JPH1198983A - 新規ａｒｇＳ - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/93—Ligases (6)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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-
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ストレプトコッカス・ニウモニアエのミトコ
ンドリアのアルギニルｔＲＮＡシンセターゼをコードす
る新規ポリヌクレオチドおよびそれから発現されるポリ
ペプチドの提供。 【解決手段】 配列番号１および２で示されるポリヌク
レオチドおよびポリペプチドならびにそれらのフラグメ
ントおよび変異体。
ンドリアのアルギニルｔＲＮＡシンセターゼをコードす
る新規ポリヌクレオチドおよびそれから発現されるポリ
ペプチドの提供。 【解決手段】 配列番号１および２で示されるポリヌク
レオチドおよびポリペプチドならびにそれらのフラグメ
ントおよび変異体。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規に同定された
ポリヌクレオチドおよびポリペプチド、それらの使用、
ならびにそれらの変異体、アゴニスト、アンタゴニスト
およびそれらの使用に関する。より詳細には、本発明
は、アルギニルｔＲＮＡシンセターゼ・ファミリー（以
下、ａｒｇＳと称する）の新規ポリヌクレオチドおよび
ポリペプチドに関する。
ポリヌクレオチドおよびポリペプチド、それらの使用、
ならびにそれらの変異体、アゴニスト、アンタゴニスト
およびそれらの使用に関する。より詳細には、本発明
は、アルギニルｔＲＮＡシンセターゼ・ファミリー（以
下、ａｒｇＳと称する）の新規ポリヌクレオチドおよび
ポリペプチドに関する。
【０００２】
【従来の技術】ストレプトコッカス属は、例えば、中耳
炎、結膜炎、肺炎、菌血症、副鼻腔炎、胸膜蓄膿症、心
内膜炎、そして、多くは特に、髄液の感染のような髄膜
炎を包含するヒトにおける幾つかのタイプの疾患を起こ
すことが知られている医薬的に重要な微生物の属となっ
ている。該属は１００年以上も前に単離されているの
で、ストレプトコッカス・ニウモニアエ（Streptococcu
s pneumoniae）は、非常によく研究されているものの１
つである。例えば、実際、ＤＮＡが遺伝物質であるとの
初期の理解の多くは、この微生物を用いたGriffithや、
Avery、Macleodおよび McCartyの研究で予測されてい
た。しかし、膨大な研究にもかかわらず、ストレプトコ
ッカス・ニウモニアエについて、そのビルレンスに関す
る多くの疑問が残っている。ストレプトコッカス遺伝子
および遺伝子産物を抗体の開発のターゲットに用いるこ
とは非常に好ましい。過去２０年の間に、ストレプトコ
ッカス・ニウモニアエ感染の頻度は劇的に上昇してい
る。これは、抗体耐性株の急激な増加および免疫系が弱
い人々の人口増加に起因する。標準的な抗体の幾つかま
たは全てに対して耐性なストレプトコッカス・ニウモニ
アエ株を単離することは、もはや稀なことではなくなっ
た。そのため、この微生物に対する新規な抗生物質およ
び診断テストの両方についての要求が生じている。ｔＲ
ＮＡシンセターゼは以下の反応式に従い、蛋白合成にお
ける基本的（primary）な役割を有している。
炎、結膜炎、肺炎、菌血症、副鼻腔炎、胸膜蓄膿症、心
内膜炎、そして、多くは特に、髄液の感染のような髄膜
炎を包含するヒトにおける幾つかのタイプの疾患を起こ
すことが知られている医薬的に重要な微生物の属となっ
ている。該属は１００年以上も前に単離されているの
で、ストレプトコッカス・ニウモニアエ（Streptococcu
s pneumoniae）は、非常によく研究されているものの１
つである。例えば、実際、ＤＮＡが遺伝物質であるとの
初期の理解の多くは、この微生物を用いたGriffithや、
Avery、Macleodおよび McCartyの研究で予測されてい
た。しかし、膨大な研究にもかかわらず、ストレプトコ
ッカス・ニウモニアエについて、そのビルレンスに関す
る多くの疑問が残っている。ストレプトコッカス遺伝子
および遺伝子産物を抗体の開発のターゲットに用いるこ
とは非常に好ましい。過去２０年の間に、ストレプトコ
ッカス・ニウモニアエ感染の頻度は劇的に上昇してい
る。これは、抗体耐性株の急激な増加および免疫系が弱
い人々の人口増加に起因する。標準的な抗体の幾つかま
たは全てに対して耐性なストレプトコッカス・ニウモニ
アエ株を単離することは、もはや稀なことではなくなっ
た。そのため、この微生物に対する新規な抗生物質およ
び診断テストの両方についての要求が生じている。ｔＲ
ＮＡシンセターゼは以下の反応式に従い、蛋白合成にお
ける基本的（primary）な役割を有している。
【０００３】
【化１】 酵素＋ＡＴＰ＋ＡＡ⇔酵素・ＡＡ−ＡＭＰ＋ＰＰｉ 酵素・ＡＡ−ＡＭＰ＋ｔＲＮＡ⇔酵素＋ＡＭＰ＋ＡＡ−
ｔＲＮＡ ［式中：ＡＡはアミノ酸を意味する。］
ｔＲＮＡ ［式中：ＡＡはアミノ酸を意味する。］
【０００４】この過程の阻害は、チャージされたｔＲＮ
Ａのレベルの減少をもたらし、これがストリンジェント
な応答として知られる応答カスケードの引き金を引き、
生物に休眠状態を誘導することになる。細菌性ｔ−ＲＮ
Ａシンセターゼの選択的阻害剤はそれ自体、抗菌剤とし
ての作用を有する。その１つの例がイソロイシルｔＲＮ
Ａシンセターゼの選択的阻害剤のムピロシン（mupiroci
n）である。他のｔＲＮＡシンセターゼが現在、抗菌剤
ターゲットとして試験されており、この方法は該シンセ
ターゼの単離に大いに助けられている。明らかに、化合
物の抗菌活性のスクリーニングに有用な、本発明の新規
化合物のようなファクターの要求がある。そのようなフ
ァクターも、感染、機能不全および疾患の病因における
それらの役割を測定するのに有用である。また、そのよ
うなファクターならびに感染、機能不全および疾患を予
防、改善または矯正する役割を有するそれらのアンタゴ
ニストおよびアゴニストの同定および特徴付けの要求も
ある。本発明のポリペプチドは公知のサッカロミセス・
セレビシア（Saccharomycescerevisiae）のミトコンド
リアのアルギニルｔＲＮＡシンセターゼ蛋白と相同性の
アミノ酸配列を有する。
Ａのレベルの減少をもたらし、これがストリンジェント
な応答として知られる応答カスケードの引き金を引き、
生物に休眠状態を誘導することになる。細菌性ｔ−ＲＮ
Ａシンセターゼの選択的阻害剤はそれ自体、抗菌剤とし
ての作用を有する。その１つの例がイソロイシルｔＲＮ
Ａシンセターゼの選択的阻害剤のムピロシン（mupiroci
n）である。他のｔＲＮＡシンセターゼが現在、抗菌剤
ターゲットとして試験されており、この方法は該シンセ
ターゼの単離に大いに助けられている。明らかに、化合
物の抗菌活性のスクリーニングに有用な、本発明の新規
化合物のようなファクターの要求がある。そのようなフ
ァクターも、感染、機能不全および疾患の病因における
それらの役割を測定するのに有用である。また、そのよ
うなファクターならびに感染、機能不全および疾患を予
防、改善または矯正する役割を有するそれらのアンタゴ
ニストおよびアゴニストの同定および特徴付けの要求も
ある。本発明のポリペプチドは公知のサッカロミセス・
セレビシア（Saccharomycescerevisiae）のミトコンド
リアのアルギニルｔＲＮＡシンセターゼ蛋白と相同性の
アミノ酸配列を有する。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の一つの目的
は、表１、配列番号２に示すアミノ酸配列と、サッカロ
ミセス・セレビシア（Saccharomyces cerevisiae）のミ
トコンドリアのアルギニルｔＲＮＡシンセターゼ蛋白の
ような他の蛋白のアミノ酸配列または配列類との間の相
同性により新規ａｒｇＳポリペプチドとして同定された
ポリペプチドを提供することである。本発明のさらなる
目的は、ａｒｇＳポリペプチド類をコードするポリヌク
レオチド、特に、本明細書においてａｒｇＳと命名する
ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド類を提供す
ることである。
は、表１、配列番号２に示すアミノ酸配列と、サッカロ
ミセス・セレビシア（Saccharomyces cerevisiae）のミ
トコンドリアのアルギニルｔＲＮＡシンセターゼ蛋白の
ような他の蛋白のアミノ酸配列または配列類との間の相
同性により新規ａｒｇＳポリペプチドとして同定された
ポリペプチドを提供することである。本発明のさらなる
目的は、ａｒｇＳポリペプチド類をコードするポリヌク
レオチド、特に、本明細書においてａｒｇＳと命名する
ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド類を提供す
ることである。
【０００６】
【課題を解決する手段】本発明の好ましい具体例におい
ては、ポリヌクレオチドは、表１、配列番号１に示す、
