JPS5846073A - 新規トリアゾ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 なる新規アニリノ−１，２，３−）リアゾール誘導体お
よびその有機もしくは無機酸との酸付加塩に関し。

式中のＲ１は１ないし４個の炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝状アルキル基を表わし。

Ｐｔ＄ｌ　　は水素原子、３一本しくは４−位における
ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、１な〜・し３個の
炭素原子を有するアルコキシ基、エステル基ＧＯＯＲ６
又はメチル基な表わし、 Ｒ３は５−位における水素原子もしくは７１０ｒン原子
を表わし、 襲およびＲＩｓ　　は１ないし４個の炭素原子を釘るア
ルキル基を表わすか、又は窒素原子と一緒になってピペ
リジン、−ロリジンもしくはモルホ１）ン・環を表わし
、 Ｒ６は１ないし３個の炭素原子を有するアルキル基を表
わし、セしてｎは２又は３を表わす。

好ましいアニリノ−１，２，３−）リアゾール誘導体は
一般式 なる化合物およびその酸付加塩であり、式中のＲ１は１
ないし４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状ア
ルキル基を表わし。

Ｒ２は水素原子、３−もしくは４−位における塩素原子
、又は４位におけるメチル基、・メトキシ基、ニトロ基
、アミノ基、メトキシカルボニル基、フッ素もしくは臭
素原子を表わし、 Ｒ３は水素原子又は塩素原子を表わし、Ｒはジメチルア
ミノ基、ジエチルアミノ基又はｔペリジルー（１）もし
くはモルホリノ−（４）環を表わし、そして ｎは２又は３を表わす。

％に好ましいアニリノ−１，２，３−）リアゾール誘導
体は。

Ｒ１がメチル基、エチル基もしくはｎ−エチル基を表わ
し。

そしてＲ，Ｒ２，８３および；ｎが一般式１ａなる化合
物と同じ意味を有する一般式Ｉａなる化合物ならびにそ
の酸付加塩である。

最も特に好ましい化合物は、 Ｒ１がメチルもしくはｎ−エチル基を表わし。

Ｒ３が４−位におけるメチル基又は塩素もしくは臭素原
子を表わし、 Ｒ３が水素原子を表わし、 Ｒがジエチルアミノ又はジメチルアミノ−を表わし、そ
して ｎが２又は３を表わす一般式Ｉ＆なるアニリノ−１，２
，５−）リアゾール誘導体およびその酸付加塩である。

新規化合物は次の方法によって製造され得る：Ｎ　　　
　　　　　　　　　　　　　Ｂｙ一般式型なるトリアク
ール誘導体をＲ１ないしＨｇ　　およびｎか°上記の定
義と同じであり、モしてＸが八ａ　ｌ”　ｙ　Ｊ［子を
表わす一般式■なる化合物と反応させる。この反応は非
プロトン性極性溶媒中で塩基たとえば水酸化す）　ＩＪ
ウム溶液又は炭酸ナトリウムを添加して行われるのが好
ましい。反応時間および反応温度はＲ１ないしＲＩＳ基
およびＸ基の定義によって異なり、広い範囲にわたり得
る。

そのいくつかが知られている出発化合物は、一般式■な
る相当する１−フェニル−５−アミノ−ＩＨ−１，２，
３−トリアゾール−４−カルボン酸エステルからダイム
ロース（Ｄｉｍｒｏｔｈ　）転位によって容易に製造さ
れ得る。

この転位は極性溶媒と一緒Ｋ、詳細には塩基を添加して
、加熱することＫよって簡単に引き起こされるため、一
般式■および■なる化合物の反応は一般式■なる１−フ
ェニル−５−アミノ−１Ｈ−１，２，３−）リアゾール
−４−カルボン酸エステルを、転位によって生成された
一般式■なる化合物を単離せずに用いることによって最
も有利に行われ得る。

本発明の一般式Ｉなるアニリノ−１，２，３−トリアゾ
ールは塩基であり、常法にてこれをその酸付加塩に変換
してもよい。塩の生成に適した酸としては、たとえば、
塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸
、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、グロビオン酸、酪酸、カ
プロン醗、吉草醗、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マ
レイン酸、フマール酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、リン
イ酸、安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−アミノ
−安息香酸、フタール酸、ケイ皮酸、サリチル酸、アス
コルビン酸およびメタンスルホン隈８−クロロテオフィ
リン等が含まれる。

一般式！なる新規アニリノ−１，２，３−）リアゾール
誘導体は、動物試験にて、その有用な治療脣性が、塩基
としてもそれらの塩の形態にても認められた。特に、そ
れらは睡眠−相乗効果を睡眠の自然のリズムに影響を与
えることなく有しており、またそれらは血液の流れを促
進させる効果も有する。毒性は一般に低く、これはマウ
スにおける静脈および経口投与後の毒性研究によって証
明されている。

