JPS58126866A - （フエニル−４ピペラジニルエチル）−２アニリンより誘導された新規のイミン、その製法及び治療剤としての使用 - Google Patents

（フエニル−４ピペラジニルエチル）−２アニリンより誘導された新規のイミン、その製法及び治療剤としての使用

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JPS58126866A
JPS58126866A JP57192339A JP19233982A JPS58126866A JP S58126866 A JPS58126866 A JP S58126866A JP 57192339 A JP57192339 A JP 57192339A JP 19233982 A JP19233982 A JP 19233982A JP S58126866 A JPS58126866 A JP S58126866A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は（フェニル−４ピペラジニルエチル）−２７ニ
リンより誘導された新規なイミン、その製法及び治療剤
としての用法に係る。
これら新規の生成物は一般式 ％式％ で示される。式中Ｒ１はＨを表わし、又は０１１５゜０
ＩＦ３．　ｃｉ、　０ＣＨ５，ｙなどの如きオルト、メ
タもしくはパラにおける１個もしくは複数の＃Ｌ置換基
表わし、Ｒ２及びＲ５は全く同一であるか又は異なＦ）
Ｈ又はＣ１乃至０４の低級アルコキシを表わし、或いは
Ｒ２とＲ５とが一緒になって鎖−０（ＯＨ２）ｎ−〇−
〔式中ｎ＝１又は２〕又は鎖−０−ＯＨ２−０−ＯＨ２
−を構成し得、殉はフェニルを貴わし、もしくはハロゲ
ン、（１乃至Ｃ４のアルキル、ｃｌ乃至Ｃ４のアルコキ
シ、トリフルオロメチルよシ選択された１個又は複数の
置換基で置換されたフェニルを表わし、或いはフリール
又はチェニルを表わし、或いはハロゲン、ＣＨ３のいず
れかで１１換されたチェニルもしくはフリールを表わし
、又はピリジニル−２、−３もしくは−４のいずれかを
表わす。
これら生成物は遊＃！１塩基形態又は塩１１塩、クエン
酸塩、ベンジル酸塩（ｂｅｎｓｉｘａｔθ）、の如く薬
学的適合性を有する塩類の形態を有し得る。
（メチル−４ビベ２ジニルエチル）−２アニリンよシー
導されたイミンは既に知られてい友（）ランス特許第０
８０３７７４号）が、これらのイミンが不安緩解剤又は
抗−剤タイプの向精神性を持っているのに対し本発明の
対象たるフェニル−４ピペラジン誘導体はこれとは全く
異なる向精神性を持ち、繍靜剤タイプの神経弛緩効果が
おってカタレプシを殆んど起さないという特徴を有する
ことが判明した。本発明による該生成物は更に抗アナフ
ィラキシ活性、抗ヒスタミン活性及び抗セロトニン作動
活性をも持っている。これらの活性が協本発明の生成物
は一般的には式 で示されるアミンと式 Ｒ４−０ＨＯ＠） で示されるアルデヒドとの縮合反応により製造される。
成層及び層中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ４は前述の定義
に従う。
以下実施例により本発明をよシ詳細に説明する。
実施例１ の製造 ５００ａｊ入り丸底フラスコに０．０３５モルの（フェ
ニル−４ピペラジニルエチル）−２アニリンと０．０７
０モルのニコチンアルデヒドと６０ｃｄの無水ベンゼン
とから成る混合物を導入し攪拌しながら１４０℃に加熱
する。反応の過程で生じる水分はＤｅａｎ−８ｔａｒｋ
