JPS5841819A - 局所殺菌抗炎症組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 二叉−惠一透二１Ｌ 本発明は、殺菌上の利益および抗炎症上の利益の両方を
与える局所薬（ｔｏｐｉｃａｌ　ｐｈａｒｍａｅｅｕｔ
ｌｃａｌ　）組成物に関する。

発明の背景 コルチコステロイド（ｃｏｒｔｌｃｏａｔｅｒｏｉｄｓ
　）を炎症組織を治療するために投与することは、特に
皮膚科学において重要で広く使用された治療実施法であ
る。局所コルチコステロイドは局所殺菌防衛を低下させ
るように作用するので、皮膚障害の局所治療において殺
菌剤（ａｎｔｌｍｌｃｒｏｂｉａｌ　　ａｇｅｎｔｓ　
）と−緒にこの種の化合物を使用できることが非常に有
用である。

ラップのＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｌａａ　、　／ｊ、２　
（５ｕｐｐ１．　／　）、　６フー７り（／Ｐ７４　）
およびラップのＢｒ、　’Ｊ、　Ｄｅｒｍ、、　ｊｊｊ
。

３１コ（ｌり７／）参照。Ｃ９〜ＣＬ２カルボン酸、特
にカプリル酸（オクタン酸）は、局所的に使用できる有
効な広スペクトル殺菌剤であることが当該技術分野で既
知であり、そして親油性物質である。

キーニーのＢｕｌｌ、　Ｊｏｈｎａ、　Ｈｏｐｋｌｎａ
　Ｈｏａｐ、、　ｌ　ｊｊｊ（ｌタダぶ）；米国特許第
シ１Ｉ４ｊ、ｊＪｊ号明細書；およびｌり７を年を月−
日出願の米国特杵出願番号第りｉｔ、ｓｓ、２号明細書
参照。

成る種の殺菌剤、特に親油性殺菌剤を併用療法において
コルチコステロイドと一緒に使用した場合に負の相互作
用が生ずることは製薬技術分野において周知である。こ
のように、例えばトポジー等は＆ｕｔａｒｚｔ　、　ｔ
ｙ７Ａ　（５ｕｐｐｔ、　ｔ　）　、　ｔｔ　−ｔｓで
親油性化合物オキシテトラサイクリン、クロルテトラサ
イクリンおよびドキシサ七りリン含有の局所軟膏の経皮
吸収がグルココルトコイド、例えばプレドニソロン、ヒ
ドロコルチゾン−／７−ブチレート、ベータメタソンバ
レレートおよびデキサメタソンピバレートの添加によっ
て阻害されることを教示している。ラップ等はａｈ・ｍ
ｏｔｈｅｒ＠ｐｙ、　／ｊ　（Ω。

ｂ−３ＩＡ（／り７０）でコルチコステロイドコルチソ
ル、メチルプレドニソロンヘミサクシネートおよびフル
オシノロンアセトニドク書゛デシルジ（β−ヒドロキシ
エチル）ベンジルアンモニウムクロリドおよびドデシル
トリフェニルホスホニウムプロミド（両方とも親油性化
合物）の抗菌力を有意に減少させることを指摘している
。ラップはＡｃｔａ　。

Ｄｅｒｍ、　　−Ｖｅｎａｒｅｏｌ、、　　５ｕｐｐ１
．　１２　　（ｔ７　　）　　、　　　３２−Ｊり（／
り７．２）でフルオシノロンアセトニドアセテー）が／
−ｐ−クロルペンジルーーーメチルペンゾイミダゾール
の殺真菌活性およびドデシルジ（β−ヒドロキシエチル
）ベンジルアンモニウムクロリドの殺細菌活性を減少さ
せることを教示している。しかし、非親油性殺菌剤、例
えばナイスクチン、ナタマイシン、またはネオマイシン
をフルオシノロンアセトニドと組み合わせた場合に留意
される微生物学活性の減損はない。最後に、チグムント
等はＡｐｐｌ、　　Ｍｌａｒｏｂｌｏｌ、、　　／Ｆ（
４）　、　１４１（／り４７）で一群の親油性ポリエン
抗生物質の殺真菌活性に対する広範囲のステロイドの妨
害を開示している。

このように、前記技術に基づきコルチコステロイドを併
用療法において親油性Ｃ９〜Ｃ１２脂肪酸殺菌剤と一緒
に使用する場合に悴負の相互作用が生ずると予期するで
あろう。しかし、驚異的なことに、如何なる負の相互作
用もなしに顕著な抗炎症効能および殺菌効能を示す組み
合わせを作ることができることが今や見い出された。

従って、本発明の目的は、Ｃ９〜Ｃ１２脂肪酸およびコ
ルチコステロイド成分を含有する有効な殺菌抗炎症組成
物を提供することにある。

本発明の別の目的は、炎症皮膚障害の有効な局所治療法
を提供することにある。

明の要約 本発明は、安全かつ有効な量のＣ７〜Ｃ１２脂肪酸（特
にオクタン酸またはデカン酸）およびそれらの混合物か
ら選択される殺菌剤、並びに安全かつ有効す量のコルチ
コステロイド成分、好ましくはトリアム７ノロンアセト
ニド（ｔｒ１ａｍｃｌｎｏｌｏｎｅａｃ＠ｔｏｎｌｄｅ
　）、ヒドロコルチゾンアセテート（ｈｙｄｒｏ−ｏｏ
ｒｔｌｓｏｎ＠泰Ｃ嗜ｔｓｔｅ　）、ベータメタソンバ
レレート（ｂｅｔａｒｎｅｔｈａａｏｎａ　ｖａｌｅｒ
ａｔｅ　）　、またはフルオシノロンアセトニド（ｆｌ
ｕｏｅｌｎｏｌｏｎｅ　ａｃｅｔｏｎｉｄｅ　）からな
見約ｊ以下のｐＨを有する局所薬組成物を提供する。

