JPS5818388A - ３−置換チオメチルセフアロスポリン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 牛 （式中Ｒ１はアミン基または置換アミノ基，Ｒ２は水素
またはカルボキシ保護基，Ｘはハロゲンを示す）で表わ
される６−ハロメチルセファロスポリン誘導体またはそ
の１−スルホキシドに５−メルカプト−１．　２．　３
　−　）リアゾールまたはその金属塩またはその金属塩
の水和物を作用させ、（式中Ｒ１，Ｒ２は前記と同意義
を示す）で表わされる３−（１，２．３−）リアゾール
−５−イルチオメチル）一セファロスポリン誘導体また
は、その１−スルホキシドを極めて高収率で得ることを
特徴とする、３−（１，２．３−）リアゾールー５−イ
ルチオメチル）一セファロスポリン誘導体または、その
１−スルホキシドの製造法に関するものである。

従来セファロスポリン誘導体の３位アセトキシ基にチオ
ール類を反応させて、６位を変換する方法については、
例えば７−アミノセファロスポラン酸類またはそのカル
ボキシ基における誘導体重たはそれらの塩の５位アセト
キシ基にチオール類またはその塩を反応させて６位を変
換する方法が数多く報告されている。（特公昭３９−１
７９３６、特公昭４９−４５８８０，特公昭５０−１５
４２８７等）。これらの報告によれば好適々反応条件は
水あるいは含水有機溶媒中ｐＨ６〜７で加熱するとされ
ている。しかし、この好適とされる条件においても収率
はせいぜい５０〜６０％であシ、シかも着色した不純な
ものであった。またこの方法の改良法として７位のアミ
ノ基をホルミル基。

低級アルカノイル基等のアシル基で保護したセファロス
ポラン酸類またはセファロスポリンＣもしくはその誘導
体を原料とする方法が報告されている（特開昭４９−５
９８７，特開昭４９−２９５。

特開昭４８−１００７７，特開昭４９−２４９９２，特
公昭４６−１３０２３等）０ またセンアロスポリンＣ誘導体を原料上する方法におい
て水または含水有機溶媒中、ＫＩ，Ｎα■。

ＣｅＬＩ２　、Ｂｔｚｆ２　、ＮａＣノ，ＮＨ４　Ｃｉ
，ＢａＣノ２等の金属のハロゲン化物または無機塩の存
在下６位変換反応を行なう方法が報告されている（特開
昭４８−６８５９３，％開昭５１−９５０８８）。

これら二つの方法の好適条件は水性媒質中で行なう為一
般に収率は６０〜ａｏ％とされている。

この反応について本発明者はチオールとして５−メルカ
プ）−１．　２．　３　−　）リアゾールについて追試
したところ６０〜７０％であった。これとは別に７−ア
ミノセファロスポラン酸またはその誘導体”とチオール
類との反応を三フツ化ホウ素等のルイス酸またはその錯
体，硫酸，メタンスルホン酸等の如きプロトン酸，また
はその錯体の存在下に行なうことによって、収率を改善
する方法が報告されている（特開昭５３−９８９８７，
特開昭５５−９０４８，特開昭５５−４９３８３，特開
昭５５−１　３　９　３　８　７）。　これらの方法に
よれば収率７。

〜９０％であることが示されている。この反応について
本発明者が追試したところ、例えば５一メルカプト−１
−メチル−１Ｈ−テトラゾールで代表されるような、一
般に使用されているチオール類では、上記文献記載通り
の収率であることが確認できたが、５−メルカプ）−１
．２．３−トリアゾールではこのような好収率では得ら
れず７０チ前後であった。

また本発明の出発物質である３−ハロメチルセ７アロス
ポリン誘導体またはその１−スルホキシドを原料とする
６位置換反応は種々報告されている　（特公昭５０−３
９６７９，特開昭４８−８６８８９。

特開昭４９−８５０８８，特開昭４９−７２２８６，特
開昭５２−４５６８９６，特開昭５４−３６２８８）が
収率はやはシ７０チ前後であった。この反応について本
発切者が追試したところ、５−メルカプト−１−メチル
−１Ｈ−テトラゾール、２−メルカプト−５−メチル−
１，３，４−チアジアゾールで代表されるような一般に
使用されているチオール類では３位置換反応の収率がや
はシフ０チ前後であった。