完全長遺伝子を含む配列からなるａｒｇＳポリペプチド
をコードする領域を含むポリヌクレオチドまたはその変
異体からなる。本発明のもう一つ別の好ましい具体例に
は、表１、配列番号２のアミノ酸配列からなるストレプ
トコッカス・ニウモニアエからの新規ａｒｇＳ蛋白また
はその変異体がある。本発明の他の態様によれば、寄託
株に含まれるストレプトコッカス・ニウモニアエ０１０
０９９３株によって発現されうるマチュア・ポリペプチ
ドをコードする単離された核酸分子が提供される。本発
明のさらなる態様では、ｍＲＮＡ、ｃＲＮＡ、ゲノムＤ
ＮＡを含め、ａｒｇＳ、特に、ストレプトコッカス・ニ
ウモニアエａｒｇＳをコードする単離された核酸分子が
提供される。本発明のさらなる具体例には、生物学的、
診断的、予防的、臨床的または治療的に有用なそれらの
変異体およびそれらからなる組成物が包含される。
ては、ポリヌクレオチドは、表１、配列番号１に示す、
完全長遺伝子を含む配列からなるａｒｇＳポリペプチド
をコードする領域を含むポリヌクレオチドまたはその変
異体からなる。本発明のもう一つ別の好ましい具体例に
は、表１、配列番号２のアミノ酸配列からなるストレプ
トコッカス・ニウモニアエからの新規ａｒｇＳ蛋白また
はその変異体がある。本発明の他の態様によれば、寄託
株に含まれるストレプトコッカス・ニウモニアエ０１０
０９９３株によって発現されうるマチュア・ポリペプチ
ドをコードする単離された核酸分子が提供される。本発
明のさらなる態様では、ｍＲＮＡ、ｃＲＮＡ、ゲノムＤ
ＮＡを含め、ａｒｇＳ、特に、ストレプトコッカス・ニ
ウモニアエａｒｇＳをコードする単離された核酸分子が
提供される。本発明のさらなる具体例には、生物学的、
診断的、予防的、臨床的または治療的に有用なそれらの
変異体およびそれらからなる組成物が包含される。
【０００７】他の態様において、本発明は治療または予
防目的、特に、遺伝子免疫用の本発明のポリヌクレオチ
ドの使用が提供される。とりわけ、ａｒｇＳの天然の対
立遺伝子変異体およびそれによってコードされるポリペ
プチドが特に好ましい具体例である。本発明のもう一つ
別の態様では、本明細書においてａｒｇＳと称されるス
トレプトコッカス・ニウモニアエの新規ポリペプチドな
らびにその生物学的、診断的、予防的、臨床的または治
療的に有用なそれらの変異体およびそれらからなる組成
物を提供される。とりわけ、ａｒｇＳ遺伝子の天然の対
立遺伝子によってコードされるａｒｇＳの変異体が特に
好ましい具体例である。本発明の好ましい具体例におい
ては、上記ａｒｇＳポリペプチドの製造法が提供され
る。本発明のさらなる態様では、例えば、抗体を含め、
抗菌剤として有用なそのようなポリペプチドに対する阻
害剤が提供される。本発明の一つの好ましい具体例にお
いては、ａｒｇＳ発現を評価し、例えば、中耳炎、結膜
炎、肺炎、菌血症、副鼻腔炎、胸膜蓄膿症、心内膜炎、
そして、多くは特に、髄液の感染のような髄膜炎のよう
な疾患を治療し、遺伝的変異を検定し、生物にａｒｇＳ
ポリペプチドまたはポリヌクレオチドを投与し、細菌、
とりわけ、ストレプトコッカス・ニウモニアエ細菌に対
する免疫応答を生じさせるための物質、組成物および方
法が提供される。本発明のこの、および他の好ましい具
体例では、ａｒｇＳポリヌクレオチド配列に、特に、ス
トリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌク
レオチドが提供される。
防目的、特に、遺伝子免疫用の本発明のポリヌクレオチ
ドの使用が提供される。とりわけ、ａｒｇＳの天然の対
立遺伝子変異体およびそれによってコードされるポリペ
プチドが特に好ましい具体例である。本発明のもう一つ
別の態様では、本明細書においてａｒｇＳと称されるス
トレプトコッカス・ニウモニアエの新規ポリペプチドな
らびにその生物学的、診断的、予防的、臨床的または治
療的に有用なそれらの変異体およびそれらからなる組成
物を提供される。とりわけ、ａｒｇＳ遺伝子の天然の対
立遺伝子によってコードされるａｒｇＳの変異体が特に
好ましい具体例である。本発明の好ましい具体例におい
ては、上記ａｒｇＳポリペプチドの製造法が提供され
る。本発明のさらなる態様では、例えば、抗体を含め、
抗菌剤として有用なそのようなポリペプチドに対する阻
害剤が提供される。本発明の一つの好ましい具体例にお
いては、ａｒｇＳ発現を評価し、例えば、中耳炎、結膜
炎、肺炎、菌血症、副鼻腔炎、胸膜蓄膿症、心内膜炎、
そして、多くは特に、髄液の感染のような髄膜炎のよう
な疾患を治療し、遺伝的変異を検定し、生物にａｒｇＳ
ポリペプチドまたはポリヌクレオチドを投与し、細菌、
とりわけ、ストレプトコッカス・ニウモニアエ細菌に対
する免疫応答を生じさせるための物質、組成物および方
法が提供される。本発明のこの、および他の好ましい具
体例では、ａｒｇＳポリヌクレオチド配列に、特に、ス
トリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌク
レオチドが提供される。
【０００８】本発明の他の好ましい具体例では、ａｒｇ
Ｓポリペプチドに対する抗体が提供される。本発明の他
の具体例では、本発明のポリペプチドまたはポリヌクレ
オチドを、スクリーニングすべき化合物が該ポリペプチ
ドまたはポリヌクレオチドと結合ないしは相互作用でき
る条件下、該ポリペプチドまたはポリヌクレオチドと化
合物の結合ないしは相互反応に応じて検出可能なシグナ
ルを与えることのできる第２の成分と共に、該化合物と
接触させて該化合物との結合ないしは相互反応を評価
し；該ポリペプチドまたはポリヌクレオチドと化合物と
の結合ないしは相互反応からのシグナルの有無を検出し
て、該化合物が該ポリペプチドまたはポリヌクレオチド
と結合ないしは相互反応するか否か、その活性を阻害す
るか、活性化するかを測定することを特徴とする本発明
のポリペプチドまたはポリヌクレオチドと結合するか、
ないしは相互作用し、その活性を阻害または活性化する
化合物を同定する方法が提供される。さらに、本発明の
他の態様では、ａｒｇＳアゴニストおよびアンタゴニス
ト、好ましくは、静菌性または殺菌性アゴニストおよび
アンタゴニストが提供される。さらにまた、本発明の態
様の態様では、細胞または多細胞生物に投与するための
ａｒｇＳポリヌクレオチドまたはａｒｇＳポリペプチド
からなる組成物が提供される。本発明で開示される精神
および範囲内での種々の変更ないしは修飾は、以下の記
載から当業者に容易に理解されるであろう。
Ｓポリペプチドに対する抗体が提供される。本発明の他
の具体例では、本発明のポリペプチドまたはポリヌクレ
オチドを、スクリーニングすべき化合物が該ポリペプチ
ドまたはポリヌクレオチドと結合ないしは相互作用でき
る条件下、該ポリペプチドまたはポリヌクレオチドと化
合物の結合ないしは相互反応に応じて検出可能なシグナ
ルを与えることのできる第２の成分と共に、該化合物と
接触させて該化合物との結合ないしは相互反応を評価
し；該ポリペプチドまたはポリヌクレオチドと化合物と
の結合ないしは相互反応からのシグナルの有無を検出し
て、該化合物が該ポリペプチドまたはポリヌクレオチド
と結合ないしは相互反応するか否か、その活性を阻害す
るか、活性化するかを測定することを特徴とする本発明
のポリペプチドまたはポリヌクレオチドと結合するか、
ないしは相互作用し、その活性を阻害または活性化する
化合物を同定する方法が提供される。さらに、本発明の
他の態様では、ａｒｇＳアゴニストおよびアンタゴニス
ト、好ましくは、静菌性または殺菌性アゴニストおよび
アンタゴニストが提供される。さらにまた、本発明の態
様の態様では、細胞または多細胞生物に投与するための
ａｒｇＳポリヌクレオチドまたはａｒｇＳポリペプチド
からなる組成物が提供される。本発明で開示される精神
および範囲内での種々の変更ないしは修飾は、以下の記
載から当業者に容易に理解されるであろう。
【０００９】
定義 本明細書中で頻繁に使用されるある種の用語をその理解
を容易にするために以下に定義する。「宿主細胞」は外
来性ポリヌクレオチド配列によって形質転換またはトラ
ンスフェクションされた、あるいは形質転換またはトラ
ンスフェクションされることのできる細胞である。「同
一性」は、当該分野で公知であり、配列の比較で測定さ
れるような、２つ以上のポリペプチド配列または２つ以
上のポリヌクレオチド配列の間の関係である。また、当
該分野では、「同一性」は、配列の鎖間のマッチによっ
て測定されるようなポリペプチドまたはポリヌクレオチ
ド配列間の配列の関連性の度合を意味する。「同一性」
または「類似性」は公知の方法により容易に計算するこ
とができる。例えば、限定するものではないが、COMPUT
ATIONAL MOLECULAR BIOLOGY，Lesk，A.M.編，Oxford Un
iversity Press，New York，1988；BIOCOMPUTING：INFO
RMATICS AND GENOME PROJECTS，Smith,D.W.編，Academi
c Press，New York，1993；COMPUTER ANALYSIS OF SEQU
ENCE DATA，PART I，Griffin, A.M.およびGriffin, H.