別の面においては、本発明は、安全かつ有効な量の前記
組成物を罹患部位に局所的に適用する人間または動物の
炎症皮膚状態の治療法を提供する。

本明細書において「安全かつ有効な量」なる用語は、薬
物療法に付随する合理的なオ！Ｉ益／危険比において所
望の殺菌性能および（または）抗炎症性能を与えるのに
十分な量の脂肪酸、コルチコステロイド、または局所組
成物を意味する。健全な医学判断の範囲内で、脂肪酸ま
たはコルチコステロイドの所要投与量は、治療すべき状
態の性状およびきびしさ、治療期間、補助治療の性状、
患者の年令および肉体的状態、使用される特定の脂肪酸
およびコルチコステロイド成分、および後述の同様の考
瀘に応じて変化するであろう。

本明的書において「製薬上許容可能な」なる用語は、本
発明の組成物に使用される脂肪酸およびコルチコステロ
イド化合物、並びに他の成分が過度の中毒、刺激、アレ
ルギ一応答等なしに合理的な利益／危険比で人間および
下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であるこ
とを意味する。

本明細書において「からなる」なる用語は臨界的な脂肪
酸およびコルチコステロイド成分が開示された方式で使
用される限シ、他の各種の相容性薬剤および薬物、並び
に不活性成分を本発明の治療組成物内に併用できること
を意味する。「からなる」なる用語は「のみからなる」
お↓び「本質上のみからなる」という更に制限的な用語
を包含し、かつ含む。

本明細書において「相容性」とは本発明の組成物の鎖成
分が通常の使用条件下で脂肪酸またはコルチコステロイ
ド化合物の効能を実質上減少させる方式で相互作用させ
ずに混合できること意味する。

本明細書で使用されるすべてのチおよび比率は特にこと
わらない限＃）！ｆである。

本発明で有用な脂肪酸は炭素数ｊ〜／２を有する。

この範囲外の化合物は有意に低い殺菌効能を示す。

これらの物質自体は当該技術分野で周知である。

例えば、オクタン酸は沸点λ３り、７℃および融点／１
．７℃を有する油状液体であシ、水には非常にわずかた
け溶け（Ｘ０℃においてｏ、ｏｔｒｙ７ｉｏｏｔｉ　）
、そしてアルコール、クロロホルム、二硫化炭素、石油
エーテルおよび氷酢酸には易溶である。オクタン酸はデ
エボン等のＣｏｍｐｔ、　　Ｒｅｎｄ、　　２１７０　
、６２１ｒ（ｌり７７）によ、９／−ヘプテンから生成
され、またはランゲンペック等のＢａｒ、　１？　、コ
Ｏコ（ｌりｊ≦）によジオクタノールの酸化によって生
成され得る。

オクタン酸の製造法は米国特許第シｒ　２　／、　ｊ　
Ｊ　１号明細書、および米国特許第３．Ｏｊジ１６り号
明細書に記載されている。また、Ｆａｔｔｙ　Ａｃ１ｄ
ａ　、　Ｐａｒｔ　ｌ。

ケー・ニス・マークレイ１１ｊＡＣ，インターサイエン
ス、二纂−ヨーク、第−版、１９６０年）第３弘頁、第
３１頁参照。デカン酸は融点Ｊ／、参℃を有する結晶性
固体であシ、水に実際上不溶である。前記のＦａｔｔｙ
Ａｅｌｄｓ　、　　Ｐａｒｔ　１　、　　第３４！頁、
第３２負参照。デカン酸はシシド等のＪ、　Ａｍ、　Ｃ
ｈｅｍ、　Ｓｏｅ、　Ｉｒｅ、　　！１１７（ｉｙｚｙ
）％　　および米国特許第シタＩＩ、ＩＩタダ号明細書
により臭化オクチルから生成され得る。

脂肪酸成分はＣ２〜Ｃ１２非芳香族カルボン酸、例えば
ｎ−ペンタンＩｉｌ、ｎ−ヘキサン酸、ｎ−へブタン酸
、ｎ−オクタン酸、ｎ−ノナン酸、ｎ−デカン酸、ｎ−
ウンデカン酸、またはｎ−ドデカン酸であることが好ま
しい。好ましい脂肪酸は炭素数ｔ〜ＩＯを有し、オクタ
ン酸およびデカン酸が特に好ましい。これらの酸の混合
物も使用でき、並びに全組成物のｐＨ基準が満たされる
ならば酸性塩も使用できる。脂肪酸成分は本発明の組成
物内に安全かつ有効な量、好ましくは完全な組成物の約
０．、ｔ％〜約２０　％　、更に好ましくは約／１〜約
ＩＯ−の量で配合される。

＊、溌明の組成物は、約！以下、好ましくは約グ以下、
最も好ましくは約３〜ｌＩのｐＨを有するように処方さ
れる。ｊよシも高いｐＨにおいては組成物の殺菌性能は
有意に低下する。明らかに余９に低い（酸性の）ｐＨは
局所用途用に好適ではない。組成物のｐＨを所望範囲に
調整するために相容性酸性成分または塩基性成分を使用
できる。

本発明で有用なコルチコステロイド成分は製薬技術分野
で周知であり、そしてミラーおよびマンローによＦ）　
Ｄｒａｇａ　、　　／ヱ、　　／／ター１３ａ（ｔｙｌ
ｒＯ）ＩＩＣ詳述されている。必須ステロイド構造はμ
つの環、即ち３つのｔ員環および１つの！員環に配置さ
れた炭素数７７からなる（以下の式参照）。これは剛性
構造であるので、置換基部分の小さな変化は多分特定の
りセプタ−（ｒ＠ｃ・ｐｔｏｒｓ　）との相互作用の基
本ステロイド構造　　　　ヒドロコルチゾン（Ｈｙｄｒ
ｏｃｏｒｔｉａｏｎｅ　） 抗炎症ステロイドは、例えばこの基本核の各種の修正に
よって開発された。