本発明者は以上のような事実を背景に３位置換反応を検
討の結果３−へロメチルセファロスポリン誘導体または
その１−スルホキシドに５−メルカプト−１，２，ｓ−
）リアゾールを反応したところ、この場合のみ収率９０
チ以上という極めて高収率で、しかも使用する５−メル
カプトｉ、　２．３−　）　’）アゾールは金属または
金属塩の水和物でも同様の高収率で目的物が得られ、ま
た含水溶媒でも高収率で目的物が得られるという予期せ
ざる知見を得て本発明を完成した。

以下本発明を更に詳細に説明する。

本発明の方法に出発物質として使用される前記一般式（
１）を有する化合物においてＲ１はアミノ基または置換
アミン基で、その置換基としてはアシル基、およびアシ
ル基以外のアミノ保護基が含まれる。アシル基としては
脂肪族アシル基。

芳香環を含むアシル基、または複素環を含むアシル基の
全てを含み、脂肪族アシル基としては飽和または不飽和
アルカノイルで、側鎖を有するか環状となっていてもよ
い。またこれらアルカノイルの炭素−炭素間の結合の間
に酸素原子または硫黄原子が入っていてもよい。例えば
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル。

シクロペンチル、シクロヘキシルカルボニル。

シクロヘンチルアセチル、メトキシアセチル。

シクロペンチルオキシアセチル、シクロヘキシルチオア
セチル、シクロペンチルオキシカルボニル等が挙げられ
る。

寸だ芳香環を含むアシル基及び酸素原子、窒素原子、硫
黄原子等のへテロ原子を１個以上含む飽和もしくは不飽
和複素環を含むアシル基が含まれるが、この中の゛アル
キル部分が酸素原子または硫黄原子で置き換えられても
よい。例えハヘンソイル、トルオイル、フェニルアセチ
ル。

フェニルプロピオニル、フェノキシアセチル。

ベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、フ
ェノキシプロビオニル、チェニルアセチル、フリルアセ
チル、ピロリジニルアセチル。

２−チェニルメトキシカルボニル、２−フリルオキシカ
ルボニル等が挙げられる。さらにこれら脂肪族アシル基
、芳香環を含むアシル基及び複素環を含むアシル基は任
意の位置に置換基を有してもよく、このような置換基と
し文は、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、
アリール基、アラルキル基、ノーロゲン及びアミン基、
ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、ニトロ基
、シアノ基等が挙げられる。このような例としてはトリ
クロロエトキシカルボニル、５−アミノ−５−カルボキ
シ−バレリル。

α−アミノフェニルアセチル、α−ヒドロキシフェニル
アセチル、Ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン、ベンジル
オキシカルボニル、２．６−シメトキシベンゾイル、３
−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−イ
ンキサゾリルカルボニル等が挙げられる。

またアシル基中にアミノ基、ヒドロキシ基。

メルカプト基、カルボキシ基がある場合は保護基で保護
されているものも含まれ、これらの基の保護基としては
通常それぞれの基の保護基として使用し得る全ての基が
含まれる。

また、出発物質として使用される前記一般式（＋）を有
する化合物の置換アミン基におけるアシル基以外のアミ
ン保護基としては通常使用される保護基の全てが含まれ
る。例えばトリチル。

２−ニトロフェニルチオ、２．４−ジニトロフェニルチ
オ、２−ニトロ−４−メトキシフェニルチオ、ベンジリ
デン、２−ヒドロキシベンジリデン、アミノ基が７ター
ル酸と結合してイミドを形成する場合、またはジもしく
はトリアルキルシリル等が挙げられる。

また出発物質として使用される前記一般式（１）中Ｒ２
は水素またはカルボキシ保護基で、保護基としては通常
のカルボキシ基の保護基として使用し得る全ての基を含
み、例えばメチル、エチル。

プロピル、イソプロピル、第３級ブチル、ブチル、ベン
ジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、Ｐ−ニ
トロベンジル、　Ｐ−メトキシベンジル、ベンゾイルメ
チル、アセチルメチル。

