JPS5840949B2 - ５，８−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリルの製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は５・８−ジヒドロキシ−３・４−ジヒドロカル
ボスチリルの新規な製造法に関する。

５・８−ジヒドロキシ−３・４−ジヒドロカルボスチリ
ルはβ−ブロッカ−剤合戒の中間体として有用な化合物
である。

従来５・８−ジヒドロキシ３・４−ジヒドロカルボスチ
リルを製造する方法としては特公昭４６−３８７８９号
、特開昭５１６９７１号、特開昭５１−６９７２号、特
開昭５’ｌ−６９７３号及び特開昭５１−６９７４号に
記載の方法を適宜組み合わせて下記反応行程式１に示す
方法が知られている。

反応行程式−１ しかしながら従来の製造法では、反応が複雑な為に全収
率が約８〜１２％と極めて低く、また高価な出発原料を
用いねばならず、工業化には非常に難点があった。

本発明は斯かる従来法の難点を解消することを目的とし
てなされたものである。

即ち本発明は一般式 〔式中Ｒ１ は低級アルキル基を、Ｒ２ はハロゲン （Ｒ３は低級アルキル基又はアリール基）を夫夫示す。

〕で表わされるカルボスチル誘導体を還元し、次いで得
られる一般式 〔式中Ｒ１は前記に同じ。

〕で表わされる３・４ジヒドロ力ルボスチリル誘導体を
加水分解することを特徴とする５・８−ジヒドロキシ−
３・４ジヒドロカルボスチリルの製造法に係る。

上記一般式ＣＩ）及び（ＩＩ）に於て、Ｒ１及びＲ３で
示される低級アルキル基としては炭素数１〜４の直鎖も
しくは分枝状のアルキル基を挙げることができ、具体的
にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、ｔｅｒｔ−ブチル、５ｅｅ−ブチル基等が包含される
。

一般式ＣＩ）に於て、Ｒ２で示されるハロゲン原子とし
ては塩素原子、臭素原子、沃素原子等が包含され、また
Ｒ３ で示されるアリール基としては上記ハロゲン原子
、上記低級アルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、インプロポキシ基等の低級アルコキシ基、ヒドロキ
シ基、ニトロ基等の置換基を有しもしくは有しないフェ
ニル基が包含される。

一般式〔■〕の化合物の加水分解反応は酸触媒の存在下
通常の不活性溶媒中にて行なうのがよい。

酸触媒としては公知のものを広く使用でき、塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸等の７・ロゲン化水素酸、硫酸等
の無機酸等を例示できる。

これらのうちで臭化水素酸が特に好ましい。

酸触媒の使用量としては特に限定がなく広い範囲から適
宜選択されるが、一般には一般式（ｎ）の化合物に対し
大過剰量使用するのがよい。

用いられる不活性溶媒としては具体的にはベンゼン、ト
ルエン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール
、プロパツール、ブタノール等の低級アルコール類、１
・２ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド
、水等を例示できる。

斯かる反応の反応温度としては特に限定がなく広い範囲
内で適宜選択されるが、通常５０〜２００℃、好ましく
は９０〜１５０℃で反応を行なうのがよい。

該反応は通常１〜２４時間程時間路了する。

一般式〔■〕の化合物の還元反応には通常の還元反応を
広く適用し得るが、一般には通常の接触還元反応を適用
するのがよい。

斯かる接触還元反応は触媒の存在下通常の不活性溶媒中
にて行なうのがよい。

使用される触媒としては公知のものを広く使用でき、例
えばパラジウム黒、パラジウム炭素、白金黒、ラネーニ
ッケル等の水添用触媒を挙げることができる。

これらの触媒のうち５〜２０％パラジウム炭素を用いる
のが特に好ましい。

触媒の使用量としては特に限定がなく広い範囲から適宜
選択されるが、一般には触媒を一般式ＣＩ）の化合物に
対して０．１〜３０％（ＷＯＷ）使用するのがよい。

不活性溶媒としては具体的には水、酢酸、フロピオン酸
等のカルボン酸類、メタノール、エタノール、プロパツ
ール等の低級アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン等のニー※チル類、酢酸エチル、プロピオン酸エ
チル等のエステル類やこれらの混合溶媒等を例示できる
。