これらの薬効により、一般式！なる化合物は血流障害お
よび゛睡眠障害の治療用華剤組成物中の活性成分として
の使用が考えられ得る０本発明の活性物質は経腸的にも
又は非経腸的に４用いられ得る。経口投与量は０．０５
と５０ダ／ｋｌ／との間であり、一方静脈投与量は０．
０１と１０Ｍ９との間、好ましくは１ないし５ダ／ゆ、
である。

一般式！なる新規アニリノ−１，２，３−）リアゾール
誘導体又はその酸付加塩は他種の活性物質と合併しても
よい。適当なガレン製剤としては、たとえば、錠剤、カ
プセル剤、坐剤、液剤又は散剤が含まれ、これらは一般
的ながレン賦形剤、担体、崩壊剤もしくは潤滑剤又は特
効性を得るための物質を用いて製造すればよい。

次の例は本発明を例証する。ものであるが、これＫよっ
て本発明を限定するものではない。

製造例 例　　１ ｎ−エチル２−（３−ピペリジル−（１）−プロピル）
−５−（４−）リルアミノ）−２Ｈ−１，２，３−）リ
アゾール−４−カルボキシレート塩酸塩 ８．２．９　（０，０３モル）のｎ−エチル１−（４−
トリル）−５−アミノ−ＩＨ−１，２，！ｌ−）リアゾ
ール−４−カルボキシレート、１００−の無水ジエチル
ホルムアミドおよび１４．６　ｇ（０，０９モル）の６
−クロロゾロビルぎベリジン−（１）を１００℃で４時
間攪拌する。溶液を次に減圧下に蒸発によって濃縮し、
残留物を２Ｎ塩酸中に溶かし、かつ−値を上げながらエ
ーテルでの分別抽出に付する。ｐ）１５のエーテル層を
単離し、かつ蒸発によって濃縮し、残留物をエタノール
中に溶かし、塩酸塩をエーテル性塩酸で沈殿させる。こ
の塩酸塩を次にアルコール／エーテルから分別再沈澱さ
せる。

１．９１の所望−の化合物を得るが、これは理論値の１
４．６憾に相当し、　Ｍ、ｐ、は１４８℃である。

例　　２ ｎ−エチル２−（３−ジメチルアミノ−プロぎ＃）−５
−（４−ｆロモフェニルーアミノ）−２１−１，２，３
−）リアゾール−４−カルボキシレート塩酸塩 ８．５　ｊ　（０，０２５モル）のエチル１−（４−ブ
ロモフェニル）−５−アミノ−ＩＨ−１，２，３−トリ
アゾール−４−カルざキシレー）、１００１１７の無水
ジメチル−ホルムアミＶおよび９．１９（０，０７５モ
ル）の３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−ゾロリルクロ
リドー（１）を反応させ、かつ例１の如く処理する。理
論値の１３憾に相当する１、５ｇの所望の化合物ＣＭ、
ｐ、　１５８℃　）を得る。

！−」− ｎ−エチル２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−５−
（４−クロロフェニルアミノ）−２Ｈ−１，２，３−）
リアデールー４−カルボキシレート塩酸塩 ６．０　ＩＩ（０，０２モｋ　’）のｎ−エチル１−（
４−クロロフェニル）−５−アミノ−ＩＨ−１，２゜３
−トリアプール−４−カルホキシレー）、１００ｉｕの
無水ジメチルホルムアミＰおよび４．！ｌ　ｇ（０，０
４モル）の２−（ジメチルアミノ）−エチル−クロリド
−（１）を例１の如く反応させ、反応混合物を蒸発−縮
させ、２Ｎ塩酸および水中に溶かし。

セして両値を上げながらエーテルで抽出する。、薄層ク
ロマトメラフイーによって純粋であると認められたエー
テル層を蒸発させた後、残留物、を少量のインゾロパノ
ール中に溶かし、ニー、チル性塩酸で酸性とし１．か、
つ酢酸エチルで沈殿させる。エタノールから再結晶後、
理論値の９．９憾に相当する０、８ｇの所望化合物（Ｍ
、ｐ、　１７１°Ｃ）を得る。

例　　４ ｎ−エチル２ｌ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−５
−（４−クロロフェニルアミノ）−２Ｈ−１，２，３−
）リアゾール−４−カルボキシ４０−の蒸留水中に２　
Ｎ　（０，０５モル）の水酸化ナトリウムを含む溶液へ
、８．４．９　（０，０２５モル）のｎ−エチル１−ア
セチル−５−（４−クロロフェニルアミノ）−１１１−
１，２，３−）リアゾール−４−カルボキシレートを添
加し、混合物を環境温度で３０分間攪拌する。得られた
脱アセチル化化合物へ６０−のトルエンと１０鮫の１８
−クラウン−６−エーテルを添加し、次に３．３Ｉ（０
，０２４モル）のジエチルアミノエチルクロリドをそこ
へ２分以内に滴下添加する。この混合物を次に環境温度
で１時間攪拌し、さらに３．３Ｎ。