メトキシメチル、Ｐ−ニトロベンゾイルメチル。

フタルイミドメチル、２，２．２−）リクロルエチル、
トリブロモエチル、アセトキシメチル、プロピオニルオ
キシメチル、ピバロイルオキシメチル、サクシニイミド
メチル、トリチル、フェナシル等のエステル、さらに、
ＢＣノロ、ＢＥろ。

ＳＺＣノ４　、ＰＣｉ５　、ＰＯＣノ３．ＣＯＣノ２゜
ＣＨ３５ｉＣノ３．（ＣＨ３）２ｓｆｃ、ｚ２．（ＣＨ
３）５ｓ’ｃノ。

（ＣＨ３０）３ＳｉＣノ、（ＣＨ３０）２ＳｉＣ４，（
ＣＨ３０）２ＰＣ！。

（Ｃ２Ｈ５ｏ）２ｐｃ７！、　［：ンＰＣ）等の式で示
される化合物とカルボン酸との反応によって訪導される
カルボキシ基における誘導体が挙げられる。

また出発物質として使用される前記一般式（１）中Ｘは
ハロゲンでフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であシ、１
位の硫黄原子はオキシドでおってもよい。

反応に使用する５−メルカプト−ｉ、　２．３−　）リ
アゾールは各種金属塩でもよく、金属塩としてはアルカ
リ金属塩、アルカリ土類金属塩及びその他の金属塩が挙
げられる。アルカリ金属塩としてはリチウム塩、ナトリ
ウム塩、カリウム塩等が挙げられ、アルカリ土類金属塩
としてはマクネシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩等
が挙げられ、その他の金属塩としては亜鉛等が挙げられ
る。また金属塩は１置換のみでなく２置換の塩でも良く
、例えば５−メルカプト−１゜２、３−　）リアゾール
ジナトリウム塩等が挙げられる。また金属塩はその水和
物でもよく、例えば５−メルカプト−１，２，６−トリ
アゾールモノナトリウム三水和物、５−メルカプト−１
，２，３−トリアゾールジナトリウム五水和物等が享げ
られる０また５−メルカプト−１，２，３−）リアゾー
ルまたはその金属塩またはその水和物は一般式（１）で
示される化合物に対して等モルでよいが、一般には１〜
１．５倍モルが使用される。

本発明を実施するには一般式（１）で表わされる３−ハ
ロメチルセファロスポリン誘導体またはその１−スルホ
キシドと５−メルカプト−１，２゜３−トリアゾールま
たその金属塩またはその金属塩の水和物を有機溶媒中で
反応する。ここで使用される有機溶媒としては、例えば
ベンゼン。

トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、テ
トラクロロエタン、トリクロロエタン。

ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジエチルエーテル、
ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイ
ンブチルケトン、酢酸エチル。

酢酸ブチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−
ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホラミド、ア
セトニトリル、ベンゾニトリル、メタノール、エタノー
ル、　ｎ−フロパノール、を−プロパツール、ルーブタ
ノール等およびこれらの混合物が挙げられる。またこれ
ら溶媒及びその混合物に水を加えてもよく、その水の量
は一般式（１）で示される６−ハロメチルセファロスポ
リン誘導体またはその１−スルホキシドが溶解する範囲
まで加えてよい。

また使用される５−メルカプト−１，２，３−）リアゾ
ールが金属塩でない場合は塩基を加えてもよく、塩基と
しては通常使用される無機塩基。

有機塩基が含まれる。無機塩基としては、例えばアンモ
ニア、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム。

炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸カルシウム等が挙げられ、
有機塩基としてはトリエチルアミン、ジエチルアミン、
エチルアミン、プロピルアミン、１．８−ジアザビシク
ロ（５，４，０Ｊ−７−ウンデセン、アニリン、Ｎ、Ｎ
−ジメチルアニリン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリ
ン等が挙げられる。この反応は一２０〜８０℃で進行し
、特に好ましいのは一１０〜１０℃のような比較的低温
で、収率よく反応することは本発明の特徴である。反応
時間は０．５〜５時間と比較的短時間で収率よく反応が
進む。反応後は常法によシ単離。