−（１）　　ヒドロコルチゾンへのｌ：コニ重結合の導
入は糖質コルチコイド活性を増大させ（約参倍）、かつ
無機質コルチコイド効果を減少させた。プレドニゾンお
よびプレドニソロンが生じた。

（２）　　タα−ハロゲン化誘導体の合成は糖質コルチ
コイド活性に対して大きな効果を有しているが、無機質
コルチコイド性も増大させた。この後者の問題は７６位
においてα−水酸基〔トリアムシノロン（ｔｒｌａｍａ
ｉｎｏｉｏｎｏ　）　）、α−メチル基〔デキサメタソ
ン（ｄ＠ｘａｍ＠ｔｈａａｏｎｅ　）　）　ｉたはβ−
メチル基〔ベータメタンン（ｂｅｔａｍｅｔｈａａｏｎ
ｅ　）　）で更に置換することによって相殺された。

分子構造の他の修正は、若干の残シの望ましくない副作
用をなくす効果またはコルチコステロイドの正の効果を
増大させる効果を多分有することができた。親油性（即
ち、水中でのものに比較して増大した脂肪溶解度）を改
善するための系統的に活性の抗炎症ステロイドの変形は
、それらの局所有効性を非常に増大させた。このことは
一般に水酸基の封鎖または除去または長い炭素側鎖の導
入を包含する。

特定のコルチコロイドの例および本発明で有用な習慣的
な投与量を≠つのクラスに分けることができる。

（ｌ）　　高い効力 ベクロメタソンジプロピオネート　　０．！　　　’Ａ
（Ｂｅｃｌｏｍ＠ｔｈａａｏｎｅ　　ｄｉｐｒｏｐｉｏ
ｎａｔｅ　）クロベータツルプロピオネート　　　ｏ、
ｏｒ　　９６（Ｃ１ｏｂｅｔａａｏｌ　　ｐｒｏｐｉｏ
ｎａｔｅ　）ジフルコルトロンバレレート　　　　０，
３％、（Ｄｌｆｌｕｃｏｒｔｏｌｏｎｅ　　ｖａｌｅｒ
ａｔｅ　）フルオシノロンアセトニド　　　　　？、２
　　％（２）良い効力 ペクロメタソンジグロピオネート　　ｏ、ｏｓｚ＊ベー
タメタンンベンゾエート　　　　０．０２ｊｒ％（Ｂ＠
ｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ　　ｂｅｎｚｏａｔｅ　）ベー
タメタソンジプロピオネート　　０．０１％（Ｂ＊ｔａ
ｍｅｔｈａａｏｎｅ　ｄｉｐｒｏｐｌｏｎａｔｅ　）ベ
ータメタンンバレレー）　　　　　　０．１　　％デソ
ニド（Ｄｅｓｏｎｉｄｅ　）　　　　　　　　０．０ｊ
　％デソキシメタソン（Ｄｅａｏｘｙｍｅｔｈａａｏｎ
ｅ）　０．コｊ　％ジフロラソンジア七テート　　　　
　Ｏ，ＯＳ　　％（Ｄｉｆｌｏｒａａｏｎｅ　　ｄｌａ
ｃｅｔａｔｅ　）ジフルコルトロンパレレート　　　　
ｏ、ｉｔｓフルクロロロンアセトニ）”　　　　　　０
．０．２　ｊ　％（Ｆｌｕｃｌｏｒｏｌｏｎｅ　ａｃｅ
ｔｏｎｉｄｅ　）フルオシノロンアセトニド　　　　　
０．０．２　ｊ％フルオシノニド（Ｆｌｕｏｃｆｏｎｆ
ｄｅ　）　　　０．Ｏｊ　％フルオコルトロン（Ｆｌｕ
ｃｏｒｔｏｌｏｎｓ　）　　θ、ｚ　　ｑＡフルプレド
ニゾン（フルブレドニリ　θ、ｌ　％デン）アセテート
（Ｆｌｕｐｒｅｄｎｌｄｅｎｅ（ｆｌｕｐｒｅｄｎｙｌ
ｌｄｅｎｅ　）　ａｃｅｔａｔｅ　）フルランドレノロ
ン　　　　　　　　ｏ、ｏｚｑｓ（Ｆｌｕｒａｎｄｒｅ
ｎｏｌｏｎｅ　）ハルジノニド（Ｈａｌｃｉｎｏｎｌｄ
ａ　）　　　　　０．　／　　慢ヒドロコルチゾンブチ
レート　　　　Ｑ／　　９＆（Ｈｙｄｒｏｅｏｒｔｌａ
ｏｎｅ　　ｂｕｔｙｒａｔｅ　）トリアムシノロンアセ
トニド　　　　０．／　　％（３）　　普通の効力 クロペータソンプチレート　　　　　０．０２　　優フ
ルメタソンピバレート　　　　　　０１Ｏａ＊（Ｆｌｕ
ｍｅｔｈａａｏｎｅ　ｐｉｖａｌａｔｅ　）フルオシノ
ｐンアセ）二）’　　　　　　ｏ、ｏｉｑ＆フルコルチ
ンブチルエステル　　　　０．７／％フルオコルトロン
　　　　　　　　　０．コ　チフルランドレノロン　　
　０．０　／　Ｊ　ｊ％〜０．０．２　ｊチ尿素を有す
るヒドロコルチゾン　　　　／　チ（４）温和 デキサメタソ７　（Ｄｅｘａｍｅｔｈａａｏｎｅ　）　
　　０．０／　　優ヒドロコルチゾン（アルコールま　
０．／％〜１５またけアセテート）　（Ｈｙｄｒｏｃｏ
ｒｔｉａｏｎｅ（ａｌｃｏｈｏｌ　　ｏｒ　　ａｃｅｔ
ａｔｓ　）　）メチルプレドニソロン　　　　　　　　
０．２　ｊ　％（Ｍ＠ｔｈｙｌｐｒｅｄｎ１ａｏｌｏｎ
ｅ　）コルチコステロイドの混合物も本発明で有用であ
る。本発明で使用するのに特に好ましいコルチコステロ
イドは、例えばトリアムシノロンアセトニド、ヒドロコ
ルチゾンアセテート、ベータメタソンバレレート、フル
オシノロンアセトニト、オよびそれらの混合物である。