G.編，Humana Press，New Jersey，1994；SEQUENCE ANA
LYSIS IN MOLECULAR BIOLOGY，Von Heinje,G．Academic
Press，1987；SEQUENCE ANALYSIS PRIMER，Gribskov,
M.およびDevereux,J.編，M Stockton Press，New Yor
k，1991；およびCarllio,HおよびLipman,D.，SIAM J.Ap
plied Math.,48:1073(1988)に記載されている方法が挙
げられる。同一性を測定する好ましい方法は、テストす
る配列間に最大のマッチを与えるように設計されてい
る。同一性および類似性を測定する方法は公に入手でき
るコンピュータ・プログラムに組み込まれている。２つ
の配列の間の同一性および類似性を測定するコンピュー
タ・プログラム方法には、限定するものではないが、例
えば、ＧＣＳプログラムパッケージ（Devereux,J.ら，N
ucleic Acids Research（1984）12（1）：387）、ＢＬ
ＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮ、ＦＡＳＴＡ（Atschul,S. F.
ら, J Molec Biol（1990）215：403-410）が包含され
る。ＢＬＡＳＴ ＸプログラムはＮＣＢＩおよび他の源
（ＢＬＡＳＴ Manual，Altshul,S．ら，ＮＣＢＩ ＮＬ
Ｍ ＮＩＨ Bethesda，MD20894；Altschul,S．ら，J．
Mol．Biol.，215：403-410(1990)）から公に入手でき
る。
を容易にするために以下に定義する。「宿主細胞」は外
来性ポリヌクレオチド配列によって形質転換またはトラ
ンスフェクションされた、あるいは形質転換またはトラ
ンスフェクションされることのできる細胞である。「同
一性」は、当該分野で公知であり、配列の比較で測定さ
れるような、２つ以上のポリペプチド配列または２つ以
上のポリヌクレオチド配列の間の関係である。また、当
該分野では、「同一性」は、配列の鎖間のマッチによっ
て測定されるようなポリペプチドまたはポリヌクレオチ
ド配列間の配列の関連性の度合を意味する。「同一性」
または「類似性」は公知の方法により容易に計算するこ
とができる。例えば、限定するものではないが、COMPUT
ATIONAL MOLECULAR BIOLOGY，Lesk，A.M.編，Oxford Un
iversity Press，New York，1988；BIOCOMPUTING：INFO
RMATICS AND GENOME PROJECTS，Smith,D.W.編，Academi
c Press，New York，1993；COMPUTER ANALYSIS OF SEQU
ENCE DATA，PART I，Griffin, A.M.およびGriffin, H.
G.編，Humana Press，New Jersey，1994；SEQUENCE ANA
LYSIS IN MOLECULAR BIOLOGY，Von Heinje,G．Academic
Press，1987；SEQUENCE ANALYSIS PRIMER，Gribskov,
M.およびDevereux,J.編，M Stockton Press，New Yor
k，1991；およびCarllio,HおよびLipman,D.，SIAM J.Ap
plied Math.,48:1073(1988)に記載されている方法が挙
げられる。同一性を測定する好ましい方法は、テストす
る配列間に最大のマッチを与えるように設計されてい
る。同一性および類似性を測定する方法は公に入手でき
るコンピュータ・プログラムに組み込まれている。２つ
の配列の間の同一性および類似性を測定するコンピュー
タ・プログラム方法には、限定するものではないが、例
えば、ＧＣＳプログラムパッケージ（Devereux,J.ら，N
ucleic Acids Research（1984）12（1）：387）、ＢＬ
ＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮ、ＦＡＳＴＡ（Atschul,S. F.
ら, J Molec Biol（1990）215：403-410）が包含され
る。ＢＬＡＳＴ ＸプログラムはＮＣＢＩおよび他の源
（ＢＬＡＳＴ Manual，Altshul,S．ら，ＮＣＢＩ ＮＬ
Ｍ ＮＩＨ Bethesda，MD20894；Altschul,S．ら，J．
Mol．Biol.，215：403-410(1990)）から公に入手でき
る。
【００１０】例として、配列番号１の対照標準のヌクレ
オチド配列に対して少なくとも、例えば９５％の「同一
性」を有するヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチ
ドは、そのポリヌクレオチド配列が配列番号１の対照標
準のヌクレオチド配列のヌクレオチド各１００当たり５
つまでの点突然変異を有してもよいことを除き、そのポ
リヌクレオチドのヌクレオチド配列が、対照標準の配列
と同一であることを意図とする。言い換えれば、対照標
準のヌクレオチド配列に対して少なくとも９５％同一の
ヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを得るため
には、その対照標準の配列におけるヌクレオチドの５％
までが欠失または別のヌクレオチドで置換されていても
よく、または対照標準の配列における全ヌクレオチドの
５％までの数のヌクレオチドが対照標準の配列中に挿入
されてもよい。対照標準の配列のこれらの変異は対照標
準のヌクレオチド配列の５または３末端部位で、または
それら末端部位の間のどこで起こってもよく、対照標準
の配列中のヌクレオチド間に個々に、または対照標準の
配列内の一またはそれ以上の隣接する基において点在し
てもよい。
オチド配列に対して少なくとも、例えば９５％の「同一
性」を有するヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチ
ドは、そのポリヌクレオチド配列が配列番号１の対照標
準のヌクレオチド配列のヌクレオチド各１００当たり５
つまでの点突然変異を有してもよいことを除き、そのポ
リヌクレオチドのヌクレオチド配列が、対照標準の配列
と同一であることを意図とする。言い換えれば、対照標
準のヌクレオチド配列に対して少なくとも９５％同一の
ヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを得るため
には、その対照標準の配列におけるヌクレオチドの５％
までが欠失または別のヌクレオチドで置換されていても
よく、または対照標準の配列における全ヌクレオチドの
５％までの数のヌクレオチドが対照標準の配列中に挿入
されてもよい。対照標準の配列のこれらの変異は対照標
準のヌクレオチド配列の５または３末端部位で、または
それら末端部位の間のどこで起こってもよく、対照標準
の配列中のヌクレオチド間に個々に、または対照標準の
配列内の一またはそれ以上の隣接する基において点在し
てもよい。
【００１１】同様に、配列番号２の対照標準のアミノ酸
配列に対して少なくとも、例えば９５％同一性を有する
アミノ酸配列を有するポリペプチドは、そのポリペプチ
ド配列が配列番号２の対照標準のアミノ酸配列のアミノ
酸各１００当たり５つまでのアミノ酸変異を有してもよ
いことを除き、そのポリペプチドのアミノ酸配列が、対
照標準の配列と同一であることを意図とする。言い換え
れば、対照標準のアミノ酸配列に対して少なくとも９５
％同一のアミノ酸配列を有するポリペプチドを得るため
には、その対照標準の配列におけるアミノ酸残基の５％
までが欠失または別のアミノ酸で置換されていてもよ
く、または対照標準の配列における全アミノ酸残基の５
％までの数のアミノ酸が対照標準の配列中に挿入されて
もよい。対照標準の配列のこれらの変化は対照標準のア
ミノ酸配列のアミノまたはカルボキシ末端部位で、また
はそれら末端部位の間のどこで起こってもよく、対照標
準の配列中の残基間に個々に、または対照標準の配列内
の一またはそれ以上の隣接する基において点在してもよ
い。
配列に対して少なくとも、例えば９５％同一性を有する
アミノ酸配列を有するポリペプチドは、そのポリペプチ
ド配列が配列番号２の対照標準のアミノ酸配列のアミノ
酸各１００当たり５つまでのアミノ酸変異を有してもよ
いことを除き、そのポリペプチドのアミノ酸配列が、対
照標準の配列と同一であることを意図とする。言い換え
れば、対照標準のアミノ酸配列に対して少なくとも９５
％同一のアミノ酸配列を有するポリペプチドを得るため
には、その対照標準の配列におけるアミノ酸残基の５％
までが欠失または別のアミノ酸で置換されていてもよ
く、または対照標準の配列における全アミノ酸残基の５
％までの数のアミノ酸が対照標準の配列中に挿入されて
もよい。対照標準の配列のこれらの変化は対照標準のア
ミノ酸配列のアミノまたはカルボキシ末端部位で、また
はそれら末端部位の間のどこで起こってもよく、対照標
準の配列中の残基間に個々に、または対照標準の配列内
の一またはそれ以上の隣接する基において点在してもよ
い。
【００１２】「単離された」とは、「ヒトの手により」
その天然の状態から変えられること、すなわち、天然物