精製して目的化合物を得ることができる。また目的化合
物のアミン基の置換基及びカルボキシ基の保護基を除去
した化合物は医薬品であるセファトリジンの合成中間体
として有用である。

次に実施例を挙げて本発明の方法を具体的に説明する。

実施例　１ ７−フニノキシアセトアミドー３−（１，２，３−）リ
アゾール−５−イルチオメチル）−△６−セフェムー４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル０７−フニノキシ
アセトブミドー５−ブロモメチル−△６−セフェムー４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル１．１ｌ（２ミリ
モル）、５−メルカプト−１，２，，３−）　リアゾー
ル２４０〜（２４ミリ七）０をアセトン２０阿１に溶解
し、水冷下トリエチルアミン２００η（２ミＩＪ−ａ＋
し）を加え１．５時間攪拌した。生じた懸濁液を濾過し
、Ｐ液の溶媒を留去し、残留物はシリカゲルを用いてカ
ラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン・酢酸エチル
の混液で溶出した。溶媒を留去すると、７−フニノキシ
アセトアミドー３−（１，２，３−トリアゾール−５−
イルチオメチル）−△６−セ７エムー４−カルボン酸ベ
ンズヒドリルエステルの粉末１．１１を得た。

収率９２％。

ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｔｂ　　３ｐｐＷＬ＞５
．７１（２Ｈ，ブロードｓ）２位＝　ＣＨ２、５，９２
（２Ｈ。

ブロードＪ）３位−ＣＨ２Ｓ−，４，６Ｊ２１（、Ｊ）
　−ＣＨ２０ＰＡ、５．１８（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　４
．５Ｈｚ）６位三Ｃ−Ｈ。

５．７７（ＩＨ，ｄ　＝ｄ、４５Ｈ１，９Ｈｚ）７位二
Ｃ−Ｈ，６，８〜７６　（１６Ｈ，ｍ）　ＰＡ−ＯＣＨ
２Ｃｏ−、ＰＡ２　ＣＨ−、７，８７（ＩＨ，，１’）
）リアゾールＣＨ＋　９１３　（Ｉ　Ｈ、ｄ　、　９　
Ｈｚ　）アミドＮ−Ｈ 実施例　２ ７−フェニルアセトアミド−３−（１，２，３−）リア
ゾール−５−イルチオメチル）　　６３−セフェム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル。

７−フェニルアセトアミド−３−ブロモメチル、３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル１．１
５ｐ（２ミリモル）、５−メルカプト−１、２，３−）
リアゾール２４０■（２４ミリモノリをジメチルホルム
アミド２０ｍ１に溶解し、水冷下１時間２０分攪拌した
。反応液を酢酸エチル１００ＩＩｌ中に加え、３ｔＩ）
塩酸、５チ重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで脱水し、溶媒を留去した。残留物はシリカゲルを
用いてカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン・酢
酸エチルの混液で溶出した。溶媒を留去すると７−フェ
ニルアセトアミド−３−（１，２，３−）リアゾール−
５−イルチオメチル）−Ｉ−セフェム−４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステルの粉末１０７ｇを得た０　収率
９０ヴＯ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６　３ｐｐｒｒＬ）３
．５６（２Ｈ，＃）　−ＣシＰＡ、３．７ｏ（２ｉ−ｒ
、Ａｎｙ）２位＝勉３．９０（２Ｈ，ブロードＱ３位−
Ｃμ２Ｓ　　、５．’１３（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝、＋、５Ｈｒ）６位三Ｃ−Ｈ，５，７２（ＩＨ，ｄ
−ｄ、４．５Ｈｚ。

９Ｈ１）７位三Ｃ−Ｈ，６，８０（ＩＨ，Ｊ’）−ＣＨ
ＰＡ２，７．２７（５Ｈ，＃）ＰＡＣＨ２Ｃｏ−、ｚｓ
ｓ（１ｏＨ，ブロードＩ）ＰＡ２　ＣＨ、７，８５（１
Ｈ，Ｊ’）　）リアゾールＣ一旦、９．１０（ＩＨ，ｄ
、９Ｈｚ）アミドＮ一旦 実施例　３゜ ７−フェニルアセトアミド−３−（１，２，３−トリア
ゾール−５−イルチオメチル）一層−セフェム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル。