本発明の組成物は安全かつ有効な量のコルチコステロイ
ド成分を含有する。好ましくは、組成物はコルチコステ
ロイド約０．０／チ〜約１０チ、更に好ましくは約０．
０．２チ〜約ｊチを含有する。

本発明の組成物は、薬組成物内に技術的に確立された使
用量で通常見い出される補助剤成分を更に含有できる。

このように、例えば組成物は併用治療用の追加の相容性
の製薬上活性な物質（例えば、補助殺菌剤、止痒剤、収
けん剤、局所麻酔剤、または非ステｐイド抗炎症剤）を
含有でき、または本発明の各種の投薬形態を物理的に処
方する際に有用な材料、例えば賦形剤、染料、香料、増
粘剤、安定剤、皮膚浸透増進剤、防腐剤、または酸化防
止剤を含有できる。本発明の組成物の残部は、特に局所
適用に適合した一般に液体または半液体形態の相容性薬
担体材料を組成物の約／％〜約２２、ｊ％の範囲内の量
で含有できる。選択された担体は組成物内に使用された
材料を共溶解できることが望ましい。本組成物で使用す
るのに好適な担体材料は、化粧品および医薬品技術にお
いて軟膏、ローシ璽ン、クリーム、こう薬、エーロゾル
、生薬、ゲル等用のベースとして使用することが周知の
ものである。本発明の特に好ましい組成物は、少なくと
も約／Ｓ’Ｓの水を含有する水性ローシ曹ンまたは水性
ゲルとして処方される。好ましい水性ゲルはゲル化剤と
して酸性カルボキシ重合体も含有する。この種のローシ
曹ンおよびゲル組成物は米国特許出願明細書「局所殺菌
放物」に記載されている。好適な担体は、例えば水、液
体アルコール、液体グリコール、液体ポリアルキレング
リコール、液体エステル、液体アミド、液体タン・（り
質加水分解物、液体アルキル化タンパク質加水分解物、
液体ラノリン訪導体、および同様の物質である。例示の
担体は例えば−価アルコールおよび多価アルコール、例
えばエタノール、インプロパツール、グリセリン、ソル
ビトール、−一メトキシエタノール、ジエチレングリコ
ール、エチレンクリコール、ヘキサレンクリコール、マ
ンニトール、およびプロピレングリコール；エーテル類
、例えばジエチルエーテルまたはジプロピルエーテル；
ポリエチレングリコールおよびメトキシポリオキシエチ
レン（例えば−〇０〜ｓｏ、ｏｏｏの範囲の分子量を有
するカルボワックス）；ポリオキシエチレングリセリン
、ポリオキシエチレンソルビトール、およびステアロイ
ルジアセチンである。水中油形孔濁液、例えばコールド
クリームペースも使用できる。

本発明の局所治療法は、本発明の組成物を皮膚、即ち炎
症皮膚障害の部位に直接適用することからなる。また、
組成物は口腔または膣腔に使用するように処方され得る
。勿論、適用速度および治療期間は、主治医の健全な医
学上の判断の範囲内で治療すべき状態のきびしさおよび
性状、応答、および特定の患者の肉体的状態、および関
連の因子に依存するであろう。一般に、本発明の組成物
の場合、１日当たり約！〜約１００９７Ｃ１！”、好ま
しくは約ｊ〜約３０１５１７ｃｍ”の割合で通用する。

適用を１日に７回、または好ましくは数回１週間または
それよシも長い期間行うことができる。本発明の組成物
で有用に治療される状態は限定、されはしないが例えば
皮膚カンジダ症；表面の細菌感染；カンジダおよび（ま
たは）細菌感染によって複雑化された場合の以下の状態
、皮Ｊｍ１ｇ炎〔ア、ドビー性皮Ｉ−炎、類湿疹皮膚炎
、スタンス（ａｔａｓｌｍ　）皮膚炎、連銭状皮膚炎、
接触皮膚炎、または脂漏性皮膚炎〕、神経皮膚炎、毒物
性皮膚炎；肛門＾痒症；外陰座痒症；小児湿疹；および
慢性単純性苔隣である。更に、本発明は例えば炎症およ
び乾燥または浸出性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、接触皮膚炎
、脂漏性皮膚炎によって特徴づけられる皮屑障害の治療
において獣医学分野で処方使用され、そして寄生虫侵入
による皮膚炎の治療において補助剤として処方使用され
得る。

以下の例は、本発明の局所組成物の含量、調製および用
途を説明するものであって、限定するものではない。

例！ 試験管内ディスク拡散試験法を使用して、本発明の水性
ゲル処方物の殺菌効能をクリーム、軟膏および非水性ゲ
ルとして処方された類似組成物の殺菌効能と比較した。

この操作において、１紙ディスク（直径ｌ／〜／３１ｍ
）を試験すべき組成物で被覆し、そして問題の微生物を
含む寒天培地の頂部上に置いた。寒天を一夜培養して（
使用すべき特定の微生物によって指図される条件下で）
微生物を成長させた。試験処方物がディスクから寒天に
拡散したら、微生物の成長は抑制された。明らかな阻止
帯がディスクの回りに形成され、そして以下の日に測定
した。阻止帯の大きさは特定の組成物の抗菌力の程度を
表わす。組成物の殺菌効能をカンジダ馨アルビカンズ（
ＣａｎｄＩｄ鶴ａｌｂ１ｏａｎａ　）　　（Ｃａｎｄｉ
ｄａ　）、黄色ブドウ球菌（Ｓ　ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃ
ｅｕａａｕｒｅｕｍ　）　（５ｔａｐｂ　）および緑膿
菌（Ｐｍｅｕｄｏｍｏｎａａａｓｒｕｇｌｎｏａｍ　）
　（Ｐａｅｕｄｏ　）　　に対して試験した。組成物を
寒天の表面にわたって広がった合成皮脂の層を有するも
のおよび有していないものの両方について試験した。