の場合、その本来的な環境から変化または除去あるいは
両方されたことを意味する。例えば、生体に天然に存在
するポリヌクレオチドまたはポリペプチドは「単離され
た」ものではないが、その天然状態で共存する物質から
分離された同じポリヌクレオチドまたはポリペプチド
は、本明細書で用いる用語としての「単離された」もの
である。
その天然の状態から変えられること、すなわち、天然物
の場合、その本来的な環境から変化または除去あるいは
両方されたことを意味する。例えば、生体に天然に存在
するポリヌクレオチドまたはポリペプチドは「単離され
た」ものではないが、その天然状態で共存する物質から
分離された同じポリヌクレオチドまたはポリペプチド
は、本明細書で用いる用語としての「単離された」もの
である。
【００１３】「ポリヌクレオチド」は、一般に、ポリリ
ボヌクレオチドまたはポリデオキシリボヌクレオチドの
いずれをもいい、それらは非修飾ＲＮＡまたはＤＮＡ、
あるいは修飾ＲＮＡまたはＤＮＡであってもよい。「ポ
リヌクレオチド」は、単鎖および二本鎖ＤＮＡ、単鎖お
よび二本鎖領域または単鎖、二本鎖および三本鎖領域の
混合物であるＤＮＡ、単鎖および二本鎖ＲＮＡ、単鎖お
よび二本鎖領域の混合物であるＲＮＡ、および単鎖また
はより典型的には二本鎖または三本鎖領域または一本鎖
および二本鎖領域の混合物であってもよいＤＮＡおよび
ＲＮＡを含有してなるハイブリッド分子を包含するが、
これに限定されない。加えて、「ポリヌクレオチド」
は、ＲＮＡまたはＤＮＡ、あるいはＲＮＡおよびＤＮＡ
の両方からなる三本鎖領域をいう。これらの領域の鎖は
同じ分子からのものでも、異なる分子からのものでもよ
い。該領域は、これら分子の一つ以上の全てを含んでも
よいが、より典型的には、分子の幾つかの領域のみを含
む。三本螺旋領域の分子の一つは、しばしば、オリゴヌ
クレオチドである。ポリヌクレオチドなる用語はまた、
一つまたはそれ以上の修飾された塩基を含有する上記Ｄ
ＮＡまたはＲＮＡを包含する。すなわち、安定性または
他の理由で修飾された骨格を有するＤＮＡまたはＲＮＡ
も包含する。さらに、例えば、トリチル化された塩基の
ような修飾された塩基およびイノシンなどの通常でない
塩基もこれらのＤＮＡまたはＲＮＡに包含される。種々
の修飾がＤＮＡおよびＲＮＡになされており、当業者に
公知のように多くの有用な目的に使用されている。かく
して、「ポリヌクレオチド」は、自然界に典型的に見い
だされるようなポリヌクレオチドの化学的、酵素的また
は代謝的に修飾された形態、ならびにウイルスおよび細
胞に特徴的なＤＮＡおよびＲＮＡの化学形態を包含す
る。さらに「ポリヌクレオチド」は、しばしばオリゴヌ
クレオチドと称される比較的短いポリヌクレオチドも包
含する。
ボヌクレオチドまたはポリデオキシリボヌクレオチドの
いずれをもいい、それらは非修飾ＲＮＡまたはＤＮＡ、
あるいは修飾ＲＮＡまたはＤＮＡであってもよい。「ポ
リヌクレオチド」は、単鎖および二本鎖ＤＮＡ、単鎖お
よび二本鎖領域または単鎖、二本鎖および三本鎖領域の
混合物であるＤＮＡ、単鎖および二本鎖ＲＮＡ、単鎖お
よび二本鎖領域の混合物であるＲＮＡ、および単鎖また
はより典型的には二本鎖または三本鎖領域または一本鎖
および二本鎖領域の混合物であってもよいＤＮＡおよび
ＲＮＡを含有してなるハイブリッド分子を包含するが、
これに限定されない。加えて、「ポリヌクレオチド」
は、ＲＮＡまたはＤＮＡ、あるいはＲＮＡおよびＤＮＡ
の両方からなる三本鎖領域をいう。これらの領域の鎖は
同じ分子からのものでも、異なる分子からのものでもよ
い。該領域は、これら分子の一つ以上の全てを含んでも
よいが、より典型的には、分子の幾つかの領域のみを含
む。三本螺旋領域の分子の一つは、しばしば、オリゴヌ
クレオチドである。ポリヌクレオチドなる用語はまた、
一つまたはそれ以上の修飾された塩基を含有する上記Ｄ
ＮＡまたはＲＮＡを包含する。すなわち、安定性または
他の理由で修飾された骨格を有するＤＮＡまたはＲＮＡ
も包含する。さらに、例えば、トリチル化された塩基の
ような修飾された塩基およびイノシンなどの通常でない
塩基もこれらのＤＮＡまたはＲＮＡに包含される。種々
の修飾がＤＮＡおよびＲＮＡになされており、当業者に
公知のように多くの有用な目的に使用されている。かく
して、「ポリヌクレオチド」は、自然界に典型的に見い
だされるようなポリヌクレオチドの化学的、酵素的また
は代謝的に修飾された形態、ならびにウイルスおよび細
胞に特徴的なＤＮＡおよびＲＮＡの化学形態を包含す
る。さらに「ポリヌクレオチド」は、しばしばオリゴヌ
クレオチドと称される比較的短いポリヌクレオチドも包
含する。
【００１４】「ポリペプチド」は、ペプチド結合または
修飾ペプチド結合で互いに結合した２つまたはそれ以上
のアミノ酸を含有してなるいずれのペプチドまたはタン
パク質をもいう。「ポリペプチド」は、通常、ペプチ
ド、オリゴペプチドまたはオリゴマーと称される短い
鎖、および一般にタンパク質と称される長い鎖の両方を
いう。ポリペプチドは、遺伝子コードされている２０個
のアミノ酸以外のアミノ酸を含有してもよい。「ポリペ
プチド」は、プロセッシングおよび翻訳後の修飾のごと
き自然の工程、または当該分野においてよく知られてい
る化学修飾技法のいずれかによって修飾されたアミノ酸
配列を有する。かかる修飾は、基本テキストにて、およ
びより詳細な研究論文にて、ならびに膨大な研究文献に
て詳しく記載されている。修飾は、ペプチド骨格、アミ
ノ酸側鎖、およびアミノまたはカルボキシル末端を包含
する、ポリペプチドのどこででも起こりうる。同じ型の
修飾が、所定のポリペプチド中、いくつかの部位で、同
じまたは異なる程度にて存在してもよいことは明らかで
あろう。また、所定のペプチドは多くの型の修飾を有し
ていてもよい。ポリペプチドは、分枝してもよく、分枝
と共にまたはなしで環状であってもよい。環状、分枝化
および分枝化環状ポリペプチドは、翻訳後の自然工程の
結果、得られるものであってもよく、または合成法によ
って作られてもよい。修飾は、例えば、アセチル化、ア
シル化、ＡＤＰ−リボシル化、アミド化、フラビンの共
有結合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌク
レオチド誘導体の共有結合、脂質または脂質誘導体の共
有結合、ホスホチジルイノシトールの共有結合、交差結
合、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、共有交
差結合の形成、シスチンの形成、ピログルタメートの形
成、ホルミル化、ガンマーカルボキシル化、糖鎖形成、
ＧＰＩアンカー形成、ヒドロキシル化、ヨード化、メチ
ル化、ミリストイル化、酸化、蛋白分解的プロセッシン
グ、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、リピド付加、グ
ルタミン酸残基のガンマーカルボキシル化、ヒドロキシ
ル化およびＡＤＰ−リボシル化、セレノイル化、硫酸
化、アルギニル化などの転移ＲＮＡ媒介の蛋白質へのア
ミノ酸付加、およびユビキチン化を包含する。例えば、
PROTEINS−STRUCTURE AND MOLECULAR PROPERTIES, 第２
版，Ｔ.Ｅ.Ｃreighton，Ｗ.Ｈ.Ｆreeman and Ｃompan
y，New York，1993およびＷold,Ｆ.，POSTTRANSLATIONA
L COVALENT MODIFICATION OF PROTEINS，Posttranslati
onal Protein Modifications：Perspectives and Prosp
ects,pgs.1-12，B.C.Johnson編，Academic Press，New
York，1983；Seifterら,“Analysis for protein modif
ications and nonprotein cofactors”,Meth Enzymol
（1990）182：626-646、およびRattanら,“Protein Syn
thesis：Posttranslational Modifications and Agin
g”，Ann NY Acad Sci（1992）663：48-62を参照のこ
と。
修飾ペプチド結合で互いに結合した２つまたはそれ以上
のアミノ酸を含有してなるいずれのペプチドまたはタン
パク質をもいう。「ポリペプチド」は、通常、ペプチ
ド、オリゴペプチドまたはオリゴマーと称される短い
鎖、および一般にタンパク質と称される長い鎖の両方を
いう。ポリペプチドは、遺伝子コードされている２０個
のアミノ酸以外のアミノ酸を含有してもよい。「ポリペ
プチド」は、プロセッシングおよび翻訳後の修飾のごと
き自然の工程、または当該分野においてよく知られてい
る化学修飾技法のいずれかによって修飾されたアミノ酸
配列を有する。かかる修飾は、基本テキストにて、およ
びより詳細な研究論文にて、ならびに膨大な研究文献に
て詳しく記載されている。修飾は、ペプチド骨格、アミ
ノ酸側鎖、およびアミノまたはカルボキシル末端を包含
する、ポリペプチドのどこででも起こりうる。同じ型の
修飾が、所定のポリペプチド中、いくつかの部位で、同
じまたは異なる程度にて存在してもよいことは明らかで
あろう。また、所定のペプチドは多くの型の修飾を有し
ていてもよい。ポリペプチドは、分枝してもよく、分枝
