JPS58116413A - 静注用総合ビタミン剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 る。

ＴＰＮは、経口的に栄養補給が困難な患者を対象とし、
生命の維持に必要なカロリー源、たん白源、微量金属、
１３種の必須ビタミンなどの栄養源を静脈を通して投与
する方法であり、近年急速に一般化されてきた療法であ
る。

ＴＰＮ用のビタミン剤としては、使用する１３種の必須
ビタミン即ち、ビタミンＡ、　Ｂ□ｒ　Ｂ２　ｒ　Ｂ６
　＃最も好ましい。しかし必須ビタミンには水溶性のも
の及び脂溶性のものがあり、又、ビタミンは同一容器内
に配合する種゛類が多くなればなる程安定性が悪くなり
、含量が低下し、又−着色等の外観変化が著しくなる。

例えば凍結乾燥品においてすらビタミンの組合せによっ
ては含量に変化はなくても外観が著しく変化したり、又
外観は変化しないが含量の低下が顕著であったりする。

そのため含量や外観全てに安定であるビタミンの組合せ
は仲々見出し難く、単一の製剤を作ることは困難であり
、ＴＰＮ用輸液を作るさいには個々の注射用ビタミン剤
を組合せて使用しているのが現状である。

しかし、この方法では使用時に配合するビタ時間がかか
り、細菌１発熱物質、異物などにより輸液が汚染され易
く、さらに組合せによっては市販のビタミン剤に添加さ
れている安定剤の影響により他のビタミンが不安定にな
るなどの欠点を有する。

以上のような欠点を改善する目的で、１３種の必須ビタ
ミンを３又は５つの容器比わけ、それを１セツトとして
使用するＴＰＮ用ビタミン剤が作られている（特開昭５
６−７７２２２）。

しかし、５つの容器にわけたものを使用することは手間
がかかって極めて繁雑であり、又。

３つの容器にわけたものはビタミンの安定性が必ずしも
改善されたものとなっておらず、いずれもＴＰＮ用ビタ
ミン剤として充分でない。

そこで本発明者らは安定なＴＰＮ用ビタミン剤について
種々検討した結果、１３種の必須ビタミンを ■ビタミンＢ２．ビタミンＢａｔパントテン酸ビタミン
Ｃ ■ビタミンＢ、、ビタミンＢｌｚ−葉酸上記■、■の少
なくともどちらか一方にビオチン及びニコチン酸の双方
を含む八又はどちらか一方にはビオチン、他方にはニコ
チン酸を含む ■ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ。

ビタミンに のそれぞれの組成で３つの容器にわけたビタミン剤が安
定性の点で最も好ましいことを見い出した。

本発明は上記知見に基づいて完成されたものである。

本発明において■の組合せが安定であることは、ビタミ
ンＣはビタミンＢ２又はニコチン酸の存在下で分解する
ことが知られていることから考えると、極めて驚くべき
ことである。

本発明のビタミン剤の組成においては配合安定性の点か
ら水溶性ビタミンのうち■ビタミンＢ２．ビタミンＢ６
、パントテン酸、ビタミンＣを１群とし■ビタミンＢ工
、ビタミンＢ１□１葉酸を】群としてわけるととが必須
である。しかしビオチン及びニコチン酸は特にわける必
要はなく、■、■のどちらかにはいっていればよい。又
。

脂溶性ビタミン、即ち、■ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビ
タミンＥ、ビタミンには水溶性ビタミンとは異なった物
理化学的性質を有するため。

蓄積されて副作用を現わすものが多いことからその使用
量を適宜質えつるようにする必要があるので、これを１
群とした。

本発明のビタミン剤の組成を具体的にあげると次のとお
りである。

（１）　　■ビタミンＢｚｓビタミンＢｓ　Ｉ　ハント
テン酸ビタミンＣ，ビオチン ■ビタミンＢ１ｊ　　ビタミンＢ１□９葉酸、ニコテ／
酸 ■ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ。

ビタミンＫ （２）■ビタミンＢｚｖビタミンＢ、　、　ハントテン
酸。

ビタミンＣ ■ビタミンＢ１．ビタミンＢ１２．ニコチン酸、葉酸、
ビオチン ■ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ。