７−フェニルアセトアミド−３−ブロモメチル、３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル２．８
９ｇ（５ミリモル）、５−メルカフトー１、２．３−　
トリアゾール６１０ｍｇ（６ミリモル）をアセトニトリ
ル５０ｇ／に溶解し、水冷下１，８−ジアザビシクロ（
５，４，０）　−７−ウンデセン０．７５ｔＩ　（５ミ
リモノ０を加え１時間攪拌した０反応液を酢酸エチル２
００菖ｌ中に加え、３チ塩酸、５チ重曹水。

飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し溶媒を
留去して、７−フェニルアセトアミド−３−（１，２，
６−トリアゾール−５−イルチオメチル）−△３−セフ
ェムー４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの粉末２
８０ｇを得た０収率９４矢。

実施例　４ ７−フェニルアセトアミド−３−（１，２，３−トリア
ゾール−５−イルチオメチル）−ｄ−セフェム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル。

１．８−ジアザビシクロ（５，４，０）　−７−ウンデ
センのかわシにトリエチルアミン０．５１　ｇ（５ミリ
七し）を使用する以外実施例３と同様に処理して７−フ
ェニルアセトアミド−ろ−（１，２，３−）　ＩＪアゾ
ール−５−イルチオメチル）−△３−セフェムー４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステルの粉末２８５ｇを得た
。　収率９５係 実施例　５ ７−フェニルアセトアミド−３−（１，２，ろ−トリア
ゾール−５−イルチオメチル）−八−セフェム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル。

７−フェニルアセトアミド−３−ブロモメチル一△−セ
フェムー４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル１．７
１（３ミリモ＃）、５−メルカプト−１、２，３−）リ
アゾール３６０　＋ｖ（３６ミリ千）のをメタノール３
０ｍ１に溶解し、水冷下１時間攪拌した０反応液を酢酸
エチル１２０ｇ１中に加え、３ｑｂ塩酸。

５チ重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
脱水し、溶媒を留去して、７−フェニルアセトアミド−
３−（１，２，３−）リアゾール−５−イルチオメチル
）−△−セフェムー４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テルの粉末１．６２ｇを得た。　収率９０チ。

実施例　６゜ ７−フェニルアセトアミド−３−（１，２，３−）リア
ゾール−５−イルチオメチル）−Ｉ−センエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル０５−メルカプト−１
，２，３−トリアゾール３６０■のかわりに５−メルカ
プト−１，２，３−）リアゾールモノナトリウム塩２水
和物５７０η（３，６ミリモノ０を使用する以外実施例
５と同様に処理して、７−フェニルアセトアミド−３−
（１，２，ｓ−トリアゾール−５−イルチオメチル）−
ｄ−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
の粉末１６４ｇを得た。　収率９１チ。

実施例　Ｚ ７−フェニルアセトアミド−３−（１，２，３−）リア
ゾール−５−イルチオメチル）−郊一セフエムー４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル０メタノール３（］＋
ｌのかわりにアセトン３０１１１を使用する以外実施例
５．と同様に処理して、７−フェニルアセトアミド−３
−（１，２，３−）リアゾール−５−イルチオメチル）
−オーセフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ルの粉末１．７０ｇを得た。　収率９５チ。

実施例　８ ７−フェニルアセトアミド−３−（１，２，３−）すア
ゾール−５−イルチオメチル）−△−セフェムー４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル。

メタノール６０厘ｌのかわシにアセトニトリル３０＋ｌ
を使用する以外実施例５．と同様に処理すると、７−フ
ェニルアセトアミド−３−（１，２，３−トリアゾール
−５−イルチオメチル）−ｘ−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステルの粉末１．７２ｙを得た。　
収率９６％。