（０，０，２４モル）のジエチルアミノエチルクロ１ノ
ｒをそこへ滴下添加し、得られた混合物を１時間３５な
いし４０°ＣＫて、また６０℃で１時間攪拌する。

トルエンおよび水層を次に分離し、トルエン層を水で抽
出し、次に水／２Ｎ塩酸で抽出する。こうして、３層、
すなわちトルエン、水および油状物、が生成される。油
状物を分離してとり出し、２Ｎ塩酸中に溶かし、かつエ
ーテルで数回振盪することＫよって抽出する。トルエン
およびエーテル層を捨てる。水層を合併し、−値を上げ
ながらエーテルで抽出する。…５のエーテル層を硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、減圧下に蒸発濃縮させ、残留物を
少量の酢酸エチル中に溶かす。

塩酸塩をエーテル性塩酸で沈殿させ、かつインゾロパノ
ールから再結晶させる。

理論値の１４．５４に相当する１、６ｇの所望化合物（
Ｍ、ｐ、　：　１７０℃）を得る。

例　　５ エチル２−（２−ジエチルアミノ−エチル−５−（４−
クロロフェニルアミノ）−２Ｈ−１。

２　、３−　）リアゾール−４−カルボキシレート塩酸
塩 ５．４　ＩＩ（０，０２モル）のエチル１−（４−クロ
ロフェニル−５−アミノ−ＩＨ−１，２，３−）リアゾ
ール−４−カルボキシレート、１ｏｏ１１１の無水ジメ
チルホルムアミドおよび５．４　ｇ（０，０４モル）の
ジエチルアミノエチルクロリドと反応させ、かつ例３と
同じぐ処理する。

理論値の１７．４１ＧＫ相当する１、４ｇの所望化合物
（Ｍ、Ｉ）、：１７８℃）を得る。

例　　６ エチル２−（３−モルホリノ−（４）−プロピル）−５
−（４−／ロロフェニルーアミノ）−２”−１，２，！
ｌ−）リアゾール−４−カルボキシレート塩酸塩 ５．４１　（０，０２モル）のエチル１−（４−クロロ
フェニル）−５−アミノ−１１１−１，２，３−トリア
ゾール−４−カルボキシレート、Ｉ　Ｑ　Ｑｄの無水ジ
メチルホルムアミドおよヒ８．９１１（０，０５モル）
の４−（１−クロロゾロビル）−モルホリン−（１）を
例１の如く反応させ、溶液を蒸発濃縮させ、残留物を２
Ｎ塩酸と水中に溶かす。これを−億をｐＨ９まで上昇さ
せながらエーテルで抽出し、薄層クロマトグラフィーに
よって純粋であると認められたエーテル層を合併し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶液を減圧下に蒸発濃
縮させる。残留物をクロロホルム中に溶かし、塩酸塩を
エーテル性塩酸で製造し、かつエーテルで沈殿させる。

生成物をアルコールから２回晶出させ。

理論値の９．３４に相当する０、８ｇの所望化合物（Ｍ
、ｐ、：２２３℃）を得る。

一例　　７ メチル２−（２−ジエチルアミノ−エチル）−５−（４
−クロロフェニルアミノ）−２１−１゜２　、３−　）
リアゾール−４−カルざキシレート５．１　ｇ（０，０
２モル）のメチル１−（４−クロロフェニル）−５−ア
ミノ−ＩＨ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキ
シレート、５（１＋ｊの無水ジメチルホルムアミドおよ
び２．１　Ｉｉ（０，０２モル）の無水炭酸ナトリウム
を環境温度で５分間攪拌する。２．７．９　（０，０２
モル）のジェチルアミノエチルクロリｒを添加し、混合
物を１００’Ｃで３時間攪拌し、そして溶媒を減圧下ｋ
Ｍ発させてから、残留物を２Ｎ塩酸中に溶かし、−２な
いし−６にてエーテルによる分別抽出に付し、薄層クロ
マトグラフィーで、純粋であると認められたエーテル層
を合併し、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥させ、そして減圧
下に蒸発濃縮させる。残留物を少量のメタノール中に溶
かし、塩酸塩をエーテル性塩酸を添加することによって
製造し、そしてエーテルで沈殿させる。

