EP0091436A1 - Neues arzneimittel mit wirkung auf das zentralnervensystem - Google Patents

Neues arzneimittel mit wirkung auf das zentralnervensystem

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EP0091436A1
EP0091436A1 EP19820901502 EP82901502A EP0091436A1 EP 0091436 A1 EP0091436 A1 EP 0091436A1 EP 19820901502 EP19820901502 EP 19820901502 EP 82901502 A EP82901502 A EP 82901502A EP 0091436 A1 EP0091436 A1 EP 0091436A1
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EP
European Patent Office
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alanine
hydroxy
acid
naphthyl
nervous system
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Withdrawn
Application number
EP19820901502
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hans Georg Schlossberger
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Max Planck Gesellschaft zur Foerderung der Wissenschaften eV
Original Assignee
Max Planck Gesellschaft zur Foerderung der Wissenschaften eV
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen

Definitions

  • L-tryptophan an essential amino acid, is known to have sleep-promoting properties. It is therefore used in medicines that induce sleep.
  • D L- ⁇ - (naphthy1-1) alanine has a similar activity (cf. Pharmacol. Biochem. Behav. 1979, Vol. 11, 319-323).
  • the present invention relates to medicaments with an effect on the central nervous system, in particular with sleep-promoting activity, which act as
  • ⁇ -f (7-hydroxy-naphthyl- (1) J -alanine and its lower alkyl esters have a pronounced effect on the central nervous system with a broad spectrum of activity. They show above all a strong general hypnotic activity with in particular sleep-promoting effects Effect, but also effectiveness against overactivity, antidepressant, antispasmodic and analgesic effect, especially for headaches. detrimental effect outperforms in various ways, e.g. B.
  • Alkyl esters are esters with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl radical, and in particular the ethyl ester.
  • the active substances can also be used in the form of their salts with physiologically tolerable inorganic or organic acids and bases.
  • the lower alkyl esters are preferably used in the form of their salts with physiologically compatible acids, in particular with HCl.
  • the salt with glutamic acid in particular has proven to be expedient in order to achieve an improvement in solubility.
  • optically inactive D L form of ⁇ -
  • the antipodes can be separated by the methods known per se for antipode separations.
  • the compounds used according to the invention showed a pronounced effect on the central nervous system in the sense of a hypnotic effect after intraperitoneal (i.p.) administration.
  • ⁇ -7-hydroxy-naphthyl- (l) J-alanine 30 mg / kg, suspended in physiological sodium chloride solution, 2 ml each, and 150 mg / kg, suspended in 40% aqueous propylene glycol, 2 ml each, for ß- 7-hydroxy-naphthyl- (l) J-alanine ethyl ester hydrochloride: 120 mg / kg, aqueous solution, 2 ml each.
  • Dragees, suppositories, syrups, injection solutions, etc. The preparations are prepared according to the usual known methods.
  • ⁇ -7-hydroxy-naphthyl- (l) _J-alanine is sparingly soluble in water and is therefore preferably administered intraperitoneally, subcutaneously or orally, while the lower alkyl esters are due to their water solubility can also be administered intracardially and intravenously.
  • the pharmaceutical preparations generally contain ⁇ -7-hydroxy-naphthyl- (l)]] - alanine and / or its lower alkyl esters as the sole active ingredients in addition to the usual pharmaceutical carriers;
  • active substances in the medicinal product which do not influence the desired effect and possibly even support it, and which do not lead to an intolerance reaction, such as.
  • B. vitamins, analgesic Substances, etc. In order to support the effectiveness, the presence of a decarboxylase inhibitor has proven to be particularly advantageous.
  • a dosage unit of the drug contains 10 to 1000 mg, in particular 100 to 500 mg of active ingredient.
  • 1 to 5 dosage units are generally administered, preferably approximately 30 to 60 minutes before bedtime. The dosage depends primarily on the severity of the sleep disorder and the general condition of the patient.