のトラップにより除去する。このようにして０．０３５
モルの水が採取されるまで混合物を攪拌下で加熱し続け
る。
余剰アルデヒドを蒸留によシ除去し、＃貿残留物を竣小
限のエチルエーテル中に＃Ｉ解させる。石油エーテル′
ｔ−加え混合物を一３０℃に冷却する。沈殿物を一過す
れば融点６５℃のイミンが得られる。
実施例２ 実施例Ｉの製法に従い、式中Ｒ２＝　１５　＝Ｈであり
他の符号が下記の如く定義される場合に式Ｉで示される
檀々の生成物を製造する。
Ｒ１＝Ｃ！ＩＦ、−３１’ｊ４＝　　＜’６ト　　；油
性生成物１１＝ｌＦ−４ｕ４＝９Ｙ；融点＝９５℃Ｒ１
＝Ｏ（！１１５２　　Ｒ４＝　　）：融点＝９５℃Ｒ１
＝ＯＩＦ５−３　　Ｒ４＝フェニル　　；油性生成物Ｒ
１＝Ｆ−４Ｒ４＝フェニル　　　；融点＝９０℃Ｒ１＝
ＨＲａ＝ＣＨｓ　Ｄ　　；　融点＝　７０℃Ｒ１＝ＯＯ
Ｊ−２Ｒ４＝ＯＨ５−◎−；油性生成物Ｒ１＝Ｆ　４　
　　Ｒ４＝　［ｉ融点＝８８℃Ｒ１＝０１４　　Ｒ４＝
１−　　；１！！−１０２℃Ｆｆｌ　　＝Ｐ−４Ｒ４＝
（）リメトｗ＜、ａ、５−ｙｘ４　　；　鍮虫Ａ＝ｓｓ
℃１’ｔ１　＝　Ｃ１−４Ｒ４＝（）リメトキシ１−３
．４．５−７Ｉａ−）ｉ　ｍ、ｍｏｃＲ１＝ロー’　　
　Ｒ４＝　　（）−；融点＝１３０℃Ｒｊ　＝　０Ｈ５
−２Ｒ４：　ＯＨ「（）−；油性生成物実施例３ 実施例１の生成物のクエン酸塩Ｒ′″ＯＯＲ３４１２″
の製造 実施例１の生成物０．０２５モルを１５００ｃｄの無水
エチルエーテル中に溶解させる。該溶液を−２０乃至＝
３０℃に冷却し、最小限のメタノールに溶解し九〇、０
２５モルのクエン酸を一滴ずつ攪拌下にて加える。沈殿
物を手早く一過しベーンポンプの真空下、Ｐ２Ｏ５の存
在下にてデフケータ内で乾燥させる。
その結果分子１１５６２の吸湿性生成物が得られる。
尚、クエン酸塩の正確な分子量はポテンシオメータによ
るクエン酸の定量により確認される。
実施例４ 実施例３の製法に従い、式中Ｒ２＝Ｒ５＝Ｈであシ他の
符号が下記の如く定義される場合に式！で示される檀々
の生成物のクエン酸塩を製造する。
（以下余白） ＩＩ　　　　ＩＩ　　　　ＩＩ　　　　ＩＩ　　　　Ｉ
Ｉ　　　　ＩＩ　　　　１１　　　　ＩＩ　　　　ＩＩ
ｚｃｚｚｚｚ、；ｒｚｚｚ ＋＋　　　　＋＋　　　　＋＋　　　　＋＋　　　　＋
＋　　　　＋＋　　　　＋＋　　　　ｎ　　　　１１　
　　　　　　　！匡　　ｇ３　　　　二　　　匡　　　
国　　　　匡　　　　　　匡実施例５ ８？の（（（トリフルオロメチル−３フエニル）−ａピ
ベ９ジニル）−２エチル）−６ペンソシオキフルー１，
３イル−５アミンと、２０ｔのニコチンアルデヒドと、
３００ｃｄのベンゼンとかう成る混合物を１２０℃に加
熱する。
反応過程で生じる水をＤｅａｎ−８ｔａｒｋのトラップ
で排除する。ベンゼンを蒸発により除去する。余剰アル
デヒドを蒸留し残質物を石油エーテルとエチルエーテル
との混合物中に入れて再晶出させる。
その結果実施例５の生成物が８４％の収率で得られる。
融点は１００℃である。
＾轟ガ見 実施例５の生成物のクエン酸堰即ち＠ＯＯＲ３４１５”
２種類の溶液を製造するニ一方は実施例５の生成物５．
１４　ｆを最小限のメタノールに溶解させ友ものであり
、他方は２．０３　ｆのクエン酸を最小限のメタノール
に溶解させ九ものである。これらの溶液を混合し、−５
℃に冷却した無水エチルエーテル２ｔに攪拌下で−ｕく
添加する。濾過後ポンプの真空下８０℃で生成物を乾燥
させる。分子量測定１直は７２２．５゜ 本発明の生成物の物理化学的測定（＊量分性、ＮＭＲ）
