JPS5835173A - ３−スルファミル−４−クロル安息香酸誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、医薬品として優れた作用を有する３−スル７
アミ々−４−クロル安息香酸誘導体に関する。更に詳し
く述べれば９次の構造式（Ｉｌで表わされるＮ−（４−
アザ−８−ヒドロキシ−エンド−トリシクロ（５，２，
１，０）−デカン−４−イル）−４−クロロ−３−スル
７アモイルベンズアミドおよびその製造方法に関する。

（Ｉ） 本発明化合物（Ｉ）は、優れた降圧作用、利尿作用を有
し医薬品として有用である。

本発明者等は、先に、Ｎ−（４−アザ−エンド−トリシ
クロ（５，２，１，０””）−デカン−４−イル）−４
−クロロ−３−スルファモイルベンズアミド（ｎ）が降
圧剤として有用であることを見い出している（特公昭４
８−５５８５）、すなわち、上記の化合物（Ｉ［）は高
血圧患者に対して緩和で持続的な降圧効果を発揮するの
で降圧剤としての価値は高い。

その後本発明者等は、上記化合物（ＩＩ）について研究
を重ねた結果、化合物（Ｉ［）のトリシクロデカン環の
８の位置が水酸化された化合物が、化合物（川の代謝物
として見い出され、化合物（ＩＩ）と同等若しくは優れ
た降圧・利尿作用を有することが判明し。

本発明を完成した。

したがって本発明の目的は、降圧・利尿作用を有する新
規な化合物を提供するにある。

更に本発明の目的は、降圧拳利尿作用を有する新規な化
合物の製造方法を提供するにある。

本発明化合物の製造方法は９種々前えられるが。

そのうち代表的な方法を示せば以下のとおりである。

＠　　　　　　　　　　鰭 （Ｉ） すなわち、化合物側で表わされる３−スル７アミルー４
−クロル安息香酸またはその反応性誘導体と、４−アミ
ノ−４−アザ−８−ヒドロキシ−エンド−トリシクロ（
５，２，１，０””　）−デカン翰とを通常の方法で反
応させる仁とにより目的物質（Ｉ）を得ることがで自る
。

ａｔは（２）で表わされる３−スルファミル−４−クロ
ル安息香酸の酸＾ロゲン化物あるいは酸無水物などを用
いる方法がおこなわれる。

この反応は１通常メタノール、エタノール、プロパツー
ル、インプロパツール、ブタノール等の低級アルコール
系溶媒、２−ブタノンメチルイソプケルケトン、ジオキ
サン、テトラヒドロ７ラン。

ジメチルホルムアミド（ＤＭＰ）、ジメチルスルホキシ
ド（ＤＭ８０）などから反応に関与しない溶媒を適宜選
択して使用することができる。反応に際しては９例えば
トリエチルアミン、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、
水酸化力ラウムなどの脱酸剤を反応系に添加することに
より１反応を一層円滑におこなうことができる。

本発明の目的物質（Ｉ）は、構造上立体異性体を有する
。すなわち、トリシクロデカン環の８の位置の水酸基に
関してエンド（ｅｎｄｏ）型とオキソ（ｏｘｏ）ａｌｌ
とが存在するが１本発明においてはそのいずれをも含む
ことはいうまでもない。

本発明化合物の製造方法において、上述したエンド型す
なわち、Ｎ−（４−アザ−８−エンド−ヒドロキシ−エ
ンド−トリシクロ（５，２，１，０”°１〕−デカンー
４−イル）−４−クロロ−３−スルファモイルベンズア
ミドを製造する場合は、上述の製造方法において側とし
て４−アミノ−４−アザ−８−エンド−ヒドロキシーエ
ンドートリシクロ（５，２，１，０””　）−デカン■
′を出発物質として用いればよい。

この出発物質（ｆｆ）’の製造方法としては１例えば次
のような方法番ζよる。

（Ｖ）　　　　　　　　　　　　　（％／）　　　　　
　−すなわち、ビシクロ（２，２，１）へブタン−エン
ド−２，３−ジカルボン酸−５−エンド−ヒドロ牛シー
ｒ−ラクトンＭをヒドラジン・／Ｓイドレートと反応せ
しめて化合物■を得、これを例えば水素化アルミニウム
を用いて還元し化合物（ｆｆ）’とする。

一方、上述したエキソ型すなわち、Ｎ−（４−アザ−８
−エキソ−しドロキシ−エンド−トリシクロ〔５，λ１
．０２”６〕−デカン−４−イル）−４−クロロ−３−
スル７アモイルベンズアミドヲ製造する場合は、上述の
製造方法において■として４−アミノ−４−アザ−８β
−ヒドロキシ−エンド−トリシクロ（５，２，１，Ｏ”
’　）−デカン（■）１を出発物質として用いればよい
。