と共にまたはなしで環状であってもよい。環状、分枝化
および分枝化環状ポリペプチドは、翻訳後の自然工程の
結果、得られるものであってもよく、または合成法によ
って作られてもよい。修飾は、例えば、アセチル化、ア
シル化、ＡＤＰ−リボシル化、アミド化、フラビンの共
有結合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌク
レオチド誘導体の共有結合、脂質または脂質誘導体の共
有結合、ホスホチジルイノシトールの共有結合、交差結
合、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、共有交
差結合の形成、シスチンの形成、ピログルタメートの形
成、ホルミル化、ガンマーカルボキシル化、糖鎖形成、
ＧＰＩアンカー形成、ヒドロキシル化、ヨード化、メチ
ル化、ミリストイル化、酸化、蛋白分解的プロセッシン
グ、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、リピド付加、グ
ルタミン酸残基のガンマーカルボキシル化、ヒドロキシ
ル化およびＡＤＰ−リボシル化、セレノイル化、硫酸
化、アルギニル化などの転移ＲＮＡ媒介の蛋白質へのア
ミノ酸付加、およびユビキチン化を包含する。例えば、
PROTEINS−STRUCTURE AND MOLECULAR PROPERTIES, 第２
版，Ｔ.Ｅ.Ｃreighton，Ｗ.Ｈ.Ｆreeman and Ｃompan
y，New York，1993およびＷold,Ｆ.，POSTTRANSLATIONA
L COVALENT MODIFICATION OF PROTEINS，Posttranslati
onal Protein Modifications：Perspectives and Prosp
ects,pgs.1-12，B.C.Johnson編，Academic Press，New
York，1983；Seifterら,“Analysis for protein modif
ications and nonprotein cofactors”,Meth Enzymol
（1990）182：626-646、およびRattanら,“Protein Syn
thesis：Posttranslational Modifications and Agin
g”，Ann NY Acad Sci（1992）663：48-62を参照のこ
と。
【００１５】本明細書中で使用される「変異体」なる語
は、各々、対照標準のポリヌクレオチドまたはポリペプ
チドと異なるが、本質的な特性を保持しているポリヌク
レオチドまたはポリペプチドである。ポリヌクレオチド
の典型的な変異体は、別の対照標準のポリヌクレオチド
とヌクレオチド配列において異なっている。変異体のヌ
クレオチド配列における変化は、対照標準のポリヌクレ
オチドによってコードされたポリペプチドのアミノ酸配
列と変わっていてもよいし、または変わっていなくても
よい。ヌクレオチドの変化は、後記するように、対照標
準の配列によってコードされたポリペプチドにおいて、
アミノ酸置換、付加、欠失、融合および切断をもたらし
うる。ポリペプチドの典型的な変異体は、別の対照標準
のポリペプチドとはアミノ酸配列において異なってい
る。一般に、差異は、対照標準のポリペプチドとその変
異体の配列が全体的に非常に類似しており、多くの領域
においては同一であるように限定される。変異体および
対照標準のポリペプチドは、一またはそれ以上の置換、
付加、欠失のいずれかの組み合わせによって、アミノ酸
配列において異なってもよい。置換または挿入されたア
ミノ酸残基は、遺伝暗号によってコードされたものであ
ってもなくてもよい。ポリヌクレオチドまたはポリペプ
チドの変異体は、対立遺伝子変異体のごとく天然に存在
するものであってもよく、または天然に存在することが
知られていない変異体であってもよい。ポリヌクレオチ
ドおよびポリペプチドの天然に存在しない変異体は、変
異誘発法または直接合成あるいは公知の他の組換体法に
よって作られてもよい。
は、各々、対照標準のポリヌクレオチドまたはポリペプ
チドと異なるが、本質的な特性を保持しているポリヌク
レオチドまたはポリペプチドである。ポリヌクレオチド
の典型的な変異体は、別の対照標準のポリヌクレオチド
とヌクレオチド配列において異なっている。変異体のヌ
クレオチド配列における変化は、対照標準のポリヌクレ
オチドによってコードされたポリペプチドのアミノ酸配
列と変わっていてもよいし、または変わっていなくても
よい。ヌクレオチドの変化は、後記するように、対照標
準の配列によってコードされたポリペプチドにおいて、
アミノ酸置換、付加、欠失、融合および切断をもたらし
うる。ポリペプチドの典型的な変異体は、別の対照標準
のポリペプチドとはアミノ酸配列において異なってい
る。一般に、差異は、対照標準のポリペプチドとその変
異体の配列が全体的に非常に類似しており、多くの領域
においては同一であるように限定される。変異体および
対照標準のポリペプチドは、一またはそれ以上の置換、
付加、欠失のいずれかの組み合わせによって、アミノ酸
配列において異なってもよい。置換または挿入されたア
ミノ酸残基は、遺伝暗号によってコードされたものであ
ってもなくてもよい。ポリヌクレオチドまたはポリペプ
チドの変異体は、対立遺伝子変異体のごとく天然に存在
するものであってもよく、または天然に存在することが
知られていない変異体であってもよい。ポリヌクレオチ
ドおよびポリペプチドの天然に存在しない変異体は、変
異誘発法または直接合成あるいは公知の他の組換体法に
よって作られてもよい。
【００１６】本発明は、以下に詳細に記載する新規ａｒ
ｇＳポリペプチドおよびポリヌクレオチドに関する。特
に、本発明は、ストレプトコッカス・ニウモニアエのミ
トコンドリアのｔＲＮＡシンセターゼ・ポリペプチドに
対するアミノ酸配列相同性によって関係付けられるスト
レプトコッカス・ニウモニアエの新規ａｒｇＳのポリペ
プチドおよびポリヌクレオチドに関する。とりわけ、本
発明は、各々、表１、配列番号１および２に示す塩基配
列およびアミノ酸配列を有するａｒｇＳならびに寄託し
た株中のＤＮＡのａｒｇＳ塩基配列およびそれによりコ
ードされるアミノ酸配列に関する。
ｇＳポリペプチドおよびポリヌクレオチドに関する。特
に、本発明は、ストレプトコッカス・ニウモニアエのミ
トコンドリアのｔＲＮＡシンセターゼ・ポリペプチドに
対するアミノ酸配列相同性によって関係付けられるスト
レプトコッカス・ニウモニアエの新規ａｒｇＳのポリペ
プチドおよびポリヌクレオチドに関する。とりわけ、本
発明は、各々、表１、配列番号１および２に示す塩基配
列およびアミノ酸配列を有するａｒｇＳならびに寄託し
た株中のＤＮＡのａｒｇＳ塩基配列およびそれによりコ
ードされるアミノ酸配列に関する。
【００１７】表１ ａｒｇＳポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列
【化２】
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【００１８】寄託材料 ストレプトコッカス・ニウモニアエ０１００９９３株を
含む寄託株を、１９９６年４月１１日に、英国、スコッ
トランド、ＡＢ２ １ＲＹ、アバディーン、マチャード
ライブ２３Stのナショナル・コレクション・オブ・イン
ダストリアル・アンド・マリーン・バクテリア・リミテ
ッド（ＮＣＩＭＢ）に、受託番号４０７９４の下で寄託
している。寄託の際、ストレプトコッカス・ニウモニア
エ０１００９９３と命名した。１９９６年４月１７日
に、イー・コリ（E.coli）に入れたストレプトコッカス
・ニウモニアエ０１００９９３ＤＮＡライブラリーも同
様に、受託番号４０８００の下、ＮＣＩＭＢに寄託して
いる。このストレプトコッカス・ニウモニアエ株寄託
を、本明細書では「寄託株」または「寄託株のＤＮＡ」
と称する。寄託株は完全長ａｒｇＳ遺伝子を含んでい
る。寄託株に含まれるポリヌクレオチドの配列およびそ
れによりコードされるポリペプチドのアミノ酸配列によ
り、本明細書における配列の記載との不一致をコントロ
ールするものである。寄託はブタペスト条約の下で行わ
れている。
含む寄託株を、１９９６年４月１１日に、英国、スコッ
トランド、ＡＢ２ １ＲＹ、アバディーン、マチャード
ライブ２３Stのナショナル・コレクション・オブ・イン
ダストリアル・アンド・マリーン・バクテリア・リミテ
ッド（ＮＣＩＭＢ）に、受託番号４０７９４の下で寄託
している。寄託の際、ストレプトコッカス・ニウモニア
エ０１００９９３と命名した。１９９６年４月１７日
に、イー・コリ（E.coli）に入れたストレプトコッカス
・ニウモニアエ０１００９９３ＤＮＡライブラリーも同
様に、受託番号４０８００の下、ＮＣＩＭＢに寄託して
いる。このストレプトコッカス・ニウモニアエ株寄託
を、本明細書では「寄託株」または「寄託株のＤＮＡ」
と称する。寄託株は完全長ａｒｇＳ遺伝子を含んでい
る。寄託株に含まれるポリヌクレオチドの配列およびそ
れによりコードされるポリペプチドのアミノ酸配列によ
り、本明細書における配列の記載との不一致をコントロ
ールするものである。寄託はブタペスト条約の下で行わ
れている。
【００１９】ポリペプチド 本発明のポリペプチドは、表１、配列番号２のポリペプ
チド（とりわけマチュア・ポリペプチド）ならびに、特