理論値の３０．９１に相当する２、４９の所望化合物（
Ｍ、ｐ、：１８０’Ｏ）を得る。

例　　８ メチル２−　（３−Ｐエチルアミノ−プロピル）−５・
−（４−クロロフェニルアミノ）−２Ｈ−１，２’、、
５−）リアクール−４−カルボキシレート塩酸塩 ５．１　Ｎ　（０，０２モル）のメチル１−（４−クロ
ロフェニル）−５−アミノ−ＩＨ−１，２，３−トリア
ゾール−４−カルボキシレート、１００１の無水ジメチ
ルホルムアミドおよび７．５　＃　（０，０５モル）の
３−ジエチルアミノープロピルークロリ）”−（１）を
例１と同様に反応させ、反応混合物を減圧下に蒸発濃縮
させ、残留物を２Ｎ塩酸中に溶かし、かつ−億を上昇さ
せながらエーテルで分別抽出する。薄層クロマトグラフ
ィーで純粋であると認められたエーテル層を蒸発させた
後、残留物を酢酸エチル中に溶かし、塩酸塩をエーテル
性塩酸で沈殿させる。２回再結晶させた後、理論値の１
３．７優に相当する１、１　Ｉｉの所望化合物（Ｍ、ｐ
、：１８１℃）を得る。

例　　９ メチル２−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−５−（
４−クロロフェニルアミノ）−２Ｈ−１，２，３−）リ
アゾール−４−カルボキシレート塩酸塩 ５．１　、ｆ　（０，０２モル）のメチル１−（４−ク
ロロフェニル）−５−アミノ−１１−１，２，３−トリ
アゾール−４−カルボキシレート、１００ｄの無水ジメ
チルホルムアミドおよび６．１　＆　（０，０５モル）
の３−ジメチルア２ノー！ロビルークロリド−（１）を
反応させ、かつ例８の如く処理する。

１．４１１（理論値の１８．７憾）の所望化合物（Ｍ、
ｐ、：１９７℃）を得る。

例１０ メチル２−（３−モルホリノ−（４）−プロピル）−５
−（４−クロロフェニルアミノ）−２Ｈ−１，２，３−
）リアゾール−４−カルボキシレート塩酸塩 ７．６　ｇ（０゜、０３モル）のメチル１−（４−クロ
ロフェニル）−５−アミノ−ＩＨ−１，２，３−トリア
ゾール−４−カルボキシレート、１００ｍの無水ジメチ
ル−ホルムアミｒおよび１６．２Ｉｉ（０，０９モル）
の３−モルホリノ−（４）−ゾロビルクロリ）？−（１
）を反応させ、かつ例１の如く処理する。

１．０　ｌｌ（ＩＩ理論値８憾）の所望化合物（Ｍ、ｐ
、　：２１７℃）を得る。

例１１ メチル２−（２−１’エチルアミノ−エチル）−５−（
４−フルオロフェニルアミノ）−２Ｈ−１，２，３−）
リアゾール−４−カルボキシレート塩酸塩 ４．７　Ｎ　（０，０２モル）のメチル１−（４−フル
オロフェニル）−５−アミノ−ＩＨ−１，）、３−トリ
アゾール−４−カルホキシレー）、７０ｍの無水ジメチ
ルホルムアミドおよび８．１１１　（０，０６モル）の
ジエチルアミノエチルクロリｒを例１の如く反応させ、
反応混合物を減圧下に蒸発濃縮して残留物を２Ｎ塩酸中
に溶かす。これをクロロホルムで抽出し、活性炭でろ過
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてクロロホルムを
減圧下に留去する。インゾロパノールから再結晶後ｋ　
１．５　Ｊ（３Ｍ理論値２０．２憾）の化金物（Ｍ、ｐ
、　：　１７９℃）を得る。

例１２ メチル２−（２−ジエチルアミノ−エチル）−５−（４
−ブロモフェニルアミノ）−２Ｈ−１，２，３−）す６
．５　Ｎ　（０，０２２モル）のメチル１−（４−ブロ
モフェニル）−５−アミノ−ＩＨ−１，２，３−トリア
ゾール−４−カルボキシレート、１００１１７のジメチ
ルホルムアミｒおよび８．９　Ｉｉ（０，０６６モル）
の２−ジエチルアミノーエチルクロリｒ−（１）を反応
させ、かつ例１１の如く処理する。

２．３９の所望の化合物を理論値の２４．２　憾の収量
にて得る（Ｍ、ｐ、：１９９℃）。

例１３ メチル２−（２−ジエチルアミノ−エチル）−５−（３
−クロロ−４−メチル−フェニルアミノ）＝２Ｈ−１゜
２　、５−　）リアクール−４−カルボキシレート塩酸
塩５　Ｎ　’（０，０１９モル）のメチル１−（３−ク
ロロ−４−一チルーフェニル）−５−アンノー１Ｈ−１
，２，３−）リアゾール−４−カルホキシレー）、１０
０−の無水ジメチルホルムアミＰおよび７．７　＃　（
０，０５７モル）の２−ジエチルーアミノエチルクロリ
）”−（１）を反応させ、かつ例９の如く処理する。

