JPS58167578A - Ｎ−カルボベンゾキシ−ｌ−アスパラギン酸無水物の製造方法 - Google Patents
Ｎ−カルボベンゾキシ−ｌ−アスパラギン酸無水物の製造方法Info
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- JPS58167578A JPS58167578A JP5162982A JP5162982A JPS58167578A JP S58167578 A JPS58167578 A JP S58167578A JP 5162982 A JP5162982 A JP 5162982A JP 5162982 A JP5162982 A JP 5162982A JP S58167578 A JPS58167578 A JP S58167578A
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- carbobenzoxy
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、Ｎ−カルボベンゾキシ−し−アスパラギン酸
からその無水物であるＮ−カルボベンゾキン−し−アス
パラギン酸無水物を製造する方法ｔこ関する。
からその無水物であるＮ−カルボベンゾキン−し−アス
パラギン酸無水物を製造する方法ｔこ関する。
本発明の目的化合物Ｎ−カルボベンゾキシ−し−アスパ
ラギン酸無水物は、ペプチド合成中間体として重要であ
る。例えば、本化合物とＬ−フェニルアラニ／低級アル
キルエステルとを反応せしめた後、水素化分解により、
保護基カルボベンゾキシ基を脱離せしめることにより、
α−Ｌ−アスパルチル−し一フェニルアラニン低級アル
キルエステルを得ることができる。
ラギン酸無水物は、ペプチド合成中間体として重要であ
る。例えば、本化合物とＬ−フェニルアラニ／低級アル
キルエステルとを反応せしめた後、水素化分解により、
保護基カルボベンゾキシ基を脱離せしめることにより、
α−Ｌ−アスパルチル−し一フェニルアラニン低級アル
キルエステルを得ることができる。
゛ なお、このペプチドは、
蔗糖様の甘味を有し、新甘味剤として、注目さｉ＋てい
る物質である。
る物質である。
Ｎ−カルボベンツ゛キンーＬ−アスパラギン酸無水物の
製造においては、Ｎ−カルポベ／ゾキンーＬ−アスパラ
ギン酸を溶媒ｔこ溶解もしくは慧濁し、脱水剤を作用せ
しめること１こより、Ｎ−カルボベンゾキン−し−アス
パラギン酸無水物の溶液も［。
製造においては、Ｎ−カルポベ／ゾキンーＬ−アスパラ
ギン酸を溶媒ｔこ溶解もしくは慧濁し、脱水剤を作用せ
しめること１こより、Ｎ−カルボベンゾキン−し−アス
パラギン酸無水物の溶液も［。
くけ懸濁液として得られる。工業的１こけ、生成１たＮ
−カルボベンゾキン−■、−アスパラギン酸無水物を単
離することなく、溶液もしくは懸濁液のままし一フェニ
ルアラニン低級アルキルエステルと反応せしめることが
望ましく、これより本反応ｔこ使用する脱水剤として、
後工程１こ悪影響をおよぼす副生成物を生成しない無水
酢酸を使用することが好ましい。又、反応終了液中１こ
無水酢酸が多（ｉｉ、に残存することも後工程への影響
を考慮すれば芳しくない。これより無水酢酸の適正量は
、原料Ｎ−カルポベンゾキ７−Ｌ−アスパラギン酸に対
して０．７倍モル以Ｊ：］、３倍モル以下使用される。
−カルボベンゾキン−■、−アスパラギン酸無水物を単
離することなく、溶液もしくは懸濁液のままし一フェニ
ルアラニン低級アルキルエステルと反応せしめることが
望ましく、これより本反応ｔこ使用する脱水剤として、
後工程１こ悪影響をおよぼす副生成物を生成しない無水
酢酸を使用することが好ましい。又、反応終了液中１こ
無水酢酸が多（ｉｉ、に残存することも後工程への影響
を考慮すれば芳しくない。これより無水酢酸の適正量は
、原料Ｎ−カルポベンゾキ７−Ｌ−アスパラギン酸に対
して０．７倍モル以Ｊ：］、３倍モル以下使用される。