を行い、以下の如き結果が得られた。
（以下余白） 童ｊＪＨ１ ＮＭＲの結果を示す次表には、ＤＭＳＯＤ６　　に溶解
し九本発明の幾つかの生成物のスペクトルの主要特徴が
含まれておシ、内部標準としてのＴＭＳに対するケミカ
ルシフト、プロトン数及びピーク重複度が示されている
。尚ｍｃ＝いわゆるマツシブ・コンプレックス（ｍａｓ
ｓｉｆ　ｃｏｍｐｌｅｘｓ　）、６＝シングレツト、ｄ
＝ドームである。
（以下余白） 次に本発明の生成物ｔ１１々の薬理学的テストにかけ九
結果の一部について説明する。
これらの物質による死亡率は特異な病原体を持九ないス
イスマウスに関して求めた。動物は実験開始の２４乃至
４８時間前から空気調整され九室内に入れておき、テス
トすべき物質をオリーブ油もしくはトウイーン（ｔｗｅ
ｅｎ　）に溶解した状態で胃内に投与するか又はトウィ
ーンに溶解した状態で腹膜組織内に投与する。テストの
結果は投与量に応じた死亡率により又ＦｉＢ１１ｓｓの
方法で決定されるｓｏｂ死亡率を誘発する投与ｔ（ＤＬ
ｓｏ）により表Ｉ及び堅に示した。
抗ヒスタミン活性はヒスタミン（１，１０−Ｂ　ｆ／ｌ
）により誘発されるモルモットの回腸の収縮′１Ｉ−５
〇−抑制するような＃＃（ＯＩｓｏ）の測定値で示され
るが、これを試験管内で測定した。その結果は衣温に示
されている。
本発明の生成物は試験管内で抗セロトニン活性を示す。
試験管内でセロ）＝ンを８０−以上抑制するような本物
質投与量を表Ｗに示した。
抗アレルギ活性は次の方法で皮膚の受動アナフィラキシ
テストを行なうことによシ測定した。
雄のＳｐｒａｇｕｅ−ＤａｗｌｅｙラットにＸｇＲを多
音に含む血清０．１ｄを皮肉投与する。該血清は卵白ア
ルブミンと百日咳菌の懸濁液とをｉｐ注射し２０日後に
再度卵白アルブミンを注射することにより１３ｐｒａｇ
ｕｅ−Ｄａｗｌａｙラットを感作して製造したものでお
る。血清投与してから２４時間後に、卵白アルブミン８
．２５１１１Ｆ／ｋｆとエバンスブルー（ｂｅａｕ　ｄ
ｌ［１ｖａｎａ　）　２６　、４　ｑ／ｋｃＩとを含む
ｐＨ７，０５の緩＠＃液０．５−を静脈注射する。動物
は３０分後に死亡する。各丘疹を切り取り、１ｔｔｔシ
て１５Ｆのホルムアミド中にて３７℃で４日間培養する
。混合物の光学的ａｔを測定することにより各丘疹に含
まれたエバンスブルーの量を求める。
テストすべき生成物をトウイーン８０の存在下で拘置懸
濁液状にして経口投与又は腹膜組織内投与し、１０分子
ｌｋＫ、作用を開始させるための注射（１ｎｊｅｃｔｉ
ｏｎ　ｄｅｃｌｅｎｃｈａｎｔｅ　）を行う。該物質の
活性は丘疹内に拡散したエバンスブルー量の減少率から
判断される。本発明による生成物の幾つかに関しＥＤ５
Ｑ　を表■に示した。
（以下余白） 表　Ｍ　　腹膜組織内投与による毒性 ３４２１　　　　　　２５４（２３６−２７４）３４２
４　　　　　　２８８（２６０−３１８）３４２５　　
　　　　１８７（１６５−２１２）３４２６　　　　　
　１８５（１６６−２０７）３４２７　　　　　　３３
０（２９２−３７３）表　ｌ　　試験管内での抗ヒスタ
ミン活性３４１２　　　　　４．８８（２，１６−１０
，９８）、１０−７３４１５　　　　　３．２３（２，
２５−４，６１）、１０−１６１ｗ３４１８　　　　　
７．６２（５，３３−１０，９１）、１０−７３４１９
　　　　　３．２７（１，９５−５，４６）、１０−４
−３４２０　　　　　２．５１（１，２１−５，１７）
、１０−４３４２１　　　　　２．８１（１，０９−７
，２８）、１０−４３４２２　　　　　１．２１（０，