１．０１／（理論値の１３．１１に相当）の所望の化金
物（Ｍ、ｐ、１８２℃）を得る。

例１４ メチル−２−（２−ジエチルアミノ−エチル）−５−（
３，４−ジクロロフェニルアミノ）−２Ｈ−１，２゜３
−トリアゾール−４−カルボキシレート　マレイン酸塩
８．６　Ｎ　（０，０３モル）のメチル１−（３，４−
ジクロロフェニル）−５−アミノ−ＩＨ−１，２゜３−
トリアゾール−４−カルｌキシレート、１０メの無水ジ
メチル−ホルムアミド、８．１１１　（０，０６モル）
の２−ジエチルアミノ−エチル−クロリド−（１）およ
び１０をの１８−クラウン−６−エーテルを例１の如く
反応させ、反応混合物を減圧下に蒸発濃縮させ、残留物
を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で攪拌する。これを次にク
ロロホルムで抽出し、ａＩ化アルきニウムおよび木巌上
にてゆつ〈、りと吸引ろ敗し、かつ減圧下に蒸発濃縮す
る。残留物をエタノール中に溶かし、塩をアルコール性
マレイン酸で生成させ、次にエーテルで沈殿させる。

１．０１１（理論値の６．６鳴に相当）の所望の化合物
（Ｍ、ｐ、：１３５℃）を得る。

例１５ メチル２−　　（，３−ジエチルアミノ−プロピル）−
５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−２１１１−
１，２゜５−　）　ＩＪアゾール−４−カルｌキシレー
ト　シュウ鵬５．８　、Ｆ　（０，０２モル）のメチル
１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−アミノ−１ｉ
１−１．２゜３−トリアゾール−４−カルボキシレート
を８０ｍ１の無水ジメチルホルムアミド中に入れ、０．
８１の５５修水素化ナトリウム分散液を少しづつ添加す
る。こうして清澄な溶液が生ずると温度は２０℃から２
５℃まｆ上昇する。次Ｋ　３ｇ（０，０２モル）の３−
ジエチル−アミノ−プロビルクロリド−（１）を添加し
、得られた混合物を環境温度で１６時間攪拌する。次に
溶媒を減圧下忙留去し、残留物を２Ｎ塩酸と攪拌し、未
溶解物を吸引ろ取する。ろ液をβ値を上昇させながらエ
ーテル寸分別抽出し、薄層クロマトグラフィーによって
純粋であると認められたエーテル層を合併し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、かつ減圧下に蒸発濃縮する。

残留物をエタノール中に溶かし、塩をアルコール性シュ
ウ酸で沈殿させ、そしてエタノールから再結晶させる。

１．２．９　（理論値の１２．３憾）の所望の化合物（
Ｍ、ｐ、：１４８℃）を得る。

例１６ メチル２−（２−ジエチルアミノ−エチル）−５−（３
，５−ジクロロフェニルアミノ）−２Ｈ−１，２゜５．
８　ｇ（０，０２モル）のメチル１−（３，５−ジクロ
ロフェニル）−５−アミノ−ＩＨ−１，２゜３−トリア
ゾール−４−カルホキシレー）　、８Ｑｄの無水ジメチ
ル−ホルムアミド、０．８ｇの５５憾水素化ナトリウム
分散液、２．７，１０．０２モル）のジエチルアミノー
エチルクロリ）”−（１）および１０■の１８−クラウ
ン−６−エーテルを反応させ、かつ例１５と同様に処理
する。

１．５　ｇ（理論値の１５．８１　）の所望の化合物（
Ｍ、ｐ、：１８８℃）を得る。

例１７ メチル２−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−５＝（
３，５−ジクロロフェニルアミノ）−２１１１−１，２
゜３−トリアゾール−４−カルボキシレート塩酸塩５−
８　Ｎ　（０，０２モル）のメチル１−（３，５−ジク
ロロフェニル）−５−アミノ−ＩＨ−１，２゜３−トリ
アゾール−４−カルホキシレー）、８０１１ｊの無水ジ
メチルホルムアミド、ｏ、ｓｙの水素化ナトリウム分散
液および３．０　Ｎ　（０，０２モル）の３−ジエチル
アミノプロぎルクロリドー（１）を反応させ、をつ例１
５と同様に処理する。