に、ａｒｇＳの生物活性を有し、表１、配列番号２およ
び４のポリペプチドまたはその該当部分と少なくとも７
０％の同一性、好ましくは表１、配列番号２および４の
ポリペプチドに対して少なくとも８０％の同一性、より
好ましくは少なくとも９０％の類似性（少なくとも９０
％の同一性）、さらにより好ましくは少なくとも９５％
の類似性（少なくとも９５％の同一性）を有するポリペ
プチドおよびフラグメントを包含する。また、一般に、
少なくとも３０個のアミノ酸、好ましくは、少なくとも
５０個のアミノ酸を含むポリペプチドの部分も包含す
る。本発明はまた、アミノ基末端Ｘが水素、カルボキシ
ル末端Ｙが水素または金属、Ｒ1およびＲ2がいずれかの
アミノ酸残基、ｎが１〜１０００の整数である表１、配
列番号２の式のポリペプチドも包含する。フラグメント
は、その全体が、上記したポリペプチドのアミノ酸の全
部ではないが、一部と同じであるアミノ酸配列を有する
変異体ポリペプチドである。ａｒｇＳポリペプチドと同
様、フラグメントは「フリー−スタンディング」である
か、またはそれらが一の部分または領域、最も好ましく
は単一の連続した領域を形成するより大きなポリペプチ
ドの中に含まれていてもよい。
チド（とりわけマチュア・ポリペプチド）ならびに、特
に、ａｒｇＳの生物活性を有し、表１、配列番号２およ
び４のポリペプチドまたはその該当部分と少なくとも７
０％の同一性、好ましくは表１、配列番号２および４の
ポリペプチドに対して少なくとも８０％の同一性、より
好ましくは少なくとも９０％の類似性（少なくとも９０
％の同一性）、さらにより好ましくは少なくとも９５％
の類似性（少なくとも９５％の同一性）を有するポリペ
プチドおよびフラグメントを包含する。また、一般に、
少なくとも３０個のアミノ酸、好ましくは、少なくとも
５０個のアミノ酸を含むポリペプチドの部分も包含す
る。本発明はまた、アミノ基末端Ｘが水素、カルボキシ
ル末端Ｙが水素または金属、Ｒ1およびＲ2がいずれかの
アミノ酸残基、ｎが１〜１０００の整数である表１、配
列番号２の式のポリペプチドも包含する。フラグメント
は、その全体が、上記したポリペプチドのアミノ酸の全
部ではないが、一部と同じであるアミノ酸配列を有する
変異体ポリペプチドである。ａｒｇＳポリペプチドと同
様、フラグメントは「フリー−スタンディング」である
か、またはそれらが一の部分または領域、最も好ましく
は単一の連続した領域を形成するより大きなポリペプチ
ドの中に含まれていてもよい。
【００２０】好ましいフラグメントは、例えば、表１、
配列番号２および４のアミノ酸配列または、アミノ末端
を含む連続した一連の残基またはカルボキシル末端を含
む連続した一連の残基のような、その変異体の一部を有
する切断ポリペプチドを包含する。宿主細胞、特に、ス
トレプトコッカス・ニウモニアエ中の本発明のポリペプ
チドの分解型も好ましい。さらに、アルファヘリックス
およびアルファヘリックス形成領域、ベータシートおよ
びベータシート形成領域、ターンおよびターン形成領
域、コイルおよびコイル形成領域、親水領域、疎水領
域、アルファ両親媒性領域、ベータ両親媒性領域、可変
領域、界面形成領域、基質結合領域、および、高抗原指
数領域を含んでなるフラグメントのような、構造的また
は機能的属性によって特徴づけられるフラグメントもま
た好ましいフラグメントである。生物学的に活性なフラ
グメントも好ましいフラグメントである。生物学的に活
性なフラグメントは、類似活性または改良活性を有する
もの、または望ましくない活性が減少したフラグメント
である。さらに、動物、特にヒトにおいて抗原性または
免疫原性であるフラグメントも含まれる。特に好ましい
ものは、ストレプトコッカス・ニウモニアエの生存に必
須の機能または個体、特に、ヒトにおける疾患の開始ま
たは原因維持能力を与える酵素群の受容体またはドメイ
ンからなるフラグメントである。本発明のポリペプチド
のフラグメントである変異体は、ペプチド合成法により
対応する完全長のポリペプチド製造に使用することがで
きる。したがって、これらのフラグメントは、本発明の
完全長ポリペプチド製造用の中間体として使用できる。
配列番号２および４のアミノ酸配列または、アミノ末端
を含む連続した一連の残基またはカルボキシル末端を含
む連続した一連の残基のような、その変異体の一部を有
する切断ポリペプチドを包含する。宿主細胞、特に、ス
トレプトコッカス・ニウモニアエ中の本発明のポリペプ
チドの分解型も好ましい。さらに、アルファヘリックス
およびアルファヘリックス形成領域、ベータシートおよ
びベータシート形成領域、ターンおよびターン形成領
域、コイルおよびコイル形成領域、親水領域、疎水領
域、アルファ両親媒性領域、ベータ両親媒性領域、可変
領域、界面形成領域、基質結合領域、および、高抗原指
数領域を含んでなるフラグメントのような、構造的また
は機能的属性によって特徴づけられるフラグメントもま
た好ましいフラグメントである。生物学的に活性なフラ
グメントも好ましいフラグメントである。生物学的に活
性なフラグメントは、類似活性または改良活性を有する
もの、または望ましくない活性が減少したフラグメント
である。さらに、動物、特にヒトにおいて抗原性または
免疫原性であるフラグメントも含まれる。特に好ましい
ものは、ストレプトコッカス・ニウモニアエの生存に必
須の機能または個体、特に、ヒトにおける疾患の開始ま
たは原因維持能力を与える酵素群の受容体またはドメイ
ンからなるフラグメントである。本発明のポリペプチド
のフラグメントである変異体は、ペプチド合成法により
対応する完全長のポリペプチド製造に使用することがで
きる。したがって、これらのフラグメントは、本発明の
完全長ポリペプチド製造用の中間体として使用できる。
【００２１】ポリヌクレオチド 本発明のもう一つの態様は、表１、配列番号２および４
の推定アミノ酸配列を有するａｒｇＳポリペプチドをコ
ードする完全長遺伝子、それに密接に関連するポリヌク
レオチドおよびそれらの変異体を包含する単離されたポ
リヌクレオチドに関する。表１、配列番号１および３に
示すポリヌクレオチド配列のような本明細書の情報を使
用し、出発材料としてストレプトコッカス・ニウモニア
エ０１００９９３を使用し、細菌からの染色体ＤＮＡフ
ラグメントをクローニングし、シーケンシングし、つい
で完全長クローンを得る標準的クローニングおよびスク
リーニング法を使用して本発明のａｒｇＳをコードする
ポリヌクレオチドを得ることができる。例えば、表１、
配列番号１および３に示す配列のような本発明のポリヌ
クレオチド配列を得るには、典型的には、イー・コリま
たは他の適当な宿主中のストレプトコッカス・ニウモニ
アエ０１００９９３の染色体ＤＮＡのクローンのライブ
ラリーを、部分配列から由来する放射標識したオリゴヌ
クレオチド、好ましくは１７-mer以上の長さのオリゴヌ
クレオチドでプローブする。ついで、該プローブと同じ
ＤＮＡを有するクローンをストリンジェントな条件を使
用して区別できる。該オリジナル配列から設計されたシ
ーケンシング・プライマーで同定された個々のクローン
をシーケンシングすることにより、該配列を両方の方向
に伸長し、完全長を決定することが可能である。都合よ
くは、プラスミド・クローンから調製された変性二本鎖
ＤＮＡを用いてかかるシーケンシングを行う。適当な技
法は、Maniatis,T.，Fritsch,E.F.およびSambrookら、M
OLECULAR CLONING：A LABORATORY MANUAL，2nd Ed. Col
d Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbo
r, N.Y.（1989）（特に、ハイブリダイゼーションによ
るスクリーニング１.９０および変性二本鎖ＤＮＡ鋳型
１３.７０参照）により記載されている。例えば、表
１、配列番号１に示すポリヌクレオチドは、ストレプト
コッカス・ニウモニアエ０１００９３３から由来するＤ
ＮＡライブラリー中で見いだしたものである。
の推定アミノ酸配列を有するａｒｇＳポリペプチドをコ
ードする完全長遺伝子、それに密接に関連するポリヌク
レオチドおよびそれらの変異体を包含する単離されたポ
リヌクレオチドに関する。表１、配列番号１および３に
示すポリヌクレオチド配列のような本明細書の情報を使
用し、出発材料としてストレプトコッカス・ニウモニア
エ０１００９９３を使用し、細菌からの染色体ＤＮＡフ
ラグメントをクローニングし、シーケンシングし、つい
で完全長クローンを得る標準的クローニングおよびスク
リーニング法を使用して本発明のａｒｇＳをコードする
ポリヌクレオチドを得ることができる。例えば、表１、
配列番号１および３に示す配列のような本発明のポリヌ
クレオチド配列を得るには、典型的には、イー・コリま
たは他の適当な宿主中のストレプトコッカス・ニウモニ
アエ０１００９９３の染色体ＤＮＡのクローンのライブ
ラリーを、部分配列から由来する放射標識したオリゴヌ
クレオチド、好ましくは１７-mer以上の長さのオリゴヌ
クレオチドでプローブする。ついで、該プローブと同じ
ＤＮＡを有するクローンをストリンジェントな条件を使
用して区別できる。該オリジナル配列から設計されたシ
ーケンシング・プライマーで同定された個々のクローン
をシーケンシングすることにより、該配列を両方の方向
に伸長し、完全長を決定することが可能である。都合よ