一方反応温度は、生成物のラセミ化を極力抑制する観点
より、１００Ｃ以下マイナス１０Ｃ以上好ましくは８０
Ｃ以下ｏＣ以１−で行われる。本発明音は、上述の如き
制約された条件内において、実用的１こ十分な範囲内の
反応時間でかっ高収率に目的化合物Ｎ−カルボベンツキ
シ−Ｌ−アスパラギア酸無水物を得る方ｄ、を鋭意検討
の結果、本発明を完成する？こ至った、 本発明の方法は、本無水化反応をこおいて、酸を触媒的
に添加使用し、その反応速度を著しく増大せしめかつ高
収率て目的化合物を得るものであるが、添加する酸とし
て、その解離定数が５ Ｘ Ｉ Ｏ−”以上の酸、例え
ば、硫酸、塩酸、會」、リン酸、硝酸、過塩素酸等無機
酸、ベンゼンスルフォノ酸、トルエンスルフォン酸、シ
ュウ酸、トリクロロ酢酸、トリフロロ酢酸、各種カルボ
ン酸類等有機酸である。
より、１００Ｃ以下マイナス１０Ｃ以上好ましくは８０
Ｃ以下ｏＣ以１−で行われる。本発明音は、上述の如き
制約された条件内において、実用的１こ十分な範囲内の
反応時間でかっ高収率に目的化合物Ｎ−カルボベンツキ
シ−Ｌ−アスパラギア酸無水物を得る方ｄ、を鋭意検討
の結果、本発明を完成する？こ至った、 本発明の方法は、本無水化反応をこおいて、酸を触媒的
に添加使用し、その反応速度を著しく増大せしめかつ高
収率て目的化合物を得るものであるが、添加する酸とし
て、その解離定数が５ Ｘ Ｉ Ｏ−”以上の酸、例え
ば、硫酸、塩酸、會」、リン酸、硝酸、過塩素酸等無機
酸、ベンゼンスルフォノ酸、トルエンスルフォン酸、シ
ュウ酸、トリクロロ酢酸、トリフロロ酢酸、各種カルボ
ン酸類等有機酸である。
その使用量は、添加する酸の種類により幾分穴にするが
、微量共存すれば良く、後に程に影響しない程度ｅこ抑
えられる。例えば、実施例３１こ示す如＜、硫酸の添加
量は、Ｎ−カルポベ／ゾキ／−Ｌ−アスパラギン酸１こ
対し、７ＸＩＯ’“重量比てあり、かよう１こ微量共存
しても有効な触媒作用を示すことが判る。本発明を工業
的１こ実施する場合１こ存在せしめる酸の適量は、当業
者であれば、′１１″前の予備実験により容、坐に見出
しうる。又、酸の添加方法は、通常無水化反応開始時に
添加さＪｌるが、−一刃出ｆ６ Ｗ 料Ｎ−カルボベン
ゾキンーＩ７−アスパラギン酸の調製方法１こおいて工
夫し、酸な心安１ハ七の結晶に付着せしめておく方法で
も十分に効果がある。例えば、Ｎ−カルボベンゾキシ−
し−アスパラギン酸を晶析し、分離するが、分離時に酸
の希薄水溶液で結晶付着液を置換せしめ、結晶に酸を何
着したものを出発原料としても効果的である。
、微量共存すれば良く、後に程に影響しない程度ｅこ抑
えられる。例えば、実施例３１こ示す如＜、硫酸の添加
量は、Ｎ−カルポベ／ゾキ／−Ｌ−アスパラギン酸１こ
対し、７ＸＩＯ’“重量比てあり、かよう１こ微量共存
しても有効な触媒作用を示すことが判る。本発明を工業
的１こ実施する場合１こ存在せしめる酸の適量は、当業
者であれば、′１１″前の予備実験により容、坐に見出
しうる。又、酸の添加方法は、通常無水化反応開始時に
添加さＪｌるが、−一刃出ｆ６ Ｗ 料Ｎ−カルボベン
ゾキンーＩ７−アスパラギン酸の調製方法１こおいて工
夫し、酸な心安１ハ七の結晶に付着せしめておく方法で
も十分に効果がある。例えば、Ｎ−カルボベンゾキシ−
し−アスパラギン酸を晶析し、分離するが、分離時に酸
の希薄水溶液で結晶付着液を置換せしめ、結晶に酸を何
着したものを出発原料としても効果的である。
本発明において用（・られる溶液としては、反応物及び
生成物に特１こ活性なものでなければ、いがなる溶媒も
用いることができる。アセトン、メチルエチルケトンの
如きケトン類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサンの如キエーテル類、アセトニトリルの如き
ニトリル類、酢酸エグ−ル、プロピオン酸メチルの如き
エステル類、ギ酸、酢酸、プロピオン酸の如きカルボン
酸類、クロロポルム、ンクロルメク／、エチレンジクロ