実施例　９ ７−フェニルアセトアミド−３−（１，２，３−トリア
ゾール−５−イルチオメチル）−八−セフェム−４−力
ｋｙＦ：ン酸トリクロルエチルエステル。

７−フェニルアセトアミド−３−ブロモメチル一△−セ
フェムー４−カルボン酸トリクロルエチルエステル２．
１７ｇ（４ミリモル）、５−メルカプト−１，２，５−
）　リアゾール４８５■（４８ミリモノリをジメチルホ
ルムアミド４０ｍ１に溶解し、水冷下１．５時間攪拌し
た。反応液を酢酸エチル２００ｍＺ中に加え、３チ塩酸
、５チ重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で脱水し溶媒を留去して、７−フェニルアセトアミド−
３−（１，２ｊ−トリアゾール−５−イルチオメチル）
−△−セフェムー４−カルボン酸トリクロルエチルエス
テルの粉末２．１２Ｆｌを得た。　収率９４％ＮＭＲス
ペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６　５ｐｐｍ”）３．５５（２
Ｈ，Ｊ’）　−ＣＨ２−ＰＡ、３．７４（２Ｈ，ＡＢｑ
）２位＝Ｃ古。

４．０３（２１−１，Ａｓ２）３位−ＣＨ２Ｓ　＋、　
４．９３　（２Ｉ■、Ａｎｑ）　−ＣＨ２ＣＣｉ３，５
．１５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｒ）６位＝Ｃ一旦。

５、６８（１）１．ｄ−ｄ、　４．５　Ｈｚ、　９　Ｈ
ｚ）　７位ミＣ−Ｈ，７２７（５１−１，Ｊ）ＰＡＣＨ
２Ｃｏ−，７９３（ＩＨ，、ｒ））リアゾールＣ−Ｈ，
９，１０（ＩＨ，ｄ、９Ｈｒ）アミドＮ　−Ｈ実施例　
１０゜ ７−フェニルアセトアミドーろ−（１，２，３−）リア
ゾール−５−イルチオメチル）−ｄ−セフェム−４−カ
ルボン酸トリクロルエチルエステル。

７−フェニルアセドアミド−６−プロモメチルーｔｌ−
セフｘムー４−カルボン酸トリクロルエチルエステル２
１７ｇのかわりに７−フェノキシアセトアミド−３−ブ
ロモメチル−ｄ−セフェム−４−カルボン酸トリクロル
エチルエステル２．２４　ｇ（４ミＩＪモル）を使用す
る以外実施例９と同様に処理して、７−フエツキシアセ
トアミドー３−（１，２，５−）リアゾール−５−イル
チオメチル）−△−セフェムー４−カルボン酸トリクロ
ルエチルエステルの粉末２１５ｇを得た。

収率９ろチ。

ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ　６　８ｐｐｒｎ）３
．７７（２Ｈ，ＡＢ？）２位＝Ｃ曵、　４．０５　（２
Ｈ，ＡＢ　ｑ）　３位−ＣＩ（２Ｓ−，４，６４（２Ｈ
，Ｊ）　　ＣＨ２０ＰＡ、４．９５　（２Ｈ，ＡＢｑ）
−針１２ＣＣノ３．５．２０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４．５
Ｈｚ）６位Ｃ＝旦、５．７３（ＩＨ，ｄ＝ｄ、４Ｈｒ、
　９Ｈｚ）ｙ位三〇一旦。

６８〜７．４（５Ｈ，ＷＬ）ＰＡＯＣＨ２ＣＯ−，７，
９４（ＩＨ，Ｊ’）　）リアゾールＣ一旦、９．１２（
ＩＨ，ｄ、９Ｈｚ）アミドＮ−Ｈ実施例　１１゜ ７−フニノキシアセトアミドー３−（１，２，３−）ム
ー４−カルボン酸トリクロルエチルエステルと７−フニ
ノキシアセトアミドー３−（１，２，３−）リアゾール
−５−イルチオメチル）−ｄ−セフェム−４−カルボン
酸スルホキシドトリクロルエチルエステル。