ビタミンＫ （３）■ビタミンＢｚ、ビタミンＢ６　ｍ　ハントテン
酸。

ビタミンＣ，ビオチン、ニコチン酸 ■ビタミンＢｌｊビタミンＢ１２２葉酸■ビタミンＡ、
ビタミンＤ、ビタミンＥ。

ビタミンＫ （４）　　■ビタミンＢ２．ビタミンＢ６＋パントテン
酸。

ビタミンＣ，ニコチン酸 ■ビタミンＢ、ビタミンＢ□２１葉酸、ビオチン■ビタ
ミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンに 本発明において用いられるビタミンＢ２としてはリン酸
リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンア
デニンジヌクレオチドなどが。

ビタミンＢ６としては塩酸ピリドキシン、リン酸ピリド
キサール、リン酸ピリドキサミンなどが、パントテン酸
としてはパントテン酸カルシウム、パントテノールなど
が、ビタミンＣとしてはアスコルビン酸などが、ビタミ
ンＢｌとしては塩酸チアミン、プロスルチアミン、オク
トチアミンなどが、ビタミンＢ□２としてはジアノコバ
ラミン。

酢酸ヒドロキソコバラミン、メチルコバラミンなどが、
ニコチン酸としてはニコチン酸、ニコチン酸アミドなど
が、ビタミンＡとしてはバルミチン酸レチノールなどが
、ビタミンＤとしてはコレカルシフェロール（Ｄ３）、
エルゴカルシフェロール（Ｄ２）などが、ビタミンＥと
してはｄｌ−α−トコフェロール、酢酸）コフェロール
などが、ビタミンにとしてはフィトナジオン、メナテム
ンノン、メナジオンなどがあげられる。

又１本発明のビタミン剤の各成分はビタミンＢ２１−Ｉ
Ｑｍｇ、　ビタミンＢ６１−１０ｒｒ＠、パントテン酸
５−２５１１１ｇ、　　ビタミンｃ５０−２５０ＨＩｇ
、ビタミｙＢｚ　１−Ｉ　ＱＵＩｇ、ビタミ７　Ｂｕｚ
　１　３０　ｌａｇ、葉酸１００−１０００μｇ、ビ、
ｔ　ｆ　７２０−３００　ａｇ。

二コｆ　：／酸１０−５０１１に−ビタミ：／Ａ２００
０−５０００ＩＵ、ビタミンＤ２００−１０００ＩＵ−
ビタミ／Ｅ５−２０ＩＵ、ビタミｙＫ０．２−ｉｏｑの
割合で配合されていることが望ましい。

本発明のビタミン剤は■、■の群は使い易さの点から水
性溶液か好筐しく、又、■の群は安定性の点から凍結乾
燥製剤が好ましい。

第０群の水溶液のｐＨは５〜６が好ましい、又第０群の
水溶液のｐＨ４−８，好ましくはｐＨ５−７がよく、バ
ッファーを使用すると安定性の点で更に好ましい。バッ
ファーとしては例えば酢酸、クエン酸、酒石酸が好１し
く、その量は溶液１　ｍｌ当り１，２５〜３０■添加す
ればよい。

■の群を凍結乾燥製剤とする場合、賦形剤を加えてから
凍結乾燥する万が外観及び安定性の点で望ましい。

医薬用の賦形剤は種々のものが知られているが、ここで
用いる賦形剤としてはビタミンの安定性の点からヒスチ
ジン、アルギニン、デキストラン、コンドロイチン硫酸
塩が最も好ましい。

コンドロイチン硫酸塩としてはコンドロイチン硫酸ナト
リウムなどがあげられる。これらの賦形剤は２種以上混
合して使用でき、又、その添加量は前記のビタミン配合
量の場合には５−５０１１１ｇの範囲内で適宜定められ
る。

次に本発明のビタミン剤の製法について述べる。本発明
のビタミン剤は常法により製造することができる。例え
ば第０群は配合するビタミンを注射用蒸留水に溶解しｐ
ＨをｐＨ５−６に調整した後ミリポアフィルタ−で除菌
沖過し、その液を無菌的にアンプル又はバイアルなどの
容器に充填し、必要に応じ窒素ガスなどの不活性ガスを
封入すればよい。