試験された組成物を以下の表に総括する。

／（水性ゲル）　　　　　グチ　　　　０．／チ、２（
クリーム）　　　　　μチ　　　　　０．／チ３（軟＊
＞　　　　　　　ｔＩ％　　　　０．／チ弘（非水性ゲ
ル）４ｔチ　　　　　０．／％ｊ（水性ゲル）　　　　
　グチ　　　　　−ｔ（非水性ゲル）　　　　ダ嗟　　
　　　−７（軟膏）　　　　　　　グチ　　　　　−ｌ
ｒ（クリーム）　　　　　グチ　　　　　−すべての組
成物は約３〜ダのｐＨを有していた。

水性ゲル組成物は（ビヒクル）ミリスチルアルコール／
’Ａ；ｆロピレングリコールＪチ；ブルロニック（Ｐｌ
ｕｒｏｎｌｅ　）　Ｌ　−６１１（７％）；　ベータア
ラニンｌチ；グチ水性カルボボール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ
　）り３≠（ｊｊ％）；残部水からなっていた。通常の
クリーム、軟膏および非水性ゲルペースを残りの組成物
用に使用した。これらの組成物の殺菌性能を以下の表に
示す。

阻止帯（−） ／ｊｊ４４ｊ４７ｆｆ Ｃａｎｄｉｄｉ 皮脂あり　　コ９　工　／？／ざ　２乙　／ｑ　２Ｉ　
　ｎ皮脂なし　　弘！；　　３７　．３Ｏｆｉ　　ケ２
３３０　．３！；ｔａｐｈ 皮脂あり　　２／　　／９　　／７　　／！；　　２／
　　／ｊ　　／６／９皮脂なし　　３３　．７．２　１
　　コ０　３ｔＡ　　、）、０　１　３０Ｐｓ＠ｕｄ。

皮脂なし　　リ　３／　　Ｄ　　；）Ｉ）　　３９　２
．０　２３　３２これらのデータは、本発明の水性ゲル
として処方された場合の組成物がクリーム、軟膏または
非水性ゲルとして処方された類似の組成物よりも明らか
な殺菌性ｒ走上の利点を示すことを示している。

前記水性ゲル処方物をカルボボールゲル化剤ヲ排除する
ことによって水性ローションとして処方する場合に実質
上同様の結果が得られる。

また、前記組成物内のオクタン酸の全部または一部分の
代わシにペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ノナン
酸、デカン酸、ランチカンｍまたはドブカシ酸、または
それらの混合物を使用する場合にも実買上同様の結果が
得られる。

また、前記組成物内のトリアムシノロンアセトニドの全
部または一部分の代わりにペクロメタンンジブロピオネ
ート、クロベータツルプロピオネート、ジフルコルトロ
ンパレレート、フルオシノロンアセトニト、ヘータメタ
ソンペンソエート、ベータメタノンジプロピオネート、
ベータメタソンバレレート、デソニド、デキサメタソン
、ジフロラソンジアセテート、フルクロロロンアセトニ
ド、フルオシノニド、フルオコルトロン、フルプレドニ
ゾン（フルプレドニゾン）アセテート、フルランドレノ
ロン、ハルジノニド、ヒドロコルチゾンブチレート、ク
ロペータソンブチレート、フルメタソンピバレート、フ
ルオコルチンプチルエステル、尿素を有スるヒドロコル
チゾン、デキサメタソン、ヒドロコルチゾンアルコール
マタハアセテート、メチルプレドニソロン、またはそれ
らの混合物を使用する場合にも同様の結果が得られる。

例ＩＩ 例Ｉに記載のディスク拡散法を使用して、本発明の組成
物の殺菌効能を試験した。組成物のすべては３〜４ｃの
範囲内のｐＨを有していた。試験された組成物を以下の
表に示す。表に示された成分に加えてミリスチルアルコ
ールｌｑ６、プロピレングリコールグチ、プルロニック
Ｌ−ｂｙ（ｚチ）、≠チ力ルポボールタ３≠ゲル化剤Δ
チ、残部水からなる組成物のすべてを水性ゲルとして処
方した。

オクタン酸　　　−−−−グ、Ｏ≠、０デカン酸　　　
　ｌＡｏ　　≠、ｏ　　ｔ、ｏ　　ｔ、ｏ　　−−β−
アラニン　　ｉ、ｏ　　−ｉ、ｏ　　−１，ｏ　　−Ｉ
ＮＮａＯＨ−７，０−７，０−７，０皮脂の存在下およ
び不存在下の両方においてグラム隘性菌およびグラム隘
性菌の範囲にわたって阻止帯直径として表示したこれら
の組成物の各々の殺菌性能を以下の表に総括する。

５ｔａｐｈ　　　　　−一一一−− 皮脂なし　　ｊ　Ｊ　コア　コア　　３０　３／皮脂あ
り　　／６／６　　／６　　／Ｉ　　コ／２２Ｃａｎｄ
ｌｄａ 皮脂なし　　コｌ　コ／　　＄　　２０　．３１　３１
皮脂あり　　　ｏｏｏｏ　　コ　ｊ Ｐ烏＠ｕｄ。