７−フェノキシアセトアミド−３−ブロモメチル−△−
セフェムー４−カルボン酸スルホキシドトリクロルエチ
ルエステル２．８７１ｉ’（５ミリモル）。

５−メルカプト−１，２，５−）リアゾール６１０■（
６ミリモル）をアセトニトリル５０厘ｔに溶解し、水冷
下２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル１５０ｍ１中に
加え、６チ塩酸、５％重曹、飽和食塩水で洗浄後、硫酸
マグネシウムで脱水し、溶媒を留去した。残留物はシリ
カゲルを用いてカラムクロマトグラフィーに付し、ベン
ゼン・酢酸エチルの混液で溶出した。溶媒を留去してそ
れぞれ７−フエツキシアセトアミドー３−（１，２，３
−トｖアゾールー５−イルチオメチル）　　、３−セフ
ェム−４−カルボン酸トリクロルエチルエステル０．５
ＦＪ’、収率１９％及び７−フエツキシアセトアミドー
５−（１，２，３−）リアゾール−５−イルチオメチル
）−ｄ−セフェム−４−カルボン酸スルホキシドトリク
ロルエチルエステル１．９４Ｌ収率６５％を得た。

ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６　８ｐｐｒＩＬ）７
−フニノキシアセトアミドー３−（１，２，３−トリア
ゾール−５−イルチオメチル）−ｄ−セフェム−４−カ
ルボン酸スルホキシドトリクロルエチルエステル ３．９９（２Ｈ，Ａ１１）２位＝、　ＣＨ２，４，０４
（２Ｈ，ＡＢｑ）　３位−ＣＨ２−３−，４，６８（２
Ｈ，Ｊ’）ＣＨ２−０−ＰＡ、４．９４（２Ｈ。

ブロードＪ’）−ＣＨ２ＣＣｉ３　、５．０５（ＩＨ，
ｄ、　Ｊ　＝４．５Ｈｚ）６位Ｃ＝旦、６．０２（Ｉ　
Ｈ，ｄ−ｄ、４Ｈｚ、　９Ｈｚ）　７位五〇一旦、６．
８〜７．５（５’Ｈ，ｙＩＬ）ＰＡＯＣＨ２ｃｏ　　、
７．８５（ＩＨ，ブロードＳ）トリアゾールＣ−Ｈ，８
，１６（Ｉ　Ｈ，ｄ、　９Ｈｚ）アミドＮ一旦 出贋人直÷ｊら（体入会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中Ｒ１はアミノ基または置換アミノ基　Ｒ２は水素
   またはカルボキシ保護基、Ｘはハロゲンを示ス）で表わ
   される乙−ハロメチルセファロスボリン誘導体またはそ
   の１−スルホキシドに５−メルカプ）−１，２，３−）
   　ＩＪアゾールまたはその金属塩またはその金属塩の水
   和物を作用させ一般式　　　　　　　（０） （式中Ｒ１，Ｒ２は前記と同意義を示す）で表わされる
   ３−（＋、２．３−）リアゾール−５−イルチオメチル
   ）−セファロスポリン誘導体またはその１−スルホキシ
   ドを極めて、高収率で得ることを特徴とする、３−　（
   １，２，３−）リアゾール−５＝イルチオメチル）−セ
   ファロスポリン誘導体または、その１−スルホキシドの
   製造法。 （２）Ｒ１がアシルアミノ基である特許請求の範囲第一
   項記載の方法。 ＋３）　Ｒ１がフェニルアセトアミドまたはフェニルア
   セトアミドである特許請求の範囲第一項記載の方法。 （４）Ｒ１が一般式 ％式％ （式中Ｒ３は水素またはカルボキシ保護基　Ｒ４はアミ
   ノ保護基を示す）で表わされる化合物である特許請求の
   範囲第一項記載の方法。 ＋ｆｉｌ　Ｒ２が一般に使用されている容易に脱離する
   ととのできる保護基である特許請求の範囲第一項記載の
   方法。 ＋６１　Ｒ２が２．２．２−　）リクロロエチル、ベン
   ジル。 Ｐ−ニトロベンジル、Ｐ−メトキシベンジル。 ジフェニルメチルである特許請求の範囲第一項記載の方
   法。 （７）Ｘが塩素臭素またはヨウ素である特許請求の範囲
   第一項記載の方法。