第０群は配合するビタミン及び所望に応じ賦形剤を注射
用蒸留水に溶解し１１　ｐＨ５−７好ましくはｐＨ５，
５−６に調整した後ミリポアフィルタ−で除菌濾過し、
その液をバイアルなどの容器に充填した後凍結乾燥すれ
ばよい。

第０群は配合するビタミンに界面活性剤を加えて熱時溶
解した後、溶解補助剤としてプロビレングリコールを加
え、さらに注射用蒸留水を加えて水溶液とする。次いで
この水溶液をミリポアフィルタ−で除菌済過した後無菌
的にアングル又はバイアルなどの容器に充填し、必要に
応じ窒素ガスを封入すればよい。

次に実施例及び実験例により本発明を具体的に説明する
。

実施例１゜ １−１．　　リン酸リボフラビンＮａ、５１７、塩酸ピ
リドキシン４０７、パントテノール１４０？、ビオチン
１ｆＦ及びアスコルビン酸１ｋｇを注射用蒸留水に溶解
し全量を５０１となす。ｐＨを水酸化ナトリウムと塩酸
で約６に調整した後０．２２μのミリポアフィルタ−で
除菌濾過し、無菌的にろ液５ｒＩ！をアンプルに充填し
、窒素ガスを封入したのちアンプルをよう閉して第１群
のビタミンが得られた。

次に塩酸チアミン３０　ｆ−、ジアノコバラミン１００
■１葉酸４１．ニコチン酸アミド４００１、賦形剤とし
てヒスチジンｆ（ＣＩを適量、蒸留水に溶解し、全量を
１０形となす。ｐＨを水酸化ナトリウム、塩酸で約５．
５に調整した後０，２２μのミリポアフィルタ−で除菌
濾過し、炉液１ｒｎＩ！を無菌的にバイアルに充填ｖ雀
結乾燥し、ゴム栓をして第２群のビタミンが得られた。

次ニパルミチン酸レチノール３３００万ＩＵ−ビタミン
Ｄａ　４００万ＩＵ、酢酸トコフェロールをロピレング
リコールを適量加え、さらに注射用蒸留水を加えて全量
を２０１とする。

０．２２μのミリポアフィルタ−で除菌濾過したのビタ
ミンが得られた。

１−２．上記１−１の第０群からヒスチジン塩酸塩を除
き他の組成及び製造法は１−１と同様にして本発明のビ
タミン剤が得られた。

１−３．上記１−１１の第０群にクエン酸を適量添加し
、他の組成及び製造法は１−１と同様にして本発明のビ
タミン剤が得られた。

実施例２゜ 第０群及び第０群のビタミン組成及び第２群の賦形剤を
下記の組成にした他は実施例１−１と同様にして本発明
のビタミン剤を得た。なお第０群。

第０群のビタミン配合量及び第０群のビタミンは実施例
１−１と同一なので省略した。

２−１゜ 第０群　リン酸リボフラビンナトリウム塩酸ピリドキシ
ン パントテノール アスコルビン酸 第０群　塩酸チアミン ジアノコバラミン 葉酸 ニコチン酸アミド ビオチン デキストラン４０（賦形剤） ２−２゜ 第０群　リン酸リボフラビンナトリウム塩酸ピリドキン パントテノール ニコチン酸アミド ビオチン アスコルビン酸 第０群　塩酸チアミン ジアノコバラミン 葉酸 アルギニン塩酸塩（賦形剤） ２−３、 第０群　リン酸リボフラビンナトリウム塩酸ピリドキシ
ン パントテノール ニコチン酸アミド アスコルビン酸 第０群　塩酸チアミン シアノコバラミ／ 葉酸 ビオチン コンドロイチン硫酸ナトリウム（賦形剤）実験例１．保
存安定性試験（ビタミン組成）上記実施例により製造し
たビタミン剤を試料とし、市販品２種及び特開昭５６−
７７２２２に記載されたビタミン剤（３本にわけたもの
）を対照とし、５０ｔ：’の苛酷条件下で４週間の保存
安定性試験をおこなった。その結果を表１に示す。