くは、プラスミド・クローンから調製された変性二本鎖
ＤＮＡを用いてかかるシーケンシングを行う。適当な技
法は、Maniatis,T.，Fritsch,E.F.およびSambrookら、M
OLECULAR CLONING：A LABORATORY MANUAL，2nd Ed. Col
d Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbo
r, N.Y.（1989）（特に、ハイブリダイゼーションによ
るスクリーニング１.９０および変性二本鎖ＤＮＡ鋳型
１３.７０参照）により記載されている。例えば、表
１、配列番号１に示すポリヌクレオチドは、ストレプト
コッカス・ニウモニアエ０１００９３３から由来するＤ
ＮＡライブラリー中で見いだしたものである。
【００２２】表１、配列番号１のＤＮＡ配列は、ほぼ表
１、配列番号２に示す数のアミノ酸残基を有し、公知の
アミノ酸残基の分子量から計算できる推定分子量を有す
るタンパク質をコードするオープンリーディングフレー
ムを含有する。表１、配列番号１の第１〜１６８９塩基
の間のポリヌクレオチドは配列番号２のポリペプチドを
コードする。停止コドンは配列番号１の第１６９０塩基
から始まる。本発明のａｒｇＳは、寄託株のａｒｇＳを
コードするＤＮＡのシーケンシングにより示されるよう
に、アルギニルｔＲＮＡシンセターゼ・ファミリーの他
のタンパク質と構造的に関連する。このタンパク質は、
公知のタンパク質中、サッカロミセス・セレビシエのミ
トコンドリアのアルギニルｔＲＮＡシンセターゼ・タン
パク質に最大の相同性を示す。表１、配列番号２のａｒ
ｇＳは、サッカロミセス・セレビシエのミトコンドリア
のアルギニルｔＲＮＡシンセターゼ・ポリペプチドのア
ミノ酸配列と、その全長に亙って約３５％の同一性（約
６２％の類似性）を有する。
１、配列番号２に示す数のアミノ酸残基を有し、公知の
アミノ酸残基の分子量から計算できる推定分子量を有す
るタンパク質をコードするオープンリーディングフレー
ムを含有する。表１、配列番号１の第１〜１６８９塩基
の間のポリヌクレオチドは配列番号２のポリペプチドを
コードする。停止コドンは配列番号１の第１６９０塩基
から始まる。本発明のａｒｇＳは、寄託株のａｒｇＳを
コードするＤＮＡのシーケンシングにより示されるよう
に、アルギニルｔＲＮＡシンセターゼ・ファミリーの他
のタンパク質と構造的に関連する。このタンパク質は、
公知のタンパク質中、サッカロミセス・セレビシエのミ
トコンドリアのアルギニルｔＲＮＡシンセターゼ・タン
パク質に最大の相同性を示す。表１、配列番号２のａｒ
ｇＳは、サッカロミセス・セレビシエのミトコンドリア
のアルギニルｔＲＮＡシンセターゼ・ポリペプチドのア
ミノ酸配列と、その全長に亙って約３５％の同一性（約
６２％の類似性）を有する。
【００２３】本発明は、表１、配列番号１のコード配列
と、その全長に亙って同一であるポリヌクレオチド配列
を提供する。また、本発明は、マチュア・ポリペプチド
またはそのフラグメント用のコード配列自体ならびにリ
ーダーまたは分泌配列、プレ、プロまたはプレプロタン
パク質配列のような他のコード配列を有するマチュア・
ポリペプチドまたはそのフラグメントのコード配列を提
供する。ポリヌクレオチドはまた、例えば、非コード
５'および３'配列に限定するものではないが、転写配
列、非翻訳配列、終止シグナル、リボソーム結合部位、
ｍＲＮＡを安定化する配列、イントロン、ポリアデニル
化シグナルおよびさらなるアミノ酸をコードする配列の
ような非コード配列を含有してもよい。例えば、融合ポ
リペプチドの精製を促進するマーカー配列をコードする
ことができる。本発明のこの態様のある種の好ましい具
体例において、マーカー配列は、ｐＱＥベクター（Qiag
en,Inc.）において提供され、Gentzら、Proc.Natl.Aca
d.Sci.USA（1989）86：821-824に記載されるような、ヘ
キサ−ヒスチジンペプチドであるか、またはＨＡtagで
ある（Wilsoｎら，Cell，37:767(1984)）。本発明のポ
リヌクレオチドは、限定するものではないが、構造遺伝
子および遺伝子の発現を調節する天然に伴う配列からな
るポリヌクレオチドを包含する。本発明の好ましい態様
は、ａｒｇＳポリペプチドをコードする表１、配列番号
１に示す第１〜１６８９または１６９０塩基からなるポ
リヌクレオチドである。
と、その全長に亙って同一であるポリヌクレオチド配列
を提供する。また、本発明は、マチュア・ポリペプチド
またはそのフラグメント用のコード配列自体ならびにリ
ーダーまたは分泌配列、プレ、プロまたはプレプロタン
パク質配列のような他のコード配列を有するマチュア・
ポリペプチドまたはそのフラグメントのコード配列を提
供する。ポリヌクレオチドはまた、例えば、非コード
５'および３'配列に限定するものではないが、転写配
列、非翻訳配列、終止シグナル、リボソーム結合部位、
ｍＲＮＡを安定化する配列、イントロン、ポリアデニル
化シグナルおよびさらなるアミノ酸をコードする配列の
ような非コード配列を含有してもよい。例えば、融合ポ
リペプチドの精製を促進するマーカー配列をコードする
ことができる。本発明のこの態様のある種の好ましい具
体例において、マーカー配列は、ｐＱＥベクター（Qiag
en,Inc.）において提供され、Gentzら、Proc.Natl.Aca
d.Sci.USA（1989）86：821-824に記載されるような、ヘ
キサ−ヒスチジンペプチドであるか、またはＨＡtagで
ある（Wilsoｎら，Cell，37:767(1984)）。本発明のポ
リヌクレオチドは、限定するものではないが、構造遺伝
子および遺伝子の発現を調節する天然に伴う配列からな
るポリヌクレオチドを包含する。本発明の好ましい態様
は、ａｒｇＳポリペプチドをコードする表１、配列番号
１に示す第１〜１６８９または１６９０塩基からなるポ
リヌクレオチドである。
【００２４】本発明はまた、分子の５’末端におけるＸ
が水素、３’末端におけるＹが水素または金属、Ｒ1お
よびＲ2がいずれかの核酸、ｎが１〜１０００の整数で
ある表１、（Ｃ）配列番号１に示した式のポリヌクレオ
チドを包含する。Ｒが１より多い場合、いずれかのＲ基
で示される核酸残基の範囲は、ヘテロポリマーでもホモ
ポリマーでもよく、ヘテロポリマーが好ましい。本明細
書で使用する「ポリペプチドをコードするポリヌクレオ
チド」なる用語には、本発明のポリペプチド、特に、細
菌性ポリペプチド、より詳しくは、表１、配列番号２に
示すアミノ酸配列を有するストレプトコッカス・ニウモ
ニアエａｒｇＳのポリペプチドをコードする配列を含む
ポリヌクレオチドを包含する。この用語はコードおよび
／非コード領域を含んでもよいさらなる領域と共に、該
ポリペプチドをコードする単一の連続または非連続領域
（例えば、組み込まれたファージまたは挿入された配列
またはエデティング（editing）により中断されてい
る）を含むポリヌクレオチドを包含する。本発明はさら
に、表１、配列番号２の推定アミノ酸配列を有するポリ
ペプチドの変異体をコードする、本明細書に記載したポ
リヌクレオチドの変異体に関する。本発明のポリヌクレ
オチドのフラグメントである変異体は本発明の下完全長
ポリヌクレオチドの合成に使用できる。
が水素、３’末端におけるＹが水素または金属、Ｒ1お
よびＲ2がいずれかの核酸、ｎが１〜１０００の整数で
ある表１、（Ｃ）配列番号１に示した式のポリヌクレオ
チドを包含する。Ｒが１より多い場合、いずれかのＲ基
で示される核酸残基の範囲は、ヘテロポリマーでもホモ
ポリマーでもよく、ヘテロポリマーが好ましい。本明細
書で使用する「ポリペプチドをコードするポリヌクレオ
チド」なる用語には、本発明のポリペプチド、特に、細
菌性ポリペプチド、より詳しくは、表１、配列番号２に
示すアミノ酸配列を有するストレプトコッカス・ニウモ
ニアエａｒｇＳのポリペプチドをコードする配列を含む
ポリヌクレオチドを包含する。この用語はコードおよび
／非コード領域を含んでもよいさらなる領域と共に、該
ポリペプチドをコードする単一の連続または非連続領域
（例えば、組み込まれたファージまたは挿入された配列
またはエデティング（editing）により中断されてい
る）を含むポリヌクレオチドを包含する。本発明はさら
に、表１、配列番号２の推定アミノ酸配列を有するポリ
ペプチドの変異体をコードする、本明細書に記載したポ
リヌクレオチドの変異体に関する。本発明のポリヌクレ
オチドのフラグメントである変異体は本発明の下完全長
ポリヌクレオチドの合成に使用できる。
【００２５】さらに好ましい具体例は、数個、５〜１
０、１〜５、１〜３、２または１個あるいは０個のアミ
ノ酸残基が、いずれかの組み合わせで置換、欠失または
付加された表１、配列番号２のａｒｇＳポリペプチドの
アミノ酸配列を有するａｒｇＳ変異体をコードするポリ
ヌクレオチドである。特に好ましくは、ａｒｇＳの特
性、活性を変化させないサイレント置換、付加および欠
失である。本発明のさらに好ましい具体例は、表１、配
列番号２および４に示すアミノ酸配列をを有するａｒｇ
Ｓポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの完全長
に亙って少なくとも７０％の同一性を有するポリヌクレ
オチドおよびそのようなポリヌクレオチドに相補性のポ
