酸エステル溶液を水で洗浄し、乾燥後に回転蒸発濃縮させる。化合物■ａ９．５．ｊ９（−理論量の７８％）が残り、これは、酢酸エステル／石油エーテルから、融点９８℃の無色針状物で晶出する：Ｃ２りＨ２８ＮＯ６（４６３，５２）計算値　Ｃ６９，９６Ｈ６，３１Ｎ３．０２測定値　６９，６９　６．２９　３．００同様にして、化合物■とホルミルアミノマロン酸−ジエチルエステルもしくはホルミルアミノマロン酸−ジメチルエステルとの縮合により、次のものが得られる：２−ホルミルアミノ−２−カルゼエトキシー３−〔７一ベンジルオキシナフチルー（１））−ノロピオン酸エチルエステル（■ｂ）：融点１１１℃の無色針状物。

Ｃ４６Ｈ２フＮＯａ　（４４９，５１）計算値　Ｎ３．１２測定値　２．９６一ハンジルオキシナフチルー（１））−プロピオン酸−メチルエステル（■ｃ）：融点１５２℃の無色針状物：Ｃ２４Ｈ２３ＮＯ６（４２１，４５）計算値　Ｃ６８，４０Ｈ５，５０Ｎ３．３２測定値　６８，４２　５，５７　３．５２ペンゾ一ル／石油エーテルカラ、ペンゾール２モルを有する化合物■Ｃが晶出する：Ｃ２４Ｈ２３Ｎ　Ｏａ・Ｖ２ＣａＨ６”　（４６０，５２）計算値　Ｃ７０，４２Ｈ５，６９Ｎ３．０４測定値　７０．６１　５．７７　３．３０Ｄ　、　Ｌ− β−〔７−ベンジルオキシナフチル−（１）〕−アラニン（Ｘ）：５％メタノール水１００ｍ１中の化合物■ａ１８ｇ及びＫＯＨＩ　５　＆の溶液を還流下に２０時間加熱沸騰させる。反応混合物の冷却時に２−アセチルアミノ −２−カルボキシ−５−Ｃ７−ベンジルオキシ−ナフチル−（１）　：）−ソロピオン酸（■ａ）のジカリウム塩が沈殿する。水の添加によりこれを再び溶解させ、遊離のジカルゼン酸■ａを酢酸で酸性にすることにより沈殿させる。脱カルダキシル化のために、化合物■ａを５０％酢酸２５０　ｍｌ中で、ＣＯ２−発生が終了するまで加熱沸騰させる。反応溶液の冷却時に、Ｄ、Ｌ−Ｎ−アセチル− β−〔７−ベンジルオキシナフチル−（１）〕−アラニン（ＩＸ　ａ　）の沈殿が析出する。これを吸引濾取し、２０％ＫＯＨ水溶液８００ｒｎｌ中で環流下ニア２時間加熱する。反応溶液を中和させると化合物Ｘが沈殿し、これは、エタノール性塩酸酸性溶液から水及び酢酸ナトリウムを用いる再沈殿により精製する。

化合物Ｘは融点２２３℃（分りの無色結晶である。

８５ｙ（−理論量の６８％）Ｃ２［ＩＨ１９ＮＯ３（３２１，３８）計算値　Ｃ７４，７４Ｈ５，９６Ｎ４．３６測定値　７４，３１　６，０７　４．．４２エタノール性Ｈα中の化合物Ｘの溶液から、エーテルの注意深い添加の後に化合物Ｘ−Ｈαは融点２３０℃の無色針状物の形で晶出する：Ｃ２ｏＨ＋ｐＮＯ３ＨＨα　（３５７，８５）］算値　Ｃ６７，１３Ｈ５，６３Ｎ３．８２測定値　６６．９１　５，６４　３．８２化合物Ｘ−Ｈα１．５．９に、エタノール３０ｍ１中、Ｐｄ（Ｐｂ０２００　ｍ９から予め水素化）の存在で室温及び大気圧下で水素添加する。水素吸収の終了後に、触媒を濾去し、濾液を充分に濃縮する。水の添加により、化合物ｘＩａが無色沈殿として生じる。塩酸酸性溶液から酢酸ナトリウムを用いて再沈殿させると、融点３００〜３０５℃ の小結晶が生じる：収量７７５Ｔｎ９＝−理論量の８０％。

Ｃ＋５Ｈ１ｓＮＯｓ　（２３１，２５）計算値　Ｃ６７，５２Ｈ５，６６Ｎ６．０６測定値　６７．５４　５．７０　６．０５Ｄ、Ｌ−β−〔７−ヒトロキシナフチルー（１）−１アラニン−エチルエステル−塩ｆｆ塩（Ｘｌ’ｂ　−Ｈα）無水エタノール２０１ｎｌ中の化合物ＸＩａ１．３．！９の懸濁液に乾燥Ｈα− ガスを導入すると、この際、加温下に澄明溶液が生じる。次にこれを氷で冷却し、Ｈα−ガスを飽和させる。次に反応溶液に、回転蒸発器中で溶剤及び過剰のＨ αを除去する前に、室温でなお１時間放置する。残分はエタノール／エーテルから化合物■ｂ−Ｈαの無色結晶を生じる。融点１９３℃；収量１゜３ｇ（−理論量の８６％）。もう１つの結晶形は１４５℃で融解する。

Ｃ＋５Ｈ１ｓＮＯｓ　・ＨＣＪ　（２９５，７７９）計算値　Ｃ６０，９１Ｈ６，１３Ｎ４．７４測定値　６０，８９　６，２２　４．７３国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】１１作用物質としてβ−〔７−ヒトロキシーナフチルー（１））−アラニン及び／又はアルキル基中の炭素原子数１〜４を有するそのアルキルエステルを含有することを特徴とする、中枢神経系に対する作用を有する医薬品。２、作用物質として、β−〔７−ヒトロキシーナフテルー（１）〕−アアランを特徴する請求の範囲第１項記載の医薬品。３　作用物質として、β−〔７−ヒトロキシーナフチ／’−（１））−７ラニンーエチルエステル・塩酸塩を特徴する請求の範囲第１項記載の医薬品。４、　アルキル基中の炭素原子数１〜４のβ−〔７−ヒＰロキシーナフテル−（１））−アラニンのアルキルエステル。