０．９．９　（理論値の９．２憾）の所望の化合物（Ｍ
、Ｉ）、：１５８℃）を得る。

例１８ メチル２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−５−（３
，４−ジクロロフェニルアｚ））−２１！−１，２゜５
．８　＃　（０，０２モル）のメチル１−（３，４−ジ
クロロフェニル）−５−アミノ−ＩＨ−１，２゜３−ト
リアゾール−４−カルホキシレー）ヲ１００ｕの無水ジ
メチルホルムアミＰ中の２．３　Ｉｉ（０，０２モル）
のカリウムｔａｒｔ、デトキシドと１時間１００℃で攪
拌する。次に混合物を２０℃まで冷却し、２．２　＃　
（０，０２モル）の２−ジメチルアミノ−エチル−クロ
リド−（１）をそこへ添加する。

得られた混合物を１００ないし１２０℃で３時間攪拌し
、溶媒を減圧下に留去し、かつ２Ｎ塩酸中に溶かす。エ
ーテルでの分別抽出な次に行い、所望のエーテル層を乾
燥させ、減圧下に蒸発濃縮させ、そして残留物をエタノ
ール中に溶かす。塩をエーテル性ＨＣｊでつくり、エー
テルで沈殿させ、結晶をアルコールから２回再結晶させ
る。

０．３　＃　（理論値の４憾）の所望化合物（Ｍ、ｐ、
：２００℃）を得る。

例１９ メチＭ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−５−（３，
５−ジクロロフェニルアミノ）−２Ｈ−１，，２，３−
）リアゾール−４−カルボキシ、ル −ト塩酸塩 ５．８　ｇ（０，０２モル）のメチル１−（３，５−ジ
クロロフェニル）−５−アミノ−ＩＨ−１，２゜３−ト
リアゾール−４−カルボキシレートを１０ローの無水ジ
メチルホルムアミドに添加し、２．３　Ｎ　（０，０２
モル）のカリシＡ　ｔ＠ｒｔ、ブトキシドおよび２．２
１　（０，０２モル）の２−ジメチルアミノ−エチル−
クロリドと反応させ、そして反応混合物を例１８と同様
に処理する。

０．５　ｊ　（ＩＩ理論値４憾）の所望化合物（Ｍ、ｐ
、：２１２℃）を得る。

例２０ メチル２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−５−（４
−クロロフェニルアミノ）−２Ｈ−１，２，５−）リア
ゾール−４−カルがキシレート塩酸塩 ５．１　Ｎ　（０，０２モル）のメチル１−（４−クロ
ロフェニル）−５−アミノ−ＩＨ−１，２，３−トリア
ゾール−４−カルボキシレートを１００ｄの無水ジメチ
ルホルム−アミｙＶｃ添加し、かつ２．５　Ｎ　（０，
０２モル）のカリシＡ　ｔ＠ｒｔ、ブトキシＦおよび２
．２１１（０，０２モル）の２−ジメチルアミノ−エチ
ルクロリド−（１）と反応させ、かつ例１８と同じく処
理する。

０．８−＃（理論値の１１憾）の所望の化合物（Ｍ、ｐ
、：２０Ｓ°Ｃ）を得る。

例２１ メチル２−（２−ジエチルアミノ−エチル）−５−（４
−メトキシフェニルアミノ）−２Ｈ−１，２，３−）リ
アゾール−４−カルボキシレ１０．０．９　（０，０４
モル）のメチル１−（４−メトキシフェニル）−５−ア
ミノ−ＩＨ−１，２゜３−トリアゾール−４−カルボキ
シレートを２００１の無水ジメチル−ホルムアミドに添
加し、４．５　＃　（０，０４モル）のカリウムｔａｒ
ｔ、デトキシドおよび５．４．９　（０，０４モル）の
２−ジエチルアミノ−エチルクロリド−（１）と反応さ
せ、がっ例１８と同じく処理する。

１．２ＩＩ（ＩＮ理論値７．８１１Ｇ　）の所望の化合
物（Ｍ、］＞、：１１４５℃を得る。

例２２ メチル２−（２−ジエチルアミノ−エチル）−５−フェ
ニルアミノ−２Ｈ−１，２，３−）リアゾール−４−カ
ルボキシレート塙酸塩８．７１　（０，０４モル）のメ
チル１−フェニル−５−アミノ−１Ｂ−１，２，！ｔ−
トリアゾールー４−カルがキシレートを１５０−の無水
ジメチルホルムアばドに添加し、４．５Ｎ（０，０４モ
ル）のカリシＡ　ｔ＠ｒｔ、ブトキシドおよび５．５　
Ｎ　（０，０４モル）の２−ジエチルアミノ−エチルク
ロリド−（１）と反応させ、そして例１Ｂの如く処理し
く但し塩基をイソプロパツール中に溶かすことを除く）
、塩をエーテル性取で生成し、そして酢酸エチルで沈殿
させる。結晶をアルコール／エーテルから再沈殿させる
。