この出発物質（■Ｙの製造方法は例えば次曇ζ示す方法
による。

す ■　　　　　　　　　　　　　　　（ＶＩＤ（ＩＸ）　
　　　　　　　　　　　　　（Ｘ）すなわち、出発物質
（Ｖｌ）で表わされる化合物を例えば水素化アルミニウ
ムリチウムで還元せしめて４−アザ−エンド−トリシク
ロ（５，２，１，０”°６〕−デカンーノ、−工ン（（
２）を得９次いでこれをエチルニトライトを用いてニト
ロソ化せしめて４−二トロン−４−アザ−エンド−トリ
シクロ［５，２，１゜ｏｔ′＠］−デカン−Δ、−エン
＠）を得１次いで化合物（ｉｘ）を例えばｍ−クロル安
息香酸または過酸化水素などと反応させ、エポキシ化せ
しめて、４−ニトロン−４−アザ−８，９−エキソーエ
ホマシー工ンドートリシクロ（５，２Ｊ１．０””）−
デカン−Δ、−工ン（Ｘ）を得１次いでこれを例えば水
素化アルミニウムリチウムで還元せしめて化合物Φゲを
得る。

本発明化合物Ｎ−（４−アザ−８−ヒドロキシ−エンド
−トリシクロ（５，２，１，Ｏ”側〕−デカンー４−イ
ル）−４−クロロ−３−スル７アモイルベンズアミドは
１体重２６０ｆ前後の８Ｄ系ラツトで利尿試験をおこな
ったところ、０．６”ｆ／ｋｓ以上の経口投与で有意な
利尿効果を示した。

次に本発明の実施例を掲げる。

実施例Ｉ Ｎ−（４−アザ−８−エンド−ヒドロ牛シーエアミド ビシクロ（２，２，１）ヘプタン−エンド−２，３−ジ
カルボン酸−５−エンド−ヒドロ牛シーｒ−ラク）ン３
６．４Ｆ　（０，２％＆）にジオキサン２００−を加え
、室温で撹拌下８ｏ９６ヒドラジンヒドレー）１５１１
（０，２４モル）を滴下し、加熱還流下５時間反応せし
める。次いでジオキサンを減圧留去し、アメ状残留物に
エタノール１０１００ｌを加え氷冷すると結晶化する。

結晶を減圧で濾過し、エタノールから再結晶せしめ、標
題化合物３４．３ｆＩ（融点１６２〜１６３℃）を得る
。

ンの合成 −金属ナトリウムで乾燥したテトラヒドロフラン５０〇
−中に、水素化アルミニウムリチウム７４Ｆ（０，２Ｍ
）を徐々に加え、室温で撹拌する。次いで、（１）の方
法で得られた４−アミノ−４−アザ−３Ｊ５−ジオキソ
−８−エンド−ヒドロキシ−エンド−トリシクロ（５，
２，１，０”’）−デカン１９．６Ｆ（０，１Ｍ）を１
発熱１発泡に注意しながら５〜６回にわけて加える。そ
の後６時間加熱還流し反応せしめる０次いで反応混合物
を氷冷し、１（１カセイソーダ水溶液２０−を滴下し分
解する。内容物を減圧濾過し、Ｐ液を硫酸マグネシウム
で乾燥後濾過する。テトラヒドロフランを減圧留去し。

残留物を蒸留して、標題化合物１３．７Ｆ（沸点１７１
〜１７６℃／　１９　ｍｍ　Ｈ＞）を得る。

ズアミドの合成 （２）の方法により得られた４−アミノ−４−アザ−８
−エンド−ヒドロキシ−エンド−トリシクロ（５，２，
１，０””６〕−デカン８．４１　（０，０５Ｍ）およ
びトリエチルアミン６−をジオキサン８０−に溶解する
。この溶液番こ３−スルファミル−４−クロル安息香酸
クロライド１２．７１　（０，０５Ｍ）を２回にわけて
加える。室温で２時間撹拌後ジオ牛サンを減圧で留去し
、残渣をカラムクロマトで精製すると標題化合物９．７
ｆの白色結晶を得る。この結晶をエタノールで再結晶す
ることにより標題化合物８．２Ｆ（融点２７５〜２７６
℃）を得る。

元素分析値：　Ｃ，Ｈ−Ｃｔ　Ｎ、　０．８としてＨＮ 理論値　　４９．８１　５．２３　１０．８９実験値　
　４９．６４　５．２６　　１０．８９実施例２ アミド 金属ナトリウムで乾燥したテトラヒドロフラン５０〇−
中に水素化アルミニウムリチウム３８ｇ（１，０Ｍ）を
加え室温で撹拌する０次いで、４−アザ−３，５−ジオ
キソ−エンド−トリシクロ〔５゜２、１．０”°６〕−
デカンーノー８−二ン８２Ｆ（０，５Ｍ）を５〜６回に
わけて加える。その後５時間加熱還流せしめる。反応混
合物を氷冷し１０９６カセイソーダ水溶液５０−を滴下
し分解する内容物を４圧濾過し、炉液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥後濾過する。次いでテトラヒドロフランを減圧
留去すると無色ゼリー状の標題化合物５２９を得る。