７４２−１，９８）、１０−５３４２４　　　　　１．
９８（１，１６−３，４３）、１０−’６３４２５　　
　　３．５７（２，２８−５，５９）、１０−４秦３４
２６　　　　　４．６８（３，６４−５，９８）、１０
−’　ｌ５３４２７　　　　　８．７２（５，０５−１
５，０）、１０−４　ｍ３４２９　　　　　　ｓ、ｏｓ
（ａ、ｏ−ｘｚ、ａ）、ｔｏ−４秦３４３１　　　　　
　　　　１．２０（０，５４３−２，７０）、１０−６
慶３４３２　　　　　７．７６（４，７３−１２，７）
、１０−４秦３４３３　　　　３．５９（２，５２−５
，１０）、１０−’６秦３４３４　　　　７．０２（５
，３９−９，１６）、１０−６秦３４３５　　　　　５
．９０（４，６１−７，５４）、１０−’６　ｍ３４３
６　　　　　２．３６（１，１１−５，０２）、１０−
’Ｓプロメタシン　　　　１．２７（０，７６１−２，
１２）、１０−７秦クロルプロマジン　　　３．６３（
２，１８−４，２０）、１０−’Ｓ　ａｓ−洗浄後に測
定された活性 表　　ν　　抗セロトニン活性 生成物ｎ’　　　　　　　　　　　ｉ　　性　ｉｔ　　
（ｆ／ｄ）３４１２　　　　　　　　　　　　　１０−
４３４１８　　　　　　　　　　　　５．１０−５３４
２２　　　　　　　　　　　　２．１０−６３４２４　
　　　　　　　　　　２．５．１０５３４２５　　　　
　　　　　　　　４．１０−７３４２７　　　　　　　
　　　　２．５．１０−５１〜へ９万　　　　　　　　
　　　　１０−６ミアンセリン　　　　　　　　　　　
　　　　　１Ｏ−５表　Ｖ　皮膚の受動アナフィラキシ
テストＣＯＲ３４１２１１，９（７，９−１８，２）　
　　７．５２（３，３１−１７，３８）００Ｒ３４１５
ユ２０ ００Ｒ３４１８５，７（３，７−８，５）００Ｒ３４１
９１３，３（９，３−１８，６）　　　５．６５（３，
２４−９，７７）００Ｒ３４２０７，１２（４，３７−
１１，４８）　　３．８５（２，９５−５，１３）００
Ｒ３４２１８，０（５，６２−１１，２２）　　６．７
９（４，７９−９，５５）００Ｒ３４２４ｋｇ ００Ｒ３４２５二５ ００Ｒ３４２６３，３（１，３５−８，１３）００Ｒ３
４２７４，５（３，２−６，３）００Ｒ３４２９８，７
６（４，０７−１８，６２）００Ｒ３４３１２７，５（
２０，８−３６，３）００Ｒ３４３２４３（３２，３−
５６，２）００Ｒ３４３３１７，０９（９，７７−２９
，５１）００Ｒ３４３４５，３４（３，３１−８，７１
）００Ｒ３４３５７，８２（３，８９−１５，４９）０
０Ｒ３４３６６，２９（４，７９−８，３１）クロルク
ーマシン　　４．９（２，１−１１，２）プロメタシフ
　　　２．９（１，９−４，３）本発明の生成物の向精
神活性は神経弛緩剤タイプの物性を持ち運動性並びにア
ンフェタミンとアポモルヒネとの成る種の効果の拮抗作
用を減少させることを特徴とする。カタレプシ兄生効果
は投与ｔ′ｌｋ壇大すると現われる。
運動性に対する該物質の効果はマウスを使用しアクティ
メータ（ａｃｔｔｍｅｔｒａ）で測定する。動物をアク
テイポメトリーケージ（ｃａｇｅ　ｄ’　ａｃｔｉｖｏ
−ｍｅｔｒｉｅ　）内に入れ、該器械により記録される
移動数から各投与量毎に対照動物と比較して観察される
効果全パーセンテージで出す。得られたパーセンテージ
を対数プロビット（１０ｇ−ｐｒｏｂｉｔ　）目盛用紙
に写せばＬｉｔｃｈｆｉｅ１４　Ｗｉｌｃｏｘｏｎの方
法で鎮静作用５０チ有効量を計算することができる。
表■に本発明の生成物の幾つかに関する鎮静作用５０チ
有効量を示した。