２．３　Ｎ　（理論値の１６憾）の所望の化合物（Ｍ、
ｐ、：１５０℃）を得る。

例２３ メチル２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−５−（３
−クロロ−４−メチルーフェニルーアＺ））−２１！−
１，２，３−）リアゾール−４−カル？キシレート塩酸
塩 ５．４　ｇ（０，０２モル）のメチル１−（３−クロロ
−４−メチルフェニル）−５−アミノ−１Ｈ−１，２，
３−）リアゾール−４−カルボキシレートを１００−の
無水ジメチルホルムアミｒ中に溶かし、２゜５　ｇ（０
，０２モル）のカリウムｔａｒｔ、デトキシｒおよび２
．２９　（０，０２モル）の２−ジメチルアイノーエチ
ルークロリ）−（１）＼と反応させ、そして例２２又は
１８の如く処理する。　　′０．７１１　（理論値の９
．３５１Ｇ　）の所望の化合物（Ｍ、’＄１．：１９１
℃）を得る。

例２４ メチル２−（２−ジエチルアミノ−エチル）−５−（４
−ニトロフェニルアミノ）−２Ｈ−１，２，３−）リア
ゾール−４−カルボキシレート塩酸塩 ４３．４　Ｎ　（０，１６５モル）のメチル１−（４−
ニトロフェニル）−５−アミノ−ＩＨ−１，２゜３−ト
リアゾール−４−カルざキシレートを５００−の無水ジ
メチルホルムアミド中に溶かし、１８．５　Ｎ　（０，
１６５モル）のカリウムｔａｒｔ、デト＊シＹおよび２
２．３５Ｊｉ’　（０，１６５モル）ｆ）２−ジエチル
−アミノエチルクロリド−（１）と例１８の如く反応さ
せ１次に溶媒を留去し、残留物を２Ｎ塩酸中に溶かす。

分別沈殿を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で行う。塩基を吸
引ろ取し、アルコール中に溶かし、そして塩をエーテル
性ＨＣ１で沈殿させる。

４．６１１（理論値の７憾）の所望の化合物（Ｍ、ｐ、
：１９５℃）を得る。

例２５ メチル２−（２−ジエチルアミノ−エチル）−５−（４
−７９／７−ｃ−ルーフ１／　）−２１１−１，２，３
−）リアゾール−４−カルｌキシン４．２１１（０，０
１モル）の′メチル２−（２−ジエチルアミノエチル）
−５−（４−ニトロフェニルア１））−２Ｈ−１，２，
３−）リアデールー４−カルボキシレートを８０ｍのメ
タノール中にて２０℃で、かつオートクレープ中にて５
パールの水素圧下に、ラネーニッケルを添加して水素化
する。水素の取りこみが完了したら触媒を吸引ろ取して
とり除き、ろ液を減圧下に蒸発濃縮し、そして残留物を
アルコール中に溶かす。塩をエーテル性塩酸で沈殿させ
、かつアルコール／エーテルから再沈殿させる。

０．４　Ｎ　（理論値の１０幅）の所望の化合物（Ｍ、
ｐ、：１６２℃）を得る。゛ 例２６ メチル２−（２−ジエチルアミノ−エチル）−５−（４
−メトキシカルボニル−フェニルアミノ）−２Ｈ−１，
２，３−）リアゾール−４−カルボキシレート塩酸塩 １１．０　ｇ（０，０４モル）の１−（４−メトキシカ
ルボニルフェニル）−５−アミ／−１Ｈ−１゜２．３−
）リアゾール−４−カルボキシレートを１５０ｗＬｔの
無水ジメチルホルムアミド中に溶かし、かつ４．５　Ｉ
ｉ（０，０４モル）のカリウＡｔθｒｔ、デトキシドお
よび５．４９　（０，０４モル）の２−ジエチル−アミ
ノ−エチルクロリド−（１）と反応させ、そして例２２
の如く処理する。

２．４．９（理論値の１４．６１１ｉ　）の所望の化合
物（Ｍ、ｐ、：１９４℃）を得る。

例１・ないし２６の方法を使って一般式Ｉなる次の終末
生成物がさらに製造される： 国　　図　　Ｅ　　　図　　国　　ご　　１）　ｊｊ製
剤例 例ム：被覆錠剤 本発明の活性成分　　　　　　５■ 乳　　　ａｌｌ　　　　　　　　　　　　　　　６５ダ
コーンスターチ　　　　　　１３０Ｗｖ第ニリン酸カル
シウム　　　　　　４０り可溶性デンプン　　　　　　
　３ダ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　３ダコロイド
状ケイ酸　　　　　　４Ｗｖ 総計２５０呼 製　造： 活性物質を数種の賦形剤と混合し、可溶性デンプンの水
性溶液と完全にこねまぜ、そして常法にてフルイにより
顆粒状とする。顆粒を残存する賦形剤と混合し、かつ圧
縮して２５０ダ重量の錠剤コアをつくり、次にこれを常
法にて糖、タルクおよびアラビア♂ムで被ａする。