（１）の方法によって得られた４−アザ−エンド−トリ
シクロ（５，２，１，０”°６〕−デカンーｄ、−工ン
２７．４　ｆ　（０，２Ｍ）をテトラヒドロ７ラン２０
〇−に溶解する。撹拌下ｌＯ〜１５℃に温度を保ちつ＼
、１５５％エチルニトリルエタノール溶液１１０ｇ（０
，２２Ｍ）を加える。次いでこれを室温で２４時間撹拌
した後、溶媒を減圧で留去し得られた赤褐色アメ状物質
をカラムクロマトで精製すると黄色油状の標題化合物２
８．３１を得る。

（２）の方法により得られた４−ニトロソ−４−アザ−
エンド−トリシクロ（５，２，１，０””６〕−デカン
−ｊ、−エン２８ｇ（０，１７Ｍ）を塩化メチル２００
Ｗｄに溶解する。水冷撹拌下２５℃以内で８５％ｍ−り
ｏｏ過安息香酸３Ｂ、６ｆ　（０，１９Ｍ）を加え９次
いで３時間反応せしめる。反応溶液に水２００ｙｄ、　
　１０９Ｉ６Ｎａ、Ｓ、Ｏａ　７０−を加え過剰のｍ−
クロロ過安息香酸を分解する。次いで有機層を分取し、
１０％炭酸ソーダ溶液５０−で２回洗浄する。硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過した後塩化メチルを減圧留去す
る。得られた粗結晶をカラムクロマトで檜製し、標題化
合物１６．７９（融点１３７〜１３８℃）を得る。

金属ナトリウムで乾燥したテトラヒドロフラン１０〇−
中に水素化アルミニウム３゜Ｊｌ（０，ＩＭ）を加え室
温で撹拌し、これに（３）の方法により得られた４−ニ
トロソ−４−アｆ−８．９−工＋’／−！ンドートリシ
クロ［５，２，１，Ｏ””　）−デカンーノ、−エン’
ｌ（０，０５Ｍ）を５〜６回番こわけて加え。

７時間加熱還流し反応せしめる。反応混合物を氷冷し１
０９６カセイソーダ１０−を滴下し分解する。

内容物を減圧濾過し炉液を硫酸マグネシウムで乾燥する
０次いでこれを濾過し、テトラヒドロフランを減圧留去
すると黄橙色油状の標題化合物８．８９を得る。

ロー３−スル７アモイルベンズアミドの合成（４）の方
法により得られた４−アミノ−４−アザ−８７−ヒトロ
キシーエンドートリシクロ　（５，２゜１．０！□＠）
−デカン３．４Ｆ、）リエチルアミン３−およびジオキ
サン３０−の混合溶液を室温で撹拌し、これ番Ｃ３−ス
ルファミルー４−クロル安息香酸クロライド５．１１を
加える。室温で３時間反応させた後、ジオキサンを減圧
で留去し、残渣をカラムクロマト精製し白色結晶２．１
Ｆを得る。この結晶をエタノールで再結晶し、標題化合
物１．６ｇ（融点２２９〜２３０℃）を得る。

元素分析　：Ｃ，Ｈ，−ンＮ、　０４８としてＨＮ 理論値　　４９．８１　５．２３　１０．８９実験値　
　４９．７４　５．３６　　１０．４２特許出願人

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）次の構造式を有するＮ−（４−アザ−８−ヒドロ
   牛シーエンドートリシクロ〔５，λ１．０２・６〕−デ
   カン−４−イル）−４−クロロ−３−スル７アモイルベ
   ンズアミド
2. （２）Ｎ−（４−アザ−８−エンド−ヒドロキシ−エン
   ド−トリシクロ（５，２，１，ＯＬ＠）−デカン−４−
   イル）−４−クロロ−３−スル７アモイルベンズアミド
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
3. （３）＝Ｎ−（４−アザ−８−エキソ−ヒドロキシ−エ
   ンド−トリシクロ〔５，λ１，０″°６〕−デカンー４
   −イル）−４−クロロ−３−スル７アモイルベンズアミ
   ドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
4. （４）　　一般式 （式中Ｘはハロゲン原子を示す） で表わされる３−スル７アミルー４−クロル安息喬酸ま
   たはその反応性誘導体と、構造式で表わされる化合物を
   反応させることを特徴とすで表わされるＮ−（４−アず
   −８−ヒドロ牛シーエンドートリシクロ〔５，λ１．　
   ｏＬ＠〕−デカン−４−イル）−４−クロロ−３−スル
   ７アモイルベンズアミドの製造方法