リヌクレオチドである。また、最も好ましいものは、寄
託株のａｒｇＳポリペプチドをコードするポリヌクレオ
チドの完全長に亙って少なくとも８０％の同一性を有す
る領域からなるポリヌクレオチドおよびそれと相補性の
ポリヌクレオチドである。この点で、少なくとも９０
％、さらに好ましくは、少なくとも９５％の同一性を有
するものが好ましい。さらに、これらのうち、少なくと
も９７％、さらには、少なくとも９８％、より好ましく
は少なくとも９９％の同一性を有するポリヌクレオチド
である。好ましい具体例は、表１、配列番号１のＤＮＡ
によってコードされているマチュア・ポリペプチドと実
質的に同じ生物学的機能または活性を保持するポリペプ
チドをコードするポリヌクレオチドである。
０、１〜５、１〜３、２または１個あるいは０個のアミ
ノ酸残基が、いずれかの組み合わせで置換、欠失または
付加された表１、配列番号２のａｒｇＳポリペプチドの
アミノ酸配列を有するａｒｇＳ変異体をコードするポリ
ヌクレオチドである。特に好ましくは、ａｒｇＳの特
性、活性を変化させないサイレント置換、付加および欠
失である。本発明のさらに好ましい具体例は、表１、配
列番号２および４に示すアミノ酸配列をを有するａｒｇ
Ｓポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの完全長
に亙って少なくとも７０％の同一性を有するポリヌクレ
オチドおよびそのようなポリヌクレオチドに相補性のポ
リヌクレオチドである。また、最も好ましいものは、寄
託株のａｒｇＳポリペプチドをコードするポリヌクレオ
チドの完全長に亙って少なくとも８０％の同一性を有す
る領域からなるポリヌクレオチドおよびそれと相補性の
ポリヌクレオチドである。この点で、少なくとも９０
％、さらに好ましくは、少なくとも９５％の同一性を有
するものが好ましい。さらに、これらのうち、少なくと
も９７％、さらには、少なくとも９８％、より好ましく
は少なくとも９９％の同一性を有するポリヌクレオチド
である。好ましい具体例は、表１、配列番号１のＤＮＡ
によってコードされているマチュア・ポリペプチドと実
質的に同じ生物学的機能または活性を保持するポリペプ
チドをコードするポリヌクレオチドである。
【００２６】さらに本発明は、本明細書にて上記した配
列にハイブリダイゼーションするポリヌクレオチドに関
する。この点において、本発明は特に、本明細書にて上
記したポリヌクレオチドにストリンジェントな条件下で
ハイブリダイゼーションするポリヌクレオチドに関す
る。本明細書で使用される「ストリンジェントな条件」
という語は、ハイブリダイゼーションが、配列間に少な
くとも９５％、好ましくは少なくとも９７％の同一性が
存在する場合にのみ起こることを意味する。ストリンジ
ェントなハイブリダイゼーション条件の例は、５０％ホ
ルムアルデヒド、５ｘＳＳＣ（１５０ｍＭ ＮaＣl、１
５ｍＭ クエン酸三ナトリウム）、５０ｍＭリン酸ナト
リウム（pＨ７.６）、５ｘデンハルト（Denhardt's）溶
液、１０％硫酸デキストランおよび２０μｇ／ｍｌ変性
切断サケ精子ＤＮＡを含んでなる溶液中、４２℃で一夜
インキュベーションし、ついで０.１ｘＳＳＣで約６５
℃で洗浄する条件である。ハイブリダイゼーションおよ
び洗浄条件は公知であり、Sambrookら、MOLECULAR CLON
ING：A LABORATORY MANUAL，2nd Ed. Cold Spring Harb
or Laboratory Press,Cold Spring Harbor, N.Y.（198
9）、特に、第１１章に例示されている。
列にハイブリダイゼーションするポリヌクレオチドに関
する。この点において、本発明は特に、本明細書にて上
記したポリヌクレオチドにストリンジェントな条件下で
ハイブリダイゼーションするポリヌクレオチドに関す
る。本明細書で使用される「ストリンジェントな条件」
という語は、ハイブリダイゼーションが、配列間に少な
くとも９５％、好ましくは少なくとも９７％の同一性が
存在する場合にのみ起こることを意味する。ストリンジ
ェントなハイブリダイゼーション条件の例は、５０％ホ
ルムアルデヒド、５ｘＳＳＣ（１５０ｍＭ ＮaＣl、１
５ｍＭ クエン酸三ナトリウム）、５０ｍＭリン酸ナト
リウム（pＨ７.６）、５ｘデンハルト（Denhardt's）溶
液、１０％硫酸デキストランおよび２０μｇ／ｍｌ変性
切断サケ精子ＤＮＡを含んでなる溶液中、４２℃で一夜
インキュベーションし、ついで０.１ｘＳＳＣで約６５
℃で洗浄する条件である。ハイブリダイゼーションおよ
び洗浄条件は公知であり、Sambrookら、MOLECULAR CLON
ING：A LABORATORY MANUAL，2nd Ed. Cold Spring Harb
or Laboratory Press,Cold Spring Harbor, N.Y.（198
9）、特に、第１１章に例示されている。
【００２７】本発明は、実質的に、配列番号１または配
列番号３に示したポリヌクレオチドの完全遺伝子を含む
適当なライブラリーを、ストリンジェントなハイブリダ
イゼーション条件下、配列番号１に示した該ポリヌクレ
オチドの配列を有するプローブまたはそのフラグメント
でスクリーニングし、該ＤＮＡ配列を単離することによ
り得ることができるポリヌクレオチド配列からなるポリ
ヌクレオチドを提供する。そのようなポリヌクレオチド
を得るのに有用なフラグメントには、例えば、本明細書
に記載するプローブおよびプライマーが包含される。
列番号３に示したポリヌクレオチドの完全遺伝子を含む
適当なライブラリーを、ストリンジェントなハイブリダ
イゼーション条件下、配列番号１に示した該ポリヌクレ
オチドの配列を有するプローブまたはそのフラグメント
でスクリーニングし、該ＤＮＡ配列を単離することによ
り得ることができるポリヌクレオチド配列からなるポリ
ヌクレオチドを提供する。そのようなポリヌクレオチド
を得るのに有用なフラグメントには、例えば、本明細書
に記載するプローブおよびプライマーが包含される。
【００２８】本明細書において本発明のポリヌクレオチ
ドの分析についてさらに説明するように、例えば、上記
したような本発明のポリヌクレオチドをＲＮＡ、ｃＤＮ
ＡおよびゲノムＤＮＡに対するハイブリダイゼーション
・プローブとして使用し、ａｒｇＳをコードする完全長
ｃＤＮＡおよびゲノムクローンや、ａｒｇＳ遺伝子に対
して高い配列類似性を有する他の遺伝子のｃＤＮＡおよ
びゲノムクローンを単離することができる。そのような
プローブは、一般に、少なくとも１５塩基、好ましく
は、少なくとも３０塩基からなり、少なくとも５０塩基
を有してもよく、特に好ましくは、少なくとも３０塩基
で、５０塩基以下である。例えば、ａｒｇＳ遺伝子のコ
ード領域は配列番号１に示すＤＮＡ配列を使用してスク
リーニングしてオリゴヌクレオチド・プローブを合成す
ることにより単離できる。本発明の遺伝子と相補性の配
列を有する標識したオリゴヌクレオチドを用いてｃＤＮ
Ａ、ゲノムＤＮＡまたはｍＲＮＡのライブラリーをスク
リーニングし、ライブラリーのどのメンバーがプローブ
とハイブリダイズするか決定する。
ドの分析についてさらに説明するように、例えば、上記
したような本発明のポリヌクレオチドをＲＮＡ、ｃＤＮ
ＡおよびゲノムＤＮＡに対するハイブリダイゼーション
・プローブとして使用し、ａｒｇＳをコードする完全長
ｃＤＮＡおよびゲノムクローンや、ａｒｇＳ遺伝子に対
して高い配列類似性を有する他の遺伝子のｃＤＮＡおよ
びゲノムクローンを単離することができる。そのような
プローブは、一般に、少なくとも１５塩基、好ましく
は、少なくとも３０塩基からなり、少なくとも５０塩基
を有してもよく、特に好ましくは、少なくとも３０塩基
で、５０塩基以下である。例えば、ａｒｇＳ遺伝子のコ
ード領域は配列番号１に示すＤＮＡ配列を使用してスク
リーニングしてオリゴヌクレオチド・プローブを合成す
ることにより単離できる。本発明の遺伝子と相補性の配
列を有する標識したオリゴヌクレオチドを用いてｃＤＮ
Ａ、ゲノムＤＮＡまたはｍＲＮＡのライブラリーをスク
リーニングし、ライブラリーのどのメンバーがプローブ
とハイブリダイズするか決定する。
【００２９】本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプ
チドは、本明細書においてポリヌクレオチド分析に関し
てさらに説明するように、例えば、特にヒトの疾患に対
する治療および診断の発見のための研究試薬および研究
材料として用いることができる。配列番号１および／ま
たは２から由来するオリゴヌクレオチドである本発明の
ポリヌクレオチドは、本明細書に記載の方法に使用でき
るが、好ましくはＰＣＲに使用し、本明細書で同定した
ポリヌクレオチドが全体として、または部分的に感染組
織において細菌中で転写されるか否か測定する。そのよ
うな配列はまた、病因が達した感染の段階およびタイプ
の診断にも有用である。また、本発明は、マチュア・タ
ンパク質に、さらなるアミノまたはカルボキシ末端アミ
ノ酸が加わるか、マチュア・タンパク質の内部にアミノ
酸が加わった（例えば、一つ以上のポリペプチド鎖から
のマチュア）ポリペプチドをコードするポリヌクレオチ
ドを提供する。このような配列は、とりわけ、前駆体か
らマチュアへのタンパク質のプロセッシングにおいて役
割を果たし、タンパク質を運び、タンパク質の半減期を