例Ｂ：アンプル剤 本発明の活性成分　　　　　　１．０ダ塩化ナトリウム
　　　　　　　　１８．０〜蒸留水　　　　全量２．０
− 製造： 活性物質および塩化ナトリウムを水中に＠ｉ−シ、そし
てこれを窪素下にガラスアンプル中に移す。

例０；滴　剤 本発明の活性物質　　　　　　０．０２．９メチルｐ−
ヒドロキシ安息香酸　　　　　０．０７．９プロピルマ
ーヒドロキシ安息香酸　　　　０．０３．９脱鉱物質水
　　　　　　　全量１００１代理人　浅　村　　　皓 外４名 第１頁の続き （ｊ＞発明者　　フランツ・ヨゼフ・クーンドイツ連邦
共和国ガウーアルゲ シャイム・ベートーベンストラ ーセ１１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　一般式 Ｃ式中Ｒ１は１ないし４個の炭素原子を有する直鎖状も
   しくは分校状アルキル基を表わし、Ｒ２は水素原子、３
   −もしくは４−位におけるハロゲン原子、アミノ基、ニ
   トロ基、１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ基
   、エステル基ＣＯＯＲ６又はメチル基を表わし、 ＲｌＩ　　は５−位における水素原子又はノ１０ｒン原
   子を表わし、 Ｒ４およびＲδは１ないし４個の炭素原子を有するアル
   キル基を表わすか、又は窒素原子と一緒になってピペリ
   ジン、ピロリジンもしくはモルホリン環を表わし。 Ｒ６は１ないし３個の炭素原子を有するアルキル基を表
   わし、セしてｎは２又は６を表わす）なる新規アニリノ
   −１，２，３−）リアゾール誘導体およびその酸付加塩
   。 （２）一般式 Ｃ式中ＨＡ　　は１ないし４個の炭素原子を有する直鎖
   状もしくは分枝状アルキル基な表わし。 Ｒ２は水素原子、５−もしくは４−位における塩素原子
   、又は４−位におけるメチル基、メトキシ基、ニトロ基
   、アミノ基、メトキシカルボニル基、フッ素もしくは臭
   素原子を表わし。 Ｒ３は水素原子又は塩素原子を表わし、Ｒはジメチルア
   ミノ基、ジエチルアミノ基又はピペリジル−（１）もし
   くはモルホリノ−（４）ＩＩを表わし、そして ｎは２もしくは６を表わす） なる特許請求の範囲第１項のアニリノ−１，２゜３−ト
   リアゾール誘導体およびその酸付加塩。 ＋３Ｊ　　Ｒ”　　がメチル基、エチル基又はｎ−エチ
   ル基を表わし、 Ｒ１Ｒ１，Ｒ３およびｎが特許請求の範囲第２項の定義
   と同じである特許請求の範囲ｗＬ２項の一般式！ａなる
   アニリノ−１，２，３−）リアゾール誘導体ならびＫそ
   の酸付加塩。 （４）　　Ｒ１がメチルもしくはｎ−エチル基を表わし
   。 Ｒ２が４−位におけるメチル基又は塩素もしくは臭素原
   子を表わし、 Ｒ３が水素原子を表わし、 Ｒがジエチルアミノもしくはジメチルアミノ基な表わし
   、モしてｎが２又は３を表わす特許請求の範囲第３項の
   一般式Ｉａなるアニリノ−１，２゜３−トリアゾール誘
   導体およびその酸付加塩。 （５）特許請求の範囲第１ないし４項の化合物の製造に
   おいて、一般式 Ｃ式中Ｒ１ないしＲ３は上記の定義と同じである）なる
   トリアゾール誘導体を、一般式 Ｃ式中Ｈ＆、Ｂ＆　およびｎは上記の定義と同じであり
   、Ｘはハロゲン原子を表わす） なる化合物と反応させ、そして所望ならば化合物をその
   酸付加塩に変換することを特徴とするその製造方法。 （６）反応を非プロトン性極性溶媒中にて、かつ塩基の
   存在下に行うことを特徴とする特許請求の範囲第５項の
   方法。 （７）特許請求の範囲第１ないし４項の１つで主張する
   １種もしくは２種以上の化合物を一般的な賦形剤および
   担体と一緒に含有することを特徴とする薬剤。 （８）血流障害および睡眠障害の治療に用いる特許請求
   の範囲＠１項から４項までの１つの化合物。