JPS58164582A - シンナリジン含有組成物の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はシンナリジン含有組成物の製法に関する。さら
に詳しくは、シンナリジンの水に対する溶解速度を高め
る上で有用なシンナリジン含有組成物を共沈によって製
造する方法に関する。

シンナリジン、すなわち、トランス−１−シンナミル−
４−ジフェニルメチルビペラジンは抗血管けいれん作用
、脳血管の拡張と血流の流動性を改善して脳血流量を増
加する作用を有することが知られており、医薬として脳
卒中、脳動脈硬化症。

高血圧性脳循環不全、１１部傷後遺などの疾患による脳
血流障害に基づくめまい２頭痛２頭重、しびれなどの諸
症状の改善に用いられている。

しかしながら当該物質は後記実験例の対照試料において
示されるごとく、水に対する溶解速度が小さく、このた
めに当該物質の生体内利用率はきわめて悪い状況にある
。すなわち、当該物質の溶解度を調べてみると１例えば
ｐＨ５の水溶液中においてはｔｔｓｖ／−であり、決し
て溶解度自体は低いものではないのであるが、溶解速度
は非常に小さく９例えばｐＨ５ｊこおいて撹拌下３０分
間経過するも、はとんど溶解が観察されない、従って。

消化管内においても吸収率は非常＆【悪（、速やかなる
薬効の発現が期待されるにもかかわらず、その目的は達
成されないまま、大部分のシンナリジンは消化管を無為
に通過する結果となっているのである。

かかる事情にかんがみ１本発明者はシンナリジンの溶解
速度を増大する技術手段について種々検討をおこなった
−その結果、シンナリジンをポリビニルピロリドン、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースと共に有機溶媒に溶解しておき、急速番こ
溶媒留去して共沈混合物にすることによりシンナリジン
の水に対する溶解速度がいちじるしく増大することを見
出し１本発明を完成した。すなわち１本発明はシンナリ
ジンの溶解速度を増大するシンナリジン含有組成物を提
供するものである。

次に本発明方法を説明する。

本発明方法における一つの要件はポリビニルピロリドン
、ヒドロキシプロピルセルロース、七ドロキシプロピル
メチルセルロースよりなる群から少くとも一つのものを
選択し、これとシンナリジンとを有機溶媒に溶解するこ
とである。ここでシンナリジン１重量部に対するこれら
物質の使用量は、目的とする溶解速度の大きさと製剤総
重量との兼合いによって異なることができ一般に１〜１
０重量部が好ましい。すなわち、当該使用量の増加に伴
なって溶解速度は太き（なるので、なるべく多量に使用
すればよい。しかし不必要に多量に使　　　　用すれば
、製剤総重量が過大になり、好ましい製剤形態を失なう
ので、実際的には上記範囲で十分である。

本発明方法における他の要件は有機溶媒に溶解したポリ
ビニルピロリｉン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースよりなる群から選択
された少くとも一つのものとシンナリジンとの両成分が
共沈することである。

ここで共沈とは両成分が同時に沈澱として析出すること
を言う、すなわち、一方の成分が完全薯ζ沈澱してから
他の成分が引き続いて沈澱するというのではなく０両成
分の沈澱が開始時間について多少のづれはある番こせよ
、同時に進行することであると定義される。その結果、
得られる沈澱物（共沈混合物）は９両成分が別々に沈澱
された場合あるいは両成分を粉体のまま単に混合した場
合のものとは物理化学的性状−【＃いて異なったものと
なることが推定される。事実、後記実験例に見られると
と（、シンナリジンの溶解速度においていちじるしい性
状の相違が観察されており、従って。

共沈混合物はそれ独自の状態物であることは明らかであ
る。

共沈は両成分が溶解している溶液に両成分の非溶媒を加
えて両成分を強制的に同時沈澱せしめる・か、または急
速なる溶媒溜去をおこなって同時沈澱せしめることによ
って可能である。本発明においては後者の方法が好まし
く１例えば、具体的な操作としては噴霧乾燥または流動
床乾燥をおこなうことによって共沈を達成することがで
きる。噴霧乾燥、流動床乾燥６ζあたっては、特別の条
件は必要でなく、常法に従っておこなえばよい。また。

−ｈ記二成分のほかに他の賦形剤９例えば合成ケイ酸ア
ルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネジ゛ウム等を
加えて噴霧乾燥、流動床乾燥をおこない。

これらの賦形剤も共沈せしめることができる。この場合
には、これらの賦形剤によって消化管内液のｐＨが変動
を受け、それによって、シンナリジンの溶解速度が影響
を受けることになるが、これはシンナリジンの溶解速度
それ自体に直接の効果を示したものではないので、特に
本発明を限定するものではない。その他、乳糖、コーン
スターチ等を加えることも自由である。