  • the starting substance for the synthesis of ß-j_7-hydroxy-naphthyl- (l) J-alanine and its lower alkyl esters is 7-benzyloxy-l-hydroxymethyl-naphthalene (V), which is derived from 7-hydroxynaphthoic acid- (1) (I ) Karol Dziew ⁇ nski, H. Galitzerowna and A. Kocwa, Bull.Intern, de l'Acad. Polon. des Sciences et Lettres, Classe D. 0 Sc. Math, et Naturelles, Ser.A, 1926, 209-242, Univ.
  • X-HC1 crystallizes from a solution of X in ethanolic HCl in the form of colorless needles at mp 230 ° C.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Neues Arzneimittel mit Wirkung auf das Zentralnerven¬ system
Es ist bekannt, daß L-Tryptophan, eine essentielle Aminosäure, schlaffördernde Eigenschaften besitzt. Es wird deshalb in Arzneimitteln mit schlafinduzierender Wirkung verwendet. Eine ähnliche Wirksamkeit besitzt das D,L-ß-(Naphthy1-1)-alanin (vgl. Pharmacol. Bio- chem. Behav. 1979, Vol. 11, 319-323).
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimit¬ tel mit Wirkung auf das Zentralnervensystem, insbe- sondere mit schlaffördernder Wirksamkeit, die als
Wirkstoff ß-j£7-Hydroxy-naphthyl-(l,)J-alanin und/oder deren Alkylester enthalten, sowie die neuen Alkyl- ester von ß-](7-Hydroxy-naphthyl-(ljj-alanin.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß ß-f(7-Hy- droxy-naphthyl-(1)J -alanin und deren Niederalkylester eine ausgeprägte Wirkung auf das Zentralnervensystem mit breitem Wirkungsspektrum besitzen. Sie zeigen vor allem eine starke allgemeine hypnotische Wirksamkeit mit insbesondere schlaffördernder Wirkung, daneben aber auch Wirksamkeit gegenüber Uberaktivität, antidepressive, krampflösende und analgetische Wir¬ kung, insbesondere bei Kopfschmerzen. Ihre schlafför- dernde Wirkung übertrifft in verschiedener Hinsicht, z. B. bei intraperitonealer Verabreichung, die der bisher bekannten Verbindungen dieser Klasse (L-Tryp¬ tophan, D,L-ß-Naphthy1-1)-alanin) , weshalb sie in Arzneimitteln mit schlafinduzierender Wirksamkeit vielseitig eingesetzt werden können.
Insbesondere bewirken sie eine starke Verkürzung der Einschlaflatenz und verlängern die Dauer der Phase des langsamen Schlafes (slόw wave sleep) in äußerst hohem Maße.
Alkylester sind Ester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, und insbesondere der Sthylester. Die Wirksubstanzen können auch in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder orga¬ nischen Säuren und Basen eingesetzt werden. Die Nie- deralkylester werden vorzugsweise in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, insbesondere mit HC1, angewendet. Bei ß- 7-Hydroxy-naphthyl-(l)J- alanin hat sich zur Erzielung einer Löslichkeitsver- besserung insbesondere das Salz mit Glutaminsäure als zweckmäßig erwiesen.
Neben der optisch inaktiven D,L-Form von ß-|7-Hydroxy- naphthyl-(l)J-alanin und dessen Ester können vorteil¬ hafterweise auch die optisch aktiven D- und/oder L- Formen eingesetzt werden, mit denen zum Teil noch bessere Ergebnisse erzielt werden können. Die Tren- nung der Antipoden kann nach den für Antipodentrennun¬ gen an sich bekannten Methoden erfolgen.
An Ratten (Wistar, 150 bis 200 g) zeigten die erfin¬ dungsgemäß eingesetzten Verbindungen nach intraperito- nealer (i.p.) Verabreichung eine ausgeprägte Wirkung auf das Zentralnervensystem im Sinne einer hypnoti¬ schen Wirkung.