表　　　　　　■ ００Ｒ３４１２４ ００Ｒ３４１８４ ００Ｒ３４１９９ ００Ｒ３４２０１４ ００Ｒ３４２１７ ００Ｒ３４２２２０ ００Ｒ３４２，４６ ００Ｒ３４２５１２ ００Ｒ３４２６７ ＣＯＲ３４２７１２ 力タレブシ発生効果はラットを使用して調べる。
テストすべき生成物を腹腔内投与した後各ラットを注射
後３０分、１時間、２時間、４時間及び６時間の間観察
し、規定の時間が経過したらめ鎖―テスト及び同四肢交
叉テストにかける。生成物の投与は動物６匹を一パッチ
として行なう。本発明の対象える物質は致死量（１２８
乃至ｚｓａａｐ／睦）に近い量を投与するとカタレブシ
を引き起こす。
本発明の生成物は回復作用（ｒｓｃｌｒｅｓｓｅｍｅｎ
ｔｓ　）とアポモルヒネにより１ウスに生じた常開症と
を拮抗させるが、アポモルヒネによる低体温症は抑制し
ない。本発明の生成物は２５乃至１００キ／呻ｉｐ投与
するとアンフェタミンによる一群の毒性を抑制する。
抗ヒスタミン性、抗セロトニン作動性及び抗アナフィラ
キシ性が結束し、しかも毒性が非常に低いという特性に
鑑み、本発明の生成物は治療剤として有効でおり、単独
で又は２檀以上併用して、アレルギ及び過敏症、例えば
茸麻疹、痒み症、皮膚病、湿疹、花粉症、クインケ浮腫
、血清による病気、喘息、アナフィラキシショックなど
の治療に使用される。また、脳充血の予防又は治癒の目
的で使用することができる。更に、向精神性を有するた
め、神経症、精神病、激昂状態、興奮状態、攻撃的態度
などの治療にも単独で又Ｖ′ｉ、２檀以上併用して使用
される。これらの生成物は糖衣錠、錠剤、シロップ、ア
ンプルなどの形態で経口投与するか、座薬として直腸投
与するか、筋肉内投与もしくは静脈投与するか、又はポ
マードもしくはゼリーとして局所に使用し得よう。投与
ｔは（−示に従い且つ被投与者によって異なり、経口投
与の場合は２乃至６服で１日に１乃主１００’ｆ、直−
投与の場合は１乃至２服で１日に１乃至１００”ｆＸ編
管外投与の場合は１回の注射量が０．５乃至５０ｑであ
る。
代理人１？ｓ±今　　村　　　　元 竿１頁の続き ３３３／２２　　　　　　　　８２１４−４ＣＯ発　明
　者　マリーーエレーヌ・クリュゼフランス国３３００
０ボルドー・チ ー３レジダンス・ジャルダン・ ドウ・ガンベツタ（番地なし） ０発　明　者　クロード・フニウ フランス国３３６００ペサツク・リ ュ・ドユ・ジェネラル・ギョマ ｏ発　明　者　フランソワーズ・ギシャールフランス国
３３２００ボルドー・リ ュ・サン・エリザベスーパルク ・デ・トウールル・レーセドレ （番地なし） ０発　明　者　ジゼル・ブラ フランス国３３４００タランス・ヴ イラ１８アモー・ドウ・ノアイユ （番地なし）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）　　一般式 し式中、Ｒ１はＨを表わし、又はオルト、メタ、パラの
    いずれかの位置における１個もしくは複数の置換基、例
    えばＯＨ５，０１５，ＣＩ、　０ＯＨ３，Ｆを表わし、
    Ｒ２及びＲ５は全く同一か又は互に異なりＨ又はＣ１乃
    至Ｃ４の低級アルコキシを表わし、或いはＲ２とＲ３と
    が互に結束して鎖−〇−（ＣＨ２）ｎ　ＯＣ式中ｎ　＝
    　１又は２〕又は鎖−〇−０Ｈ２−０−ＯＨ２−を構成
    し得、Ｒ４はフェニルを表わし、もしくはハロゲン、Ｃ
    １乃至Ｃ４のアルキル、Ｃ１乃至Ｃ４のアルコキシ、ト
    リフルオロメチルよ）選択された１個又は複数の置換基
    で置換されたフェニルを表わし、或いはフリール又はチ