斯かる反応は通常常圧〜１００気圧、好ましくは５〜５
０気圧の水素気流中、通常室温〜１５０℃、好ましくは
５０〜１００℃にて１〜２０時間程度行なうのがよい。

斯くして得られる本発明の化合物は反応終了後常法に従
って反応混合物から単離される。

例えば反応混合物より溶剤を留去することにより得られ
る。

得られた化合物は必要に応じ一般の慣用方法例えば分別
再結晶法、カラムクロマトグラフィー、プリパラテイプ
薄層クロマトグラフィー、溶媒抽出法、沈澱法等を用い
て更に精製することができる。

本発明に於て出発原料として使用される一般式ＣＩ）の
化合物は、例えば一般式（Ｉｎ）で表わされる公知のベ
ンゼン誘導体から下記反応行程式２に示す方法で製造さ
れる。

反応行程式−２ （上式に於てＸはハロゲン原子を、Ｒ′２は基 記に同じ）を夫々示す。

Ｒ１は前記に同じ。）即ち一般式ＣＩ）に於て、Ｒ２が
ハロゲン原子である化合物（一般式（Ｉａ）の化合物）
は、一般式（ＩＩＩ）で表わされる公知の化合物を縮合
剤の存在下に閉環反応させ、次いで得られる一般式（Ｉ
Ｖ）の化合物を加水分解することにより製造される。

更に詳しくは一般式（ＩＶ）の化合物は一般式（［［〕
の化合物に無溶媒でもしくは通常の不活性溶媒中オキシ
塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、五臭化リン、
三塩化リン等のハロゲン化合物等の縮合剤を通常３０〜
１５０ ℃、好ましくは５０〜１００℃で１〜２４時間
程時間長させることにより製造される。

斯かる不活性溶媒としては例えばクロロホルム、ジクロ
ロメタン、１・２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化
水素類、エーテル、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等を挙げ
ることができる。

一般式（ＩＩＩ’ｌの化合物と縮合剤との使用割合は特
に限定されず広い範囲から適宜選択されるが、通常前者
に対して後者を２〜２０倍モル、好ましくは７〜１２倍
モル使用するのがよい。

一般式（ＩＳ７）の化合物の加水分解反応は通常使用さ
れている加水分解触媒、例えば塩酸、臭化水素酸等のハ
ロゲン化水素酸、硫酸、燐酸等の無機酸、水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無
機アリカリ化合物等の存在下に、通常５０〜１５０℃、
好ましくは７０〜１． Ｏ０℃に加熱して３〜２４時間
程度反応させればよい。

一般式（Ｉａ）の化合物は一般式（ＩＶ ）の化合物を
アルカリ金属アルコキシドで処理し、次いでこれを加水
分解することによっても製造される。

一般式（ＩＶ ）の化合物とアルカリ金属アルコキシド
との反応は通常の不活性溶媒、例えばメタノール、エタ
ノール、ブタノール、ｔｅｒ ｔ −フタノール等の
低級アルコール類、エーテル、ジオキサン等のエーテル
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の
溶媒中、通常室温〜溶媒の沸点の範囲内、好ましくは６
０〜８０°Ｃで５分〜１０時間程度行なえばよい。

使用されるアルカリ金属アルコキシドとしては公知のも
のを広く用いることができ、具体的にはす） ＩＪウム
メトキシド、カリウムエトキシド、カリウムブトキシド
、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ
−ブトキシド等を例示できる。

これらのうちナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びカリ
ウムｔｅｒｔ−ブトキシドが最も好ましい。

一般式（ＩＶ ）の化合物とアルカリ金属アルコキシド
との使用割合は特に限定されず広い範囲内で適宜選択さ
れるが、前者に対して後者を通常管モル−２倍モル、好
ましくは等モル−１，５倍モル量使用するのがよい。

また一般式ＣＩ）に於て、Ｒ２が基 ０）・ −又は基Ｒ３ＳＯ３−である化 合物（一般式（Ｉｂ））は、一般式〔■〕で表わされる
公知の化合物を縮合剤の存在下に閉環反応させ、次いで
得られる一般式（Ｖ）の化合物に塩基性化合物の存在下
一般式 ％式％（ 〔式中Ｒ４は基 〔＝二■丁、）又はＲ３５Ｏ２（Ｒ３
は前記に同じ）を、Ｘ′はノ・ロゲン原子を夫々示す。