皮脂なし　　Ｈ／ｌ　　ｌ！；　　／７　３０　２Ｊ前
記水性ゲル組成物をカルボボールゲル化剤なしに処方し
て水性ローシ画ン組成物を調製した場合に同様の結果が
得られる。

例！■ 通常の製薬処方技術を使用して、以下の表に記載の殺菌
組成物を水性ゲルとして処方した。各組成物は！以下の
ｐＨを有していた。

ｌ）プルロニックはプロピレンオキシドとプロピレング
リコールとを縮合させることによって生成された疎水性
ベースとエチレンオキシドとの一連の非イオンブロック
共重合体縮合物であり、ワイアンドット・ケミカルズ・
コーポレーションから商業上入手できる。例えば、プル
ロニックＬ−６９は分子量約コタ００およびＨＬＢ／９
０を有する。

プルロニックＦ’　−ｉｏｔは分子量約／　４＋、θ０
０を有する。

２）　カルボボールタ３１はビー・エフ・グツドリッチ
から入手できるポリアクリル酸重合体であ扼水、極性溶
媒および多くの非極性溶媒配合物に溶ける。

これらの組成物は、成人に約ｒツ〜の量で局所的に適用
された場合に有効な殺菌剤である。前記ディスク拡散法
を使用して、これらの組成物の各りはスタフィロコッカ
ス・エビデルミゾイス（Ｓ　ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｅｕ
ａ　　＠ｐｌｄｅｒｍ　１ｄ１ａ　）　ｓプロピオニバ
クテリウム・アクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｌｂａｃｔｅｒ
ｌｕｍ　　ａｃｎ＠ａ　）　ｓカンジダ・アルビカンズ
、および緑膿菌に対して有効であることが示されている
。また、トリアムシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾ
ンアセテート、ベータメタソンバレレート、フルオシノ
ロンアセトニド、およびそれらの混合物からなる群から
選択されるコルチコステロイドをこれらの組成物のいず
れかに最終組成物の約０．ＯＪ　ｊ％〜約ｏ３を構成す
る量で添加する場合にも同様の結果が得られる。

例■ 例Ｉに記載のディスク拡散法を使用して、以下の表に示
された処方を有する水性ゲル、クリーム、軟膏および非
水性ゲル組成物をそれらの殺菌有効性について試験した
。試験された組成物のすべては！以下のｐＩ（を有して
いた。水性ゲル組成物はミリスチルアルコール１％、プ
ロピレングリコールＪチ、プルロニックＬｉ４ｆ（７％
）、β−アラニン／％、！チカルボボールタ３４ｔ（ａ
％）、残部水からなっていた。通常のクリーム、軟膏お
よび非水性ゲルペースを残９の組成物を処方する際に使
用した。

組成　（重にチ） ／　（水性ゲル）　　　　≠　　　　　−−２（水性ゲ
ル）　　　　参　　　　　〇、／−３（クリーム）　　
　　ｌ　　　　　−−≠　（クリーム）４ＩＯ１／　　
　　　−！（軟膏）　　　　４ｔ−− ２（軟ｉｆ）　　　　参　　　　〇９／−７（水性ゲル
）　　　　−−μ ｇ　（水性ゲル）　　　　　−ｏ、ｉ　　　　　　ダタ
　（水性ゲル）　　　　　−ｏ、ｉ　　　　　　グ／θ
（水性ゲル）　　　　−−弘 ／／（非水性ゲル）　　　−〇、／　　　　　ダ／２（
非水性ゲル）−一ヶ これらの試験結果を以下の表に総括する。これらのデー
タは、オクタン酸およびテカン酸水性ゲル、クリーム、
軟膏または非水性ゲル組成物へのトリアムシノロンアセ
トニドの添加がそれらの抗−力に対して拮抗作用を生じ
なかったことを示す。

阻止帯（、、） ｌ　　　コロ　　　　　弘、２　　　　　　Ｊ／　　　
　　　ＪＪ　　　　　　Ｊりλ　　　λタ　　　　　弘
ｊ　　　　　コ２　　　　３≠　　　　　≠コ３　　　
コｊ　　　　　　３３　　　　　　／タ　　　　　３０
　　　　３−４Ａ　　　−コ　　　　３７　　　　ｌタ
　　　　３−　　　３０ｊ　　　コ／　　　　　３１１
；ｌ　　　　　／７　　　　　Ｊ４ｔＱｔＡ／タ　　　
　　３０　　　　　　／７　　　　．２ｊ　　　　　　
コ３７　　　／タ　　　　　コｔ　　　　　ｌｔ　　　
　　コＯλＯ１／ｌ　　　　　２弘　　　　ｉｓ　　　
　　ｓｏ　　　　　ａ。

タ　　　　　　０　　　　　　　　２１　　　　　　　
　　／ｊ　　　　　　　　ＪＪ　　　　　　　　　ｊＰ
ｌｏ　　　　　０　　　　　　λ０　　　　　　／Ｇ　
　　　　　Ｊ／　　　　　　−タｉｉ　　　　ｏ　　　
　　　ｏ　　　　　　ｏ　　　　　ｉｓ　　　　　　。