OMPI Es wurden folgende Mengen appliziert:
Für ß- 7-Hydroxy-naphthyl-(l)J-alanin: 30 mg/kg, sus¬ pendiert in physiologischer Natriumchloridlösung, je 2 ml, und 150 mg/kg, suspendiert in 40%igem wässrigem Propylenglykol, je 2 ml, für ß- 7-Hydroxy-naphthyl-(l)J-alanin-äthylester-Hy- drochlorid: 120 mg/kg, wässrige Lösung, je 2 ml.
Zum Vergleich wurden 30 mg/kg D,L-ß-(Naphthyl-1)-ala- nin-HCl i.p. verabreicht. Dabei zeigte sich im gleichen Test keine Veränderung im bisherigen Verhal¬ ten der Tiere.
Als Arzneimittelzubereitungen kommen alle üblichen Formen in Frage, wie z. B. Tabletten, Kapseln,
Dragees, Zäpfchen, Sirup, Injektionslösungen usw. Die Herstellung der Präparate erfolgt nach den dafür üblichen bekannten Methoden.
Die Wahl der Arzneimittelformen richtet sich insbe¬ sondere nach der beabsichtigten Verabreichungsform, ß- 7-Hydroxy-naphthyl-(l)_J-alanin ist in Wasser schwer löslich und wird deshalb vorzugsweise intraperi- toneal, subkutan oder peroral verabreicht, während die Niederalkylester aufgrund ihrer Wasserlöslichkeit auch gut intracardial und intravenös appliziert werden können.
Die Arzneimittelzubereitungen enthalten ß- 7-Hydroxy- naphthyl-(l)]]-alanin und/oder dessen Niederalkylester im allgemeinen als alleinige Wirkstoffe neben den üb¬ lichen pharmazeutischen Trägersubstanzen; es können aber zusätzlich auch noch andere Wirksubstanzen im Arzneimittel enthalten sein, die die gewünschte Wir- kung nicht beeinflussen und gegebenenfalls sogar noch unterstützen, und die zu keiner Unverträglichkeitsre¬ aktion führen, wie z. B. Vitamine, schmerzlindernde Substanzen, usw. Zur Unterstützung der Wirksamkeit hat sich insbesonders die Gegenwart eines Decarboxylase- he mers als vorteilhaft erwiesen.
Im allgemeinen enthält eine Dosierungseinheit des Arzneimittels 10 bis 1000 mg, insbesondere 100 bis 500 mg Wirkstoff. Bei der Anwendung am Menschen wer¬ den im allgemeinen 1 bis 5 Dosierungseinheiten, vor¬ zugsweise ca. 30 bis 60 min vor dem Schlafengehen, verabreicht. Die Dosierung richtet sich dabei vor al¬ lem nach der Schwere der Schlafstörung und nach dem Allgemeinbefinden des Patienten.
AusgangsSubstanz für die Synthese des ß-j_7-Hydroxy- naphthyl-(l)J-alanins und seiner Niederalkylester ist 7-Benzyloxy-l-hydroxymethyl-naphthalin (V) , das auf zwei Wegen aus 7-Hydroxynaphthoesäure-(1) (I) Karol Dziewδnski, H. Galitzerowna und A. Kocwa, Bull.Intern, de l'Acad. Polon. des Sciences et Lettres, Classe D. 0 Sei. Math, et Naturelles, Ser.A, 1926, 209-242, Univ. Krakau) dargestellt wird: a) Veresterung mit Diazomethan zum 7-Hydroxynaphthoe- säure(1)-methylester (II) (L.C. Anderson u. D.G. Thomas, J. Amer. Chen. Soc. 65, 234, 1943), anschlie- 5 ßende Benzylierung und Reduktion des dabei entstande¬ nen 7-Benzyloxynaphthoesäure-(l)-methylesters (III) mit LiAlH.;