次に本発明における有機溶媒は、ポリビニルビロリドン
、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースよりなる群カラ選択される少（とも一
つのものとシンナリジンとを溶解する溶媒であって、共
沈操作１例えば噴霧乾燥、流動床乾燥１ｃ適したもので
あればよい。具体的にはクロロセンとエチルアルコール
の混合溶媒または塩化メチレンとエチルアルコールの混
合溶媒が好ましく、ポリビニルピロリドンとシンナリジ
ンとを溶解する場合には前者が、ヒドロキシプロピルセ
ルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースと
シンナリジンとを溶解する場合には後者が好ましい。

また本発明方法によって得られたシンナリジン含有組成
物は粉末剤あるいは一粒剤としてそのまま使用してもよ
いが、さら−と適当な賦形剤を加えて錠剤とし、あるい
はカプセル剤とすることができる。

実験例をもって本発明の効果を具体的−【説明する。

−３０がシンナリジン１重量部に対してｌ、３゜５．７
および１０重量部である点を除いて実施例１と同様に製
造した５種類の細粒剤を検体試料とした。別１こシンナ
リジン粉末およびシンナリジンとポリビニルピロリドン
に−３０を単に混合し。

さらに乳糖およびコーンスターチの所定量を混和した粉
末であって、ポリビニルピロリドンＫ　−３Ｑがシンナ
リジン１重量部に対して７重量部であるものを対照試料
とした。

方法 各試料につきシンナリジンとして２５η相当量をとり、
ｐＨ５，０の水１１に加え、パドル法（１００ｒｐｍ）
にて溶出をｔこなわしめ、経時的にサンプリングして２
５４　ｎｍにおける紫外部吸収を測定し、溶出率を求め
た。

結果 結果を図１に示す０図中Φ、Φ、・、Φ、・の記号によ
って示される線はそれぞれポリビニルピロリドンに−（
資）がシンナリジン１重量部魯と対して１、３．５．７
．１０重量部である各検体試料部【ついての溶出曲線で
ある。また０、０の記号によって示される線はそれぞれ
、シンナリジン粉末およびシンナリジンとポリビニルピ
ロリドンに−（９）を単に混合し、さらに乳糖およびコ
ーンスターチの所定量を混和した粉末であって、ポリビ
ニルピロリドンに−（９）がシンナリジン１重量部書【
対して７重量部であ°る各対照試料についての溶出曲線
である。図１よりシンナリジンはポリビニルピロリドン
に−３０との共沈混合物となることによってその溶解速
度が増大され。

しかもその際ポリビニルピロリドンに−（至）の増量に
伴なって増大することが判明する。

実験例２ 試料と方法 実施例２記載において、ヒドロキシプロピルセルロース
がシンナリジン１重量部に対してｌおよび５重量部であ
る点を除いて実施例２と同様に製造した２種類の共沈混
合物（粉末）を検体試料とした。別にシンナリジンとヒ
ドロキシプロピルセルロースを単１ζ混合した粉末であ
って、ヒドロキシプロピルセルロースがシンナリジン１
１ｉ量ｍｉ［対して５重量部であるものを対照試料とし
た。実験例１方法の項の記載と同様の方法により溶出率
を求めた。

結果 結果を図旧こ示す０図中、Φ、・の記号書こよって示さ
れる線はそれぞれ、ヒドロキシプロピルセルロースがシ
ンナリジン１重量部に対してｌおよび５重量部である検
体試料についての溶出曲線である。また■の記号によっ
て示される線は対照試料についての溶出曲線である。図
２よりシンナリジンはヒドロキシプロピルセルロースと
の共沈混合物となること番こよってその溶解速度が増大
することが判明する。

実験例３ 試料と方法 実施例３記載において得られた細粒剤を検体試料とした
。別に、シンナリジンとヒドロキシプロピルメチルセル
ロースを単に混合し、さらに乳糖の所定量を混和した粉
末であって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースがシ
ンナリジンｉ　Ｉｃ量部に対して５重量部であるものを
対照試料とした。

実験例１方法の項の記載と同様の方法により溶出率を求
めた。

結果 結果を図３に示す。図中、・および■の記号によって示
される線はそれぞれ検体試料および対照試料についての
溶出曲線である。図３よりシンナリジンはヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースとの共沈混合物となることによ
って、その溶解速度が増大することが判明する。