ｌコ　　　０　　　　　０　　　　　０　　　　　／！
　　　　　　０前記組成物のオクタン酸またはテカン酸
の全部または一部分の代わりに当蓋のペンタン酸、ヘキ
サン酸、ヘプタン酸、ノナン酸、ウンデカン酸またはド
デカン酸、またはそれらの混合物ｒ：便用した場合に実
質上同様の結果が得られる。また、トリアムシノロンア
セトニドの全部または一部分の代わシに有効景のヒドロ
コルチゾンアセテート、ベータメタソンバレレート、フ
ルオシノロンアセトニド、ペクロメタソンジグロピオネ
ート、クロヘータソルブロピオネート、ジフルコルトロ
ンバレレート、ベータメタソンベンゾエート、ベータメ
タソンジプロピオネート、デソニド、デソキシメタソン
、ジフロラソンジアセテート、フルクロロロンアセトニ
ド、フルオシノニド、フルオコルトロン、フルプレドニ
ゾン（フルプレドニゾン）アセテート、フルランドレノ
ロン、バルー７／ニド、ヒドロコルチゾンブチレート、
クロベータノンブチレート、フルメタソンピバレート、
フルオコルチンプチルエステル、尿素を有するヒドロコ
ルチゾン１デキサメタソン、ヒドロコルチゾンアルコー
ルまたはアセテート、メチルプレドニソロン、またはそ
れらの混合物を使用した場合にも同様の結果が得られる
。

□例　Ｖ オクタン酸／トリアムシノロンアセトニド組み合わせの
抗菌力を現在市販の製品に共通の濃度で３種の他のコル
チコステロイドを含有する組成物の抗菌力と比較するた
めに、ティスフ拡散法を使用して以下め組成物を試験し
た。組成物のすべては水性ゲルの形態であった。これら
のゲル組成物は（ビヒクル）ミリスチルアルコール／ｉ
プロピレンクリコール、２！％、ｆシロニックＬｉ４’
（ｊＳ）、β−アラニン１％、タチ水性カルボボールタ
３＋Ｌ（ｊ俤）、残部水からなっていた。ゲル組成物の
すべては約３〜参のｐＨを有していた。

組成　（重ｆＩｋ、チ） ／、　　）リアムシノロンアセトニドＯ，ＯＳ　＠コ、
トリアムシノロンアセトニド０．　Ｏｊ　％＋オクタン
酸φチ　　　　　　　　　、 ３、　ヒドロコルチゾン−２１−アセテートｏ、ｓｒｓ
佐　ヒドロコルチゾン−２７−アセテート０．２ｍ＋オ
クタン酸４！俤 ！、　ベータメタソンバレレート０．／Ｔ。

ｔ、　ベータメタソンバレレート０．／’１６＋オクタ
ン酸≠饅 ７、　フルオシノロンアセトニド０．０２３％ｔ、　フ
ルオシフロンアセトニド０．０２！’４＋オクタンｍ１
％ り、　ビヒクル（活性なし） これらの実験結果を以下に表に総括する。すべての場合
において、コルチコステロイド単独は抗菌力を示さなか
った。オクタン酸≠俤を含有する組成物のすべては良好
な抗菌力を示した。阻止帯はステロイドまたはその濃度
に関係なくこれらの組成物のすべてに対して大体同一の
大きさであった。

／　　　０　　　０　　　０　　　０　　　３２コ　　
　コｌ　　　　　３ダ　　　　　コｊ　　　　　　４ｔ
ＯＪＰＪ　　　０　　　０　　　０　　　０　　　　Ｊ
／参　　　コ３　　　　３！　　　　　コア　　　　　
３タ　　　　　３２ｔｏ　　　　　　　ｏ　　　　　　
　ｏ　　　　　　　ｏ　　　　　　λりｔ　　コ０　　
３６　　　コｊ　　　≠６３１ｒ７　　θ　　　ｏ　　
　　ｏ　　　　ｏ　　　　３゜ｊ　　コλ　　　３７　
　　　コア　　　杯　　　３ｔタ　　　　　　ｏ　　　
　　　　　　　ｏ　　　　　　　　　　ｏ　　　　　　
　　　　ｏ　　　　　　　　コタ例ＶＩ はず油（ａｒｏｔｏｎ　ｏｉｌ）によるマウス耳の検定
を使用して以下の表に記載の組成物の局所抗炎症活性を
評価した。はず油検定法はトネリ等のＥｎｄｏｅｒｉｎ
ｏｌｏｇｙ、　　７７　、　　ｔコＪ−４３１７（Ｉり
４ｊ）に記載されている。この操作を利用したが、被試
験組成物をはず油の適用１時間前に適用した。この検定
において、コルチコステロイド−含有処方物をコ俤はず
油の適用で両耳に炎症を生じさせる前に一方の耳に適用
した。コルチコステロイドで処置された耳におけるはず
油惹起の炎症の相対的抑制は抗炎症活性の尺度である。

トリアムシノロンアセトニド＋オクタン酸組成物は、ミ
リスチルアルコール／ｌ、プロピレン°グリコールｗｉ
プル四ニックＬ−ａｌｌ（ｊチ）、β−アラニン１％−
１参係水性カルボボールタ３μ（＃％）、残部水からな
る水性ゲル≦ｐＨＪ〜ｌ）の形態であった。如何なる活
性成分もないビ耽クル単独も試験した。以下の表は、こ
のモデル系を使−用して得られたキーデータを示す。

／、はず油（コントロール）　コ一、０３　　０コ、ト
リアムシノロンアセト 二ド０．１％＋オクタン酸μ チ（水性ゲル）　　　　　　　／　／、　Ｊ　２　　　
　タフ３、　ビヒクル（水性ゲル）２３．ざ３゜り、ト
リアムシノロンアセト ニドｏ、ｉ％（水性ゲル）　　　　−９ｒ処方物λおよ
び≠はそれらの抗炎症住能においてはず油コントロール
群よりも有意に良好であっｔ、ニー（Ｐ＜０．０３）。

　処方物コおよびμの比較はオクタン酸をトリアムシノ
ロンアセトニドと組み合わせた場合には抗炎症活性に関
して負の相互作用がなかったことを示す。しかし、水性
ゲルビヒクルはけず油解とは有意には異ならなかった。