b) LiAlH.-Reduktion des 7-Benzyloxynephthoesäure-(l)- Q benzylesters (IV) , der direkt aus 7-Hydroxynaphthoe- säure-(l) erhältlich ist. V liefert mit SOC1- 7-Ben- zyloxy-1-chlormethyl-naphthalin (VI) , dessen Konden¬ sation mit Acylaminomalonsäureestern (Formylaminoma- lonsäuredimethylester, -diäthylester, Acetylaminoma- 5 lonsäurediäthylester) zu den entsprechenden 3- j -Beτι- zyl-oxynaphthyl- {1 )3-2-acylamino-2-carbomethoxy- (bzw. 2-carbäthoxy-)propionsäureeεtern (Vlla-c) führt. (Anstelle der Acylaminomalonsäureester können auch Acylaminocyanessigester verwendet werden) . Durch alkalische Verseifung dieser Kondensationsprodukte werden die entsprechenden Dicarbonsäuren erhalten, die ohne weitere Reinigung zur Decarboxylierung ein- gesetzt werden können. Die dabei entstehenden N-For- myl- bzw. N-Acetyl-D,L-ß-|7-benzyloxy-naphthyl-(lj -alanine (IXa bzw. b) werden, ebenfalls als Rohpro¬ dukte, zum D,L-ß-j7-Benzyloxynaphthyl-(1)J-alanin (X) verseift. Katalytische Entbenzylierung ergibt schließlich D,L-ß- (1)J-alanin
(XIa) , dessen Veresterung mit fithanol/HCl zum D,L-ß- j_7-Hydroxy-naphthyl-(l)J-alanin-äthylester (Xlb) führt.
Beispiele
7-Hydroxynaphthoesäure-(1)-methylester (II) :
Einer Lösung von 20 g 7-Hydroxy-naphthoesäure-(1) in 300 ml Aceton wird unter Rühren und Eiskühlung ätherische Diazomethan-Lösung bis zur konstanten Gelbfärbung zugetropft. Durch vorsichtige Zugabe von Essigsäure wird das überschüssige Diazomethan zer- stört, und nach Abrotieren des Lösungsmittels wird der Rückstand (18,2 g = 84 % d.Th.) aus Essigester/ Petroläther umkristallisiert: schwach gelblich ge¬ färbte Nädelchen vom Fp. 125 °C.
C12H10°3 <202'21>
Ber. C 71,28 H 4,99
Gef. 71,58 5,02
C..FI ' 7-Benzyloxynaphthoesäure-(l)-methylester (III) :
43,4 g II werden mit 28,5 g Benzylchlorid und 29,6 g wasserfreiem K_CO-, in 500 ml Dimethylformamid unter Rühren 2 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Anschlie¬ ßend wird auf Eiswasser gegossen und III aus diesem Gemisch mit Toluol extrahiert. Nach dem Waschen, zu¬ erst mit verd. Natronlauge und dann mit Wasser, wer¬ den die vereinigten Toluolphasen zur Trockne gebracht und der Rückstand (59,4 g = 94 % d. Th.) aus Toluol/ Petroläther umkristallisiert: III bildet derbe Kris¬ talle vom Fp. 48 °C.
C19H16°3: (292. .34)
Ber. C: 78, ,07 H 5, 52
Gef. 78, ,38 5, 40
1- -Benzyloxynaphthoeisäure- -benzylester (IV) .
35,7 g 7-Hydroxy-naphthoesäure-(l) werden mit 56 g
Benzylchlorid und 55 g wasserfreiem K2 C0 3 in 500 ml Dimethylformamid 2 Stunden unter Rühren auf dem Was¬ serbad erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie bei III. Der Rückstand (58,7 g = 80 % d.Th.) wird aus Äthanol umkriεtallisiert: IV bildet farblose Nadeln vom Fp. 89 °C.