リドの如きハロゲン化炭化水素類、トルエン、キ／レン
、ヘキサノ、フロロヘキサンの如き炭化水素類、その他
ジメチルホ／Ｌ ｌ、アンドの如きアミド１（“１、ジ
メチルスルホキシド、γ−ブーｆロラクト／、＝１０メ
タンなど、およびこれらのうちの任意の２種以上から成
る混合溶媒が代表的なものである。
生成物に特１こ活性なものでなければ、いがなる溶媒も
用いることができる。アセトン、メチルエチルケトンの
如きケトン類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサンの如キエーテル類、アセトニトリルの如き
ニトリル類、酢酸エグ−ル、プロピオン酸メチルの如き
エステル類、ギ酸、酢酸、プロピオン酸の如きカルボン
酸類、クロロポルム、ンクロルメク／、エチレンジクロ
リドの如きハロゲン化炭化水素類、トルエン、キ／レン
、ヘキサノ、フロロヘキサンの如き炭化水素類、その他
ジメチルホ／Ｌ ｌ、アンドの如きアミド１（“１、ジ
メチルスルホキシド、γ−ブーｆロラクト／、＝１０メ
タンなど、およびこれらのうちの任意の２種以上から成
る混合溶媒が代表的なものである。
本発明ｔこよれば、工業り極めて有用なα−Ｌ−アスパ
ルチルーＬ−フェニルアラニ／低級アルキルエステルの
原料化合物Ｎ−カルボベンゾギン−Ｌ−アスパラギン酸
無水物を短時間てしかも高収率で得ることができる。
ルチルーＬ−フェニルアラニ／低級アルキルエステルの
原料化合物Ｎ−カルボベンゾギン−Ｌ−アスパラギン酸
無水物を短時間てしかも高収率で得ることができる。
以下、実施例？こより本発明をさら１こ説明する、実施
例Ｉ Ｎ−カルホベ／ゾキシーＬ−アスパラギ／酸８０．２９
（０，３０モル）をトルエン１８０ｍ／ｒこ懸濁し、
攪拌上温度を５５ Ｃｔこ保ち、９８％硫酸０．１５９
（０，００１５モル）及び無水酢酸３３．７Ｆ （０
，３３モル）を添加し、３時間反応を？ｉつだ。、得ら
れたヌラリーを吸引濾過し、結晶６６．８ Ｆ（単離収
率８９％）を得た。この化合物の融点、赤外線吸収スペ
クトルは、標品のルー力ルホヘ／量の５容積バーセット
のトリエチルアミンヲｒ？ ｔ＋ツタノール液で溶解せ
しめ、減圧下濃縮してトルエンを除いた後、メタノール
て５０ｍ１！ｔこ希釈し、これを高速液体クロマトグラ
フィー（日立製６３５Ａ１カラム充填剤°［］立ゲル＄
３０１１−０）で分析したところ、主要ピークとして３
つのピークが観察された。標品Ｅこより同定したところ
、Ｎ−カルポベ／ゾキシー１．−アスパラギア酸、Ｎ−
カルボベ、ンゾキノー用７−アスパラギン酸−α−メチ
ルエステル及びＮ−カルボベンゾキシ−し−アスパラキ
／酸−β−メチルエステルであるこト確認した。
例Ｉ Ｎ−カルホベ／ゾキシーＬ−アスパラギ／酸８０．２９
（０，３０モル）をトルエン１８０ｍ／ｒこ懸濁し、
攪拌上温度を５５ Ｃｔこ保ち、９８％硫酸０．１５９
（０，００１５モル）及び無水酢酸３３．７Ｆ （０
，３３モル）を添加し、３時間反応を？ｉつだ。、得ら
れたヌラリーを吸引濾過し、結晶６６．８ Ｆ（単離収
率８９％）を得た。この化合物の融点、赤外線吸収スペ
クトルは、標品のルー力ルホヘ／量の５容積バーセット
のトリエチルアミンヲｒ？ ｔ＋ツタノール液で溶解せ
しめ、減圧下濃縮してトルエンを除いた後、メタノール
て５０ｍ１！ｔこ希釈し、これを高速液体クロマトグラ
フィー（日立製６３５Ａ１カラム充填剤°［］立ゲル＄
３０１１−０）で分析したところ、主要ピークとして３
つのピークが観察された。標品Ｅこより同定したところ
、Ｎ−カルポベ／ゾキシー１．−アスパラギア酸、Ｎ−
カルボベ、ンゾキノー用７−アスパラギン酸−α−メチ
ルエステル及びＮ−カルボベンゾキシ−し−アスパラキ
／酸−β−メチルエステルであるこト確認した。
これは、Ｎ−カルポベンゾキ７−Ｌ−アスパラギン酸無
水物がメタノールと作用し、α及びβの）＋ル、ｚステ
ル化合物を生成したことｔこよるが、逆１ここれらのエ
ステル化ａ物を定量することｅこより、Ｎ−カルボベン