処方物コに含有されるトリアムシノロンアセトニドの全
部または一部分の代わシに当量のベクロメタソンジプロ
ピオネート、クロペータソルプロピオ不一ト、ジフルコ
ルトロンバレレート、フルオシノロンアセト；ド、ベー
タメタソンベンツエート、ベータメタソンジプロピオネ
ート、ベータメタソンバレレート、デソニン、デンキシ
メタソン、シフロラソンジアセテート、フルクロロロン
アセトニド、フルオシノニド、フルオコルトロン、フル
プレドニゾン（フルプレドニゾン）アセテート、フルラ
ンドレノロン、ハルジノニド、ヒドロコルチゾンブチレ
ート、トリアムシノロンアセトニド、クロベータソンブ
チレート、フルメタソンピバレート、フルオコルチンプ
チルエステル、尿素を有するヒドロコルチゾン、テキサ
メタソン、ヒドロコルチゾンアルコールまたはアセテー
ト、メチルプレドニソロン、またはそれらの混合物を使
用する場合には実質上同様の結果が得られる。

また、処方物コのオクタン酸の全Ｓまたは一部分の代わ
りに当量のペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ノナ
ン酸、テカン酸、ウンデカン酸またはドデカン酸、また
はそれらの混合物を使用する場合にも同様の結果が得ら
れる。

また、処方物を水性ゲルとしてではなく液体、非水性ゲ
ル、軟膏、クリームまたはローションとして調製する場
合にも実質上同様の抗炎症の結果が得られる。

出願人代理人　　楢　股　　　清

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｆ　安全かつ有効な量のＣ９〜句脂肪酸およびそれらの
   混合物から選択される殺歯剤、並びに安全かつ有効な量
   のコルチコステロイド成分からなり、約！以下のｐＨを
   有する局所薬組成物。 ２　コルチコステロイド成分がペクロメタソンジプロピ
   オネート、クロベータツルプロピオネート、ジフルコル
   トロンパレレート、フルクロロロンアセトニド、ベータ
   メタソンベンゾエート、ベータメタソンジプロピオネー
   ト、ベータメタソンバレレート、デソニド、デソキシメ
   タソン、ジクロ２シンジアセテート、フルクロロロンア
   セトニド、フルオシノニド、フルオコルトロン、フルプ
   レドニゾン（フルプレドニゾン）アセテート、フルラン
   ドレノロン、゛ハルジノニド、ヒドロコルチゾンブチレ
   ート、トリアムシノロンアセトニド、クロベータノンブ
   チレート、フルメタソンピバレート、フルオコルチンプ
   チルエステル、尿素を有するヒドロコルチゾン、デキサ
   メタソン、ヒドロコルチゾンアルコールまたはアセテー
   ト、メチルプレドニンロン、およびそれらの混合物から
   なる群から選択される特許請求の範囲第１項に記載の組
   成物。 ３　殺菌剤約０１’Ａ〜約２０％を含有する特許請求の
   範囲第２項に記載の組成物。 仏　コルチコステロイド成分的０．０　／　Ｓ〜約ｌｏ
   ％を含有する特許請求の範囲第３項に記載の組成物。 ！、製薬上許容可能な局所担体約１％〜約タタ、！−を
   特徴とする特許り請求の範囲第≠項に記載の組成物。 ６、殺菌剤が０６〜Ｃ１Ｄ脂肪酸およびそれらの混合物
   から選択される特許請求の範囲第３項に記載の組成物。 ２　殺菌剤がオクタン酸、デカン酸、およびそれらの混
   合物から選択される特許請求の範囲第を項に記載の組成
   物。 Ｌ　コルチコステロイド成分がトリアムシノロンアセト
   ニド、ヒドロコルチゾンアセテート、ベータメタソンバ
   レレート、フルオシノロンアセトニド、およびそれらの
   混合物からなる群から選択される特許請求の範囲第７項
   に記載の組成物。 り、　殺菌剤約ｌ優〜約１０％を含有する特許請求の範
   囲第を項に記載の組成物。 ＩＯ，コルチコステロイド成分的Ｏ０Ｏコチ〜約！チを
   含有する特許請求の範囲第り項に記載の組成物。 ／／、　　コルチコステロイド成分がトリアムシノロン
   アセ）ニドである特許請求の範囲第７θ項に記載の組成
   物。 ／λ　コルチコステロイド成分がトリアム７ノロンアセ
   トニドである特許請求の範囲第一項に記載の組成物。 ／１　殺菌剤がオクタン酸であるＩ￥ｊ詐請求の範囲第
   ２項に記載の組成物。 芹、約参以下のｐＨを有する特許請求の範囲第２項に記
   載の組成物。 １５　水性ゲルまたは水性ローションの形態である特許
   請求の範囲第２項に記載の組成物。 ／＆　　Ｃ，〜Ｃ２脂肪酸およびそれらの混合物から選
   択される殺菌剤の安全かつ有効な蓋、並びにペクロメタ
   ソンジブロピオネート、クロベータツルプロピオネート
   、ジフルコルトロンバレレート、フルオシノロンアセト
   ニド、ベータメタソンベンゾエート、ベータメタヅンジ
   プロピオネート、ベータメタソンバレレート、デソニド
   、デキサメタソン、ジフロラゾンジアセテート、フルク
   ロロロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルトロ
   ン、フルプレドニゾン（フルプレドニゾン）アセテート
   、フルランドレノロン、ハルジノニド、ヒドロコルチゾ
   ンブチレート、トリアムシノロンアセトニド、クロペー
   タソンブチレート、フルメタリンピバレート、フルオコ
   ルチンプチルエステル、尿素を有するヒドロコルチゾン
   、デキサメタソン、ヒドロコルチゾンアルコールまたは
   アセテート、メチルプレドニソロン、およびそれらの混
   合物からなる群から選択されるコルチコステロイド成分
   の安全かつ有効な倉からなる約！以下のｐＨを有する組
   成物の安全かつ有効な量を罹患した部位に局所適用する
   ことを特徴とする動物の炎症皮膚状態の治療法。