〕で表わされる化合物を反応させることにより製造され
る。

更に詳しくは一般式〔■〕の化合物は無溶媒でもしくは
通常の不活性溶媒中にて縮合剤を用いて一般式（ｍ）の
化合物を閉環させることにより製造される。

この際使用される縮合剤としては五酸化リン、弗化水素
、硫酸、ポリリン酸、塩化アルミニウム、塩化亜鉛等の
ルイス酸等を例示でき、また不活性溶媒としてはクロロ
ホルム、ジクロロメタン、１・２−ジクロロエタン等の
・・ロゲン化炭化水素類、エーテル、ジオキサン等のエ
ーテル類、ニトロベンゼン、クロロベンゼン等の芳香族
炭化水素類等を例示できる。

縮合剤としてはポリリン酸が最も好ましい。

一般式〔■〕の化合物と縮合剤との使用割合は特に限定
がなく広い範囲から適宜選択されるが、前者に対して後
者を通常等モル−１０倍モル、好ましくは３〜６倍モル
量とするのがよい。

特にポリリン酸を用いる場合には無溶媒下で一般式〔■
〕の化合物に対して通常等量〜１０倍量（重量）、好ま
しくは３〜５倍量（重量）用いるのがよい。

この閉環反応は通常５０〜２５０°Ｃ１好ましくは７０
〜２００℃で行なうのがよく、反応時間は通常２０分〜
６時間程度である。

一般式（Ｖ）の化合物と一般式〔■〕の化合物との反応
に於ては、まず一般式〔■〕の化合物を例えば水素化ナ
トリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、
ナトリウムアミド、カリウムアミド等のアルカリ金属ア
ミド、金属カリウム、金属ナトリウム等のアルカリ金属
、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリ
ウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアル
カリ金属水酸化物、ｎ−ブチルリチウムの金属アルキル
化合物等と反応させて、カルボスチリル等の４位の水酸
基をアルカリ金属塩に導く。

このアルカリ金属塩に導く反応は、該アルカリ金属また
はその化合物を適当な溶媒、たとえば芳香族系溶媒（ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等）、ｎ−ヘキサン、シク
ロヘキサン、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、■・
２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ンなど）、非プロトン性の極性溶媒（ジメチルホルムア
ミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチルスルホ
キシドなど）中Ｏ〜２００℃、好ましくは室温〜１００
℃にて、３０分間〜５時間で進行する。

次いで得られた４−ヒドロキシカルボスチリル誘導体の
アルカリ金属塩に、一般式ＣＶＩ ）の化合物例えばメ
タンスルホニルクロライド、エタンスルホニルブロマイ
ド、ベンゼンスルホニルブロマイド、ハラトルエンスル
ホニルクロライド、パラニトロフェニルスルホニルクロ
ライド、２−クロロベンゾオキサゾール等※を加え、通
常Ｏ〜２００℃、好ましくは０〜１００℃で約１〜５時
間反応させることにより一般式（Ｉｂ）の化合物が製造
される。

一般式〔■〕の化合物と一般式（ＶＩ、］の化合物との
使用割合は特に限定されず広い範囲から適宜選択される
が、通常前者に対して後者を等モル−５倍モル、好まし
くは等モル−２倍モル量用いるのがよい。

アルカリ金属又はその化合物の使用量としては特に限定
されず広い範囲から適宜選択されるが、通常一般式〔■
〕の化合物に対して等モル−５倍モル、好ましくは等モ
ル−１，５倍モル量用いるのがよい。

一般式（ＩＩＩ）の化合物は入手容易で安価な化合物で
あり、下記反応行程式−３に示す如く一般式〔■〕で表
わされるベンゼン誘導体から容易に製造される。

反応行程式−３ （上式に於てＲ１は前記に同じ） 一般式〔■〕の化合物を出発原料とし、本発明の製造法
を経由して５・８−ジヒドロキシ−３，・４−ジヒドロ
カルボスチリルを得る方法では全収率が３０〜４０％と
従来法に比してはるかに高収率であり、しかも出発原料
についてもずっと安価であり、製造コストでは従来法の
１／２０〜１／１５であって極めて好ましい製造法であ
る。