C25H20O3: (368,44)
Ber. C: 81,50 H: 5,47 Gef. 81,76 5,57 7-Benzyloxy-l-hydroxymethyl-naphthalin (V) :
a) aus III: Zu 3,5 g LiAlH. in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran läßt man bei Raumtemperatur unter Rühren langsam eine Lösung von 15,3 g III in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran fließen. Anschließend wird noch eine Stunde weitergerührt. Nach Hydrolyse mit Wasser wird filtriert und das Fil- trat zur Trockne gebracht. Aus Toluol/Petroläther kristallisiert V in farblosen Nadeln vom Fp. 126 °C
C18H16°2: <264'33~>
Ber. C: 81,79 H: 6,10
Gef. 82,17 6,05
b) aus IV: Zu 11 g LiAlH. in 700 ml wasserfreiem Te¬ trahydrofuran läßt man bei Raumtemperatur unter Rühren langsam eine Lösung von 53,3 g IV in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran fließen. Die Aufar¬ beitung, wie oben, führt zu 32 g (= 83 % d. Th.) V, das ebenfalls bei 126 °C schmilzt und keine Fp.-Depression mit dein aus III erhaltenen Produkt zeigt.
7-Benzyloxy-l-chlormethyl-naphthalin (VI) :
In einem mit Rückflußkühler und CaCl2-Rohr versehenen Runαkolben werden 30 g V in 150 ml Toluol mit 20 ml
Thionylchlorid vorsichtig erwärmt. Die Reaktion läuft unter Gasentwicklung ab, nach deren Beendigung noch 90 Minuten auf 60 °C erhitzt wird. Dann werden Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid abro- tiert und der Rückstand (26,5 g = 82 % d.Th.) aus Toluol/Petroläther umkristallisiert: Farblose Drusen, Fp 89 °C
C18H15OCls (282,78)
Ber. C: 76,45 H: 5,35 Cl: 12,54 Gef. 76,86 5,21 12,01
2-Acetylamino-2-carbäthoxy-3-r7-benzyloxynaphthyl-(1)J -propionsäure-äthylester (VII a) :
In 40 ml abs. Äthanol werden nacheinander 0,6 g Natrium und 5,7 g Acetylaminomalonsäure-diäthylester gelöst, 7,4 g VI zugefügt und das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend fil¬ triert man vom ausgeschiedenen NaCl ab und engt das Filtrat ein. Der Rückstand wird in Essigester aufge¬ nommen, die Essigesterlösung mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen einrotiert. Es hinterbleiben 9,5 g VII a (= 78 % d. Th.), die aus Essigester/Petroläther in farblosen Nädelchen vom Fp. 98 °C kristallisieren:
C27H28N°6: (463,52)
Ber. C: 69,96 H: 6,31 N: 3,02 Gef. 69,69 6,29 3,00
In analoger Weise führt die Kondensation von VI mit Formylaminomalonsäure-diäthylester bzw. Formylaraino- malonsäure-dimethylester zu 2-Formylamino-2-carbäthoxy-3-(7-benzyloxynaphthyl-(lj -propionsäureäthylester (VII b) : Farblose Nadeln vom Fp. 111 °C:
C26H27N06:- (449,51) Ber. N: 3,12
Gef. 2,96 bzw.
2-Formylamino-2-carbomethoxy-3-^7-benzyloxynaphthyl- (l.J-propionsäure-methylester (VII c) : Farblose Nädelchen vom F.p. 152 °C:
C24H23N06: (421,45)
Ber. C: 68,40 H: 5,50 N: 3,32 Gef. • 68,42 5,57 3,52
Aus BEnzol/Petroläther kristallisiert VII c mit 1/2 Mol Benzol:
C24H23N06 ' 1/2 C6H6: (460,52) Ber. C: 70,42 H: 5,69 N: 3,04
Gef. 70,61 5,77 3,30
D,L-ß-[/7-Benzyloxynaphthyl-(l)J-alanin (X) :
Eine Lösung von 18 g VII a und 15 g KOH in 100 ml 50%igem wässrigem Methanol wird 20 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Beim Abkühlen des Reaktionsgemisches fällt das Dikaliumsalz der 2-Acetylamino-2-carboxy-3- 7-benzyloxy-naphthyl- (1)] -propionsäure (VIII a) aus. Es wird durch Zugabe von Wasser wieder in Lösung gebracht und die freie Di- carbonsäure VIII a durch Ansäuern mit Essigsäure aus¬ gefällt. Zur Decarboxylierung erhitzt man VIII a in 250 ml 50%iger Essigsäure solange zum Sieden, bis die CO~-Entwicklung beendet ist. Beim Abkühlen der Reak¬ tionslösung scheidet sich ein Niederschlag von D,L-N- Acetyl-ß-{j7-benzyloxynaphthyl-(l)3-alanin (IX a) ab. Er wird abgesaugt und in 800 ml 20%iger wässriger KOH 72 Stunden am Rückfluß erhitzt. Beim Neutralisieren der Reaktionslösung fällt X aus, das durch Umfallen
"BUREA _ OMFI aus äthanolisch salzsauerer Lösung mit Wasser und Na- triumacetat gereinigt wird. X bildet farblose Kristall¬ e en
vom Fp. 223 °C (Zers.), 8,5 g (= 68 % d. Th.)