    ェニルを表わし、もしくはノ・ロゲン、ＯＨ５のいずれ
    かで置換されたフリール又はチェニルを表わし、又はピ
    リジニル−２、−３もしくは−４のいずれかを表わす〕 で示される新規生成物及びこれら生成物の非毒性付加塩
    。 （２）　　Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈであることを特徴とする特許
    請求の範囲第１項に記載の新規生成物。 （３１Ｒ２及びＲ５が結束して鎖−０−（！Ｈ２−０−
    を形成することを特徴とする特許請求の範囲第１項に記
    載の新規生成物。 （４）一般式 〔式中、Ｒ１はＨｔ−表わすか又はＯＨ，５，０ガ、ｐ
    、ｏｌ。 ０（！Ｈ５の如きオルト、メタもしくはパラにおける１
    個もしくは複数の置換基を表わし、Ｒ２及びＲ３な全く
    同一か又は互に異なりＨか又はＣ１乃至Ｃ４の低級アル
    コキシを表わし、或いはＲ２とＲ３とが結束して＠　Ｏ
    （ＯＨ２）１０　　［ｎ　＝　１又は２］又は鎖−０−
    ＯＨ２−０−ＯＨ２−を構成し得る〕で示されるアミン
    と、一般式 ％式％ 〔式中Ｒ４はフェニルを表わし、もしくはハロゲン、Ｃ
    １乃至Ｃ４のアルキル、Ｃ１乃至Ｃ４のアルコキシ、ト
    リフルオロメチルよシ選択された１個もしくは複数の置
    換基で置換された７エ二ルを表わし、或いはフリール又
    はチェニルを表わし、もしくはハロゲン、ＣＨ４のいず
    れかで置換されたフリール又はチェニルを表わし、又は
    ピリジニル−２、−３もしくは−４のいずれかを表わす
    〕 で示されるアルデヒドと、ベンゼンの如き溶媒とから成
    る混合物を加熱し、反応の過程で生じる水をＤ・ａｎ　
    ５ｔａｒｋのトラップで排除し、且つ残留物をエチルエ
    ーテルと石油エーテルとの混合物の如き溶媒中に再晶出
    させることを特徴とする特許請求の範囲第１項乃至第３
    項のいずれかに記載の生成物の製法。 （５）有効成分が特許請求の範囲第１項乃至第３項のい
    ずれかに記載の生成物により構成されていることを特許
    とする新規薬剤。 （６）有効成分が特許請求の範囲第１項乃至第３項のい
    ずれかに記載の生成物によシ嘴成されていることを特徴
    とする向梢神性治療剤として有　　　　　　１用なｆｒ
    規薬剤。 （７）有効成分が特許請求の範囲第１項乃至＃４３項の
    いずれかに記載の生成物によシ構成されていることをｖ
    Ｉ像とするアレルギ治療剤として有用な祈ｉＸ薬剤。 １８１　　有効成分として特許請求の範囲第１項乃至第
    ３項のいずれかに記載の少くとも一種の生成物をａｌＡ
    ＩＪ上の媒質即ち適宜の賦形剤と配合して含んでいるこ
    とを４徴とする医業用又は獣医薬用組成物。
JP57192339A 1981-11-03 1982-11-01 （フエニル−４ピペラジニルエチル）−２アニリンより誘導された新規のイミン、その製法及び治療剤としての使用 Pending JPS58126866A (ja)

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ES8401051A1 (es) 1983-12-01
ES517095A0 (es) 1983-12-01
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