以下に参考例及び実施例を掲げて本発明をより一層明ら
かにする。

参考例 １ ２・５−ジメトキシアニリン２００ｆを九チルマロネー
ト１５００ｒｒＬｌに溶解し窒素を吹き込みつつ１４０
〜１５０℃で３時間加熱してエタノールを留去する。

反応終了後過剰のジエチルマロネートを留去して、Ｎ−
エトキシカルボニルアセチル２・５−ジメトキシアニリ
ンを定量的に得る（融点６８〜６９℃）。

これに苛性ソーダ水溶液（ＮａＯＨ１３０？、水１５０
０ｍｌ）を加えて６５〜７５℃で１時間攪拌する。

不溶物をＰ去したのち冷却下濃塩酸２５０７７１７１！
を加えてｐＨ÷１とし冷却する。

析出晶をＦ取、水洗、乾燥してＮ−カルボキシアセチル
−２・５−ジメトキシアニリン２６８ｚを得る。

収率８６％、融点１４３〜１４４℃。

参考例 ２ Ｎ−カルボキシアセチル−２・５−ジメトキシアニリン
２６８１をＰＯＣｌ３１２００１ｒＬｌに加え２時間還
流する。

ＰＯＣｌ３を回収後氷水１０．Ｊに徐徐にあける。

析出晶をＰ取、水洗、乾燥して２・４−ジクロ−５・８
−ジメトキシキノリン２５３ｉを得る（収率８７．５％
）。

融点１２１〜１２６℃これをメタノール２２００ｄより
再結晶する。

黄色針状晶、融点１２９〜１３０℃。

参考例 ３ ２・４−ジクロロ−５・８−ジメトキシキノリン２６？
をｊｅｒｔ−ブタノール４００ＩｒＬｌに溶かし、カル
ウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．５当量を加え窒素気流下
３時間還流する。

反応終了後減圧下にｔｅｒｔ −ブタノール約２００ｍ
１を留去したのち、水１０００ａに注ぎ込み、次いで濃
塩酸１００ｍ１を加え約ｐＨ＝１としたのち７０℃で１
時間加熱する。

冷却後析出晶を１取、水洗、乾燥後９０％メタノール水
溶液より再結晶して黄色無定形晶の４−クロロ−５・８
−ジメトキシカルボスチリルを得る。

収量２２．５ｆ（収率９２．８％）、融点２０８〜２０
９℃ 参考例 ４ ポリリン酸（五酸化リン５０Ｐ、８５％リン酸５（１）
にＮ−カルボキシアセチル−２・５−ジメトキシアニリ
ン２０Ｐを加えて１５０℃で３０分間加熱する。

次いで氷水１０００ｒｒＬｌ中にあげＮ ａ ＯＨ＊溶
液で中和する。

析出晶を１取、水洗、乾燥して４−ヒドロキシ−５・８
−ジヒドロカルボスチリルの１水和物１９．５？を得る
（収率９７．５％）。

これをイソプロパツールより再結晶して無水和物を得る
。

無色無定形晶、融点１８４〜１８５．５°Ｃ 参考例 ５ ４−ヒドロキシ−５・８−ジメトキシカルボスチリル２
２．１１及び苛性ソーダ４．８ｆ？をジメチルスルホキ
シド２００ｒｒＬｌに加え室温で３０分間攪拌する。

次いで反応液にメタンスルホニルクロライド１３．７ｆ
？を攪拌下少量ずつ３０分間で加える。

更に反応液を同温度で５時間攪拌する。

反応終了後氷水２１に注ぎ析出晶をＦ取し水、エーテル
で洗浄する。

得られた粗結晶をメタノールから再結晶して白色粉末の
５・８−ジメトキシ−４−メタンスルホニルオキシカル
ボスチリル２５．７Ｐを得る。

収率８６％参考例 ６ ４−ヒドロキシ−５・８−ジメトキシカルボスチリル４
．４１にテトラヒドロフラン１００ ｒｒＬｌを加え、
室温で攪拌下水素化ナトリウム０．７２を少量ずつ添加
したのち３０分間還流し、次いで２−クロルベンゾオキ
サゾール４．６ｚを２’Ｏｍｌのテトラヒドロフランに
溶解した溶液を還流下滴下する。