C20H19 O3: (321,38)
Ber. C: 74,74 H: 5,96 N: 4,36 Gef. 74,31 6,07 4,42
Aus einer Lösung von X in äthanolischer HCl kristalli¬ siert X-HC1 nach vorsichtiger Zugabe von Äther in Form farbloser Nädelchen von Fp. 230 °C aus:
C20H19NO3 " HC1 (357,85)
Ber. C: 67,13 H: 5,63 N: 3,82 Gef. 66,91 5,64 3,82
D,L-ß-£7-Hydroxynaphtyl-(l)3-alanin (XI a) :
1,5 g X-HC1 werden in 30 ml Äthanol in Gegenwart von Pd (vorhydriert aus 200 mg PdO) bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnähme filtriert man vom Katalysator ab und engt das Filtrat weitgehend ein. Durch Zugabe von Wasser fällt XI a als farbloser Niederschlag aus. Es wird aus salzsaurer Lösung mit Natriumacetat umfällt und bildet kleine Kristalle vom Fp. 300 bis 305 °C; Ausbeute 775 mg = 80 % d. Th.
C13H13N03: (231,25)
Ber. C: 67,52 H: 5,66 N: 6,06 Gef. 67,54 5,70 6,05 D,L-ß-C7-Hydroxynaphtyl-(1)-Jalanin-äthylester-hydro- chlorid (XI b-HCl)
In eine Suspension von 1,3 g XI a in 20 ml abs. Äthanol wird trockenes HCl-Gaε eingeleitet, wobei sich unter Erwärmen eine klare Lösung bildet. Sie wird sodann mit Eis gekühlt und mit HCl-Gas gesättigt. Man beläßt die Reaktionslösung dann noch einige Stunden bei Raumtemperatur, ehe man im Rota- tionsverdampfer Lösungsmittel und überschüssige HCl entfernt. Der Rückstand bildet aus Äthanol/Äther farblose Kristalle von XI b-HCl, Fp. 193 °C; Ausbeute 1,3 g (= 86 % d. Th.). Eine weitere Kristallform schmilzt bei 145 °C.
C15H17N03 HCl: (295,779) Ber. C: 60,91 H: 6,13 N: 4,74 Gef. 60,89 6,22 4,73
O PI

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e
1. Arzneimittel mit Wirkung auf das Zentralnerven¬ system, d a d u r c g e k e n n z e i c h n e t , daß es als
Wirksubstanz ß-£7-Hydroxy-naphthyl-(1)3-alanin und/oder deren Alkylester mit 1 bis 4 Kohlen¬ stoffatomen im Alkylrest enthält.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß es als Wirksubstanz ß- 7-Hydroxy-naphthy1-(1 )_-alanin enthält.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß es als Wirksubstanz ß- 7-Hydroxy-naphthyl-(l)j -alanin- äthylester-Hydrochlorid enthält.
4. Alkylester von ß- 7-Hydroxy-naphthy1-(1)L -alanin mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest.
EP19820901502 1981-05-20 1982-05-14 Neues arzneimittel mit wirkung auf das zentralnervensystem Withdrawn EP0091436A1 (de)

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