表１．５０ｔ、４週後のビタミン含量（対イニシャル％
）器中で溶液となっている。ビタミン Ｂ１２、葉酸、ビオチンは配合されていない。

０対照２：室温保存でよい市販品、１容器中で溶液とな
っている。ビタミンＢ１□、葉酸、ビオチンは配合され
ていない。

０対照３：特開昭５６−７７２２２に記載されたビタミ
ン剤３本の組成は次のとおり ■ビタミンＣ，パントテン酸（水溶 液） ■ビタミンＢｌ　、　Ｂ２　、　Ｂｅ　、　Ｂ□２．ニ
コチン酸、ビオチン（凍結乾燥） ■ビタミンＡ、　Ｄ、　Ｅ、　Ｋ（水溶液〕ビタミンＤ
：１０３．９％、ビタミンＥ：１００．６係、ビタミン
に：１００．３％であった。

表１から明らかなように対照１，２ではビタミンＢ１．
Ｃの含量が対照３ではビタミンＢｓ　＊　Ｂｅ　＊　Ｂ
１０及び葉酸の含量の低下が著しい。これに対し、本発
明品の含量はいずれも９０％以上あり保存安定性のすぐ
れているものであることがわかる。

又１本発明品の中でも賦形剤を入れない実施例１−２に
比し賦形剤を入れた実施例１−１の方がビタミンＢ１１
１及び葉酸の保存安定性においてすぐれているものであ
ることがわかる。

実験例２．保存安定性試験（賦形剤） 第０群のビタミンに各種賦形剤を添加し、凍結乾燥後５
０Ｃの苛酷条件下で１週間の保存安定性試験をおこなっ
た。この試験に供したビタミンの組成はビタミンＢ１ｍ
　Ｂ１２　＋葉酸、ニコチン酸アミド及びビオチンであ
る。

まず外観変化を指標としぞ安定性を判断した。

その結果を表２に示す。

表２ 注）○は外観良好のもの、×は凍結乾燥不能又は外観変
化の著しいもの 表２から明らかなように賦形剤を使ったもの１８種のう
ち、外観の良好なものは６種類であっナー　− この６種類についてビタミン含量を測定した。

その結果表３に示す。

表３から明らかなように外観の良好なもののうち賦形剤
としてアラニン、グリシンを用いたものはビタミンＢ１
１３ｕ及び葉酸の含量低下が著しい。

しかし、ヒスチジン、アルギニン、デキストラン。

コンドロイチン硫酸を用いたものの含量はいずれも９５
係以上であった。従って１本発明のビタミン剤は、これ
ら４つの賦形剤を使用した場合に保存安定性が極めて良
好となる。

特許出願人　日本化薬株式会社

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）１３種の必須ビタミンが ■　ビタミンＢ２１ビタミンＢ６１ノ（ントテン酸。 ビタミンＣ ■　ビタミンＢｉｇビタミンＢ１２＋葉酸上記■、■の
   少なくともどちらか一万にビオチン及びニコチン酸の双
   方を含むか、又はどちらか−万にはビオチン、他方には
   ニコチン酸を含む ■　ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ。 ビタミンに のそれぞれの組成で３つの容器にわけられている静注用
   総合ビタミン剤
2. （２）１３種の必須ビタミンが ■　ビタミンＢ２．ビタミスＢ６１パントテン酸。 ビタミンＣ ■　ビタミンＢｉｇビタミンＢ１２．葉酸上記［Ｆ］、
   ■の少なくともどちらか一万にビオチン及びニコチン酸
   の双方を含むか、又はどちらか−万にビオチン、他方に
   ニコチン酸を含む ■　ビタミンＡ、ビタミンＤ、　　ビタミンＥ。 ビタミンに のそれぞれの組成で３つの容器にわけられ。 さらに■にヒスチジン、アルギニン、デキストラン又は
   コンドロイチン硫酸塩が配合されている静注用総合ビタ
   ミン剤