滴下終了後２時間還流したのち冷却し、溶媒を減圧下留
去する。

残渣をエーテル、水で洗浄後粗結晶をカラムクロマトゲ
ラフィー（シリカゲル：ワコウＣ−２００、溶出液：ク
ロロホルム）で精製し、白色粉末の４−（２−ベンゾオ
キサシリル）オキシ−５・８−ジメトキシカルボスチリ
ル５．７１を得る。

収率８４％参考例 ７ ４−クロロ−５・８−ジメトキシカルボスチリル１５ｆ
を６０％メタノール５００ｒｒＬｌ又はエタノール３０
０ｒｒＬｌに加え、次いでこれに１０％パラジウム炭素
１．５ｚ及び当量のＮａＯＨ７Ｊ（溶液を加えＨ２１０
ｋｇ／ ｃｙｓｔ、５０〜６０℃にて２時間攪拌する。

触媒をｆ去、乾固して５・８−ジメトキシ３・４−ジヒ
ドロカルボスチリルを得る。

収量１１．５Ｐ、収率８８．５％、融点９８〜９９℃参
考例 ８ ４−（２−ベンゾオキサシリル）オキシ−５・８−ジメ
トキシカルボスチリル４グをエタノール２００ｒｎｌに
加え、２０％パラジウム炭素１ｆｔを加えオートクレー
ブ中３０ｋｇ／ｃｒＡ、６０℃で１２時間反応させる。

反応終了後触媒を留去し、１液の溶媒を留去し、得られ
た残渣にＩＮ−苛性ソーダ１００ｍ１を加えて不溶物を
Ｆ取する。

水、エーテルで洗浄後乾燥して５・８−ジメトキシ−３
・４ジヒドロカルボスチリルを得る。

収量２．１り、収率８６％、融点９８〜９９℃ 参考例 ９ ５・８−ジメトキシ−４−メタンスルホニルオキシカル
ボスチリル６、ＯＳ’に５０％エタノール水溶液１００
ｒｒＬｌ及び１０％パラジウム炭素１．０１を加え、オ
ートクレーブ中５０ｋｇ／ｃｒｉｉ、 ７０℃で１０時
間反応させる。

反応終了後触媒を１去し、Ｆ液の溶媒を留去し、得られ
た残渣にＩＮ−苛性ソーダ水溶液１００ｒｎｌを加えて
不溶物を１取する。

水、エーテルで洗浄後乾燥して５・８−ジメトキシ−３
・４−ジヒドロカルボスチリルを得る。

収量３．６Ｐ、収率８７％、融点９８〜９９℃参考例
１０ ５・８−ジメトキシ−４−（ｐ−）ルエンスルホニルオ
キシ）カルボスチリル７．５１をエタノール２００ｒＩ
ｌｌに加え、２０％パラジウム炭素１１を加えオートク
レーブ中３０ｋｇ／ｃａ、６０℃で８時間反応させる。

反応終了後触媒を１去し、Ｐ液の溶媒を留去し、得られ
た残渣にＩＮ−苛性ソーダ水溶液１００ｍ１を加えて不
溶物を１取する。

水、エーテルで洗浄後乾燥して５・８−ジメトキシ３・
４−ジヒドロカルボスチリルを得る。

収量３．４１、収率８２％、融点９８〜９９℃実施例
１ ５・８−ジメトキシ−３・４−ジヒドロカルボスチリル
５ｉを４７％ＨＢｒ ５０ｒｒＬｌに加え２時間還流す
る。

冷却後析出晶を１取、水１００ｒＩＬｌに投入する。

一度溶けたのち再び析出する。Ｐ取、水洗、乾燥を行な
い５・８−ジヒドロキシ−３・４ジヒドロカルボスチリ
ルを得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式 〔式中Ｒ１ は低級アルキル基を、 ２ はハロゲン （Ｒ３は低級アルキル基又はアリール基）を夫夫示す。 〕で表わされるカルボスチリル誘導体を還元し、次いで
   得られる一般式 で表わされる３・４−ジヒドロカルボスチリル誘導体を
   力水分解することを特徴とする５・８−ジヒドロキシ−
   ３・４−ジヒドロカルボスチリルの製造法。