以下に記載する実施例をもって本発明をさらに詳細に説
明する。

実施例１ シンナリジン５０９およびポリビニルピロリド本ス− ンに−３０２００９にクロロセン１１およびエチルアル
コール０．５１を加えて溶解した。この溶液を乳糖７０
０ｇおよびコーンスターチ５０ｆからなる混谷物流動層
にスプレーし、造粒した。得られた造粒物を篩分して細
粒剤９５０ｆを得た。

当該細粒剤においてポリビニルピロリドンＫ　−３９は
シンナリジン１重量部に対して４重量部である。

実施例２ シンナリジン２５０ｙおよびヒドロキシプロピルセルロ
ース５００ＩＩに塩化メチレン５１およびエチルアルコ
ール５１を加えて溶解した。この溶液を温度６０℃にお
いてスプレードライし、共沈混合物（粉末）を得た。さ
らにこの共沈混合物７５０ｆにアビセル５００　ｙ、結
晶乳糖１８００ｆ、コーンスターチ７００ｇおよびステ
アリン酸カルシウム５１を加え、混合し、直径９．５ｍ
ｍ　　　　　’重量３８０ｒＩ９の錠剤に打錠した。な
お９本実施例の共沈混合物においてヒドロキシプロピル
セルロースはシンナリジン１重量部に対して２重量部で
／９　ｙ＋　ＩＩ−Ｊン今醤Ｆ、Ｑｇ）１只しｎ　）Ｃ
−１１す一実施例３ シンナリジン５０ｆおよびヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース２５０　ｆ４こ塩化メチレンｌｌおした。得ら
れた造粒物を篩分し、細粒剤９４５ｇを得た。当該細粒
剤においてヒドロキシプロピルメチルセルロースはシン
ナリジン１重量部に対して５重量部である。

実施例４ シンナリジン２５０ｆおよびポリビニルピロリドンに−
３０５００９にクロロセン１．５／およびエチルアルコ
ール２．５１の混合溶媒を加えて溶解し、さらに合成ケ
イ酸アルミニウム（特軽質）ｓｏｏｔを加えてホモミキ
サーにて均一に分散させた。この液を乳糖３．５　ｋｌ
およびコーンスターチ０、２５　ｋｅにスプレーし、乾
燥後、篩分し、細粒剤Ｌ　；／　／　ｌソ７　／　ｅｓ
凰ｉＪＭＪ　％、ＯＫ％ｉて胃１ｓ−。

実施例５ 実施例４記載において合成ケイ酸アルミニウム５ｏｏｐ
の代わりにメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（グレー
ドはＵＦＬｚ　）５００９を用い、また記載の混合溶媒
の代わりに塩化メチレン２Ｉおよびエチルアルコール３
１の混合溶媒を用いた点を除いて、実施例４と同様にお
こないシンナリジン含量５９６の細粒剤を得た。

実施例６ シンナリジン２５０ｇおよびポリビニルピロリドンに−
３０７５０９にクロロセン４１およびエチルアルコール
０．４／の混合溶媒を加えて溶解し、さらにメタケイ酸
アルミン酸マグネシウム９００ｆを加えてホモミキサー
で均一に分散させた。この液をスプレードライし、共沈
混合物（粉末）１５４０ＩＩを得た。この粉末を３号硬
カプセルに充填し、シンナリジン含量が１カプセル当り
２５ｗｖであるカプセル剤とした。

【図面の簡単な説明】

図１は実験例１結果の項に記載の図１に相当し。 図２は実験例２結果の項に記載の図２に相当し。 図３は実験例３結果の項に記載の図３に相当し。 いづれもシンナリジンの経時的な溶出を示すグラフを表
わす。 特許出願人 工−ザイ旅式全社 図　　　　１ 時　　　間　　（分） 図　　　　２ １０　　　　　　　　２０　　　　　　　　３０時　　
　間　　　（分）

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセル
   ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースよりなる
   群から選ばれた少くとも一つとシンナリジンとを有機溶
   媒−こ溶解し、共沈せしめることを特徴とするシンナリ
   ジン含有組成物の製法
2. （２）　　ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピル
   セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースより
   なる群から選ばれた少くとも一つがシンナリジン１重量
   部に対して１−１０ま− 重量部である特許請求の範囲第１項記載のシンナリジン
   含有組成物の製法
3. （３）共沈が噴霧乾燥または流動床乾燥によっておこな
   われる特許請求の範囲第１項または第２項記載のシンナ
   リジン含有組成物の製法（４１有１１溶ｇカクロロセン
   とエチルアルコールの混合溶媒または塩化メチレンとエ
   チルアルコールの混合溶媒である特許請求の範囲第１項
   乃至第３項記載のシンナリジン含有組成物の製法