ゾキ／−Ｌ−アスパラギン酸無水物の含量を知ることが
できる。
水物がメタノールと作用し、α及びβの）＋ル、ｚステ
ル化合物を生成したことｔこよるが、逆１ここれらのエ
ステル化ａ物を定量することｅこより、Ｎ−カルボベン
ゾキ／−Ｌ−アスパラギン酸無水物の含量を知ることが
できる。
以下、反応収率は、このような方法１こより求めた、３
因みｔこ、上記実施例１ての反応収率をＬ配分４１１ｉ
法ｔこまって測定したところ、３時間経過後＋００チで
あった。
因みｔこ、上記実施例１ての反応収率をＬ配分４１１ｉ
法ｔこまって測定したところ、３時間経過後＋００チで
あった。
比較例１
実施例１の反応を硫酸を添加せず１こ行なった後、スラ
リー１０ｍ１を分取し、上記方法にこより分析したとこ
ろ、反応収率でも５３，３％ｔこ過ぎなかった。
リー１０ｍ１を分取し、上記方法にこより分析したとこ
ろ、反応収率でも５３，３％ｔこ過ぎなかった。
実施例２〜１０
表１１こ種々の化合物を添加した結果を示す。表１記載
以外の条件及び操作方法は実施例１と同様ｔこ行なった
。
以外の条件及び操作方法は実施例１と同様ｔこ行なった
。
表 １
実施例 添加酸（２） 溶 媒＜ｍｅ＋ 反応収率
（＠実施例１１〜１２、比較例２ 表２は、反応温度を変えて行った実験結果を示す。その
他の条件および操作方法は実施例１と同＋Ｊ） ｒこ行
つ ｔこ。
（＠実施例１１〜１２、比較例２ 表２は、反応温度を変えて行った実験結果を示す。その
他の条件および操作方法は実施例１と同＋Ｊ） ｒこ行
つ ｔこ。
表 ２
Claims (1)
- Ｎ−カルボベ７ノ゛キシー■、−アスパラギン酸と無水
酢酸を５×１０ 以上の解離定数を有する酸の存在丁１
こ反応させることを特徴とするＮ−カルボベンゾキシ−
し−アスパラギン酸無水物の製造方υ９゜
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5162982A JPS58167578A (ja) | 1982-03-30 | 1982-03-30 | Ｎ−カルボベンゾキシ−ｌ−アスパラギン酸無水物の製造方法 |
| US06/479,898 US4508912A (en) | 1982-03-30 | 1983-03-29 | Process for producing N-carbobenzoxy-L-aspartic anhydride |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5162982A JPS58167578A (ja) | 1982-03-30 | 1982-03-30 | Ｎ−カルボベンゾキシ−ｌ−アスパラギン酸無水物の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58167578A true JPS58167578A (ja) | 1983-10-03 |
| JPH0314029B2 JPH0314029B2 (ja) | 1991-02-25 |
Family
ID=12892138
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5162982A Granted JPS58167578A (ja) | 1982-03-30 | 1982-03-30 | Ｎ−カルボベンゾキシ−ｌ−アスパラギン酸無水物の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58167578A (ja) |
-
1982
- 1982-03-30 JP JP5162982A patent/JPS58167578A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0314029B2 (ja) | 1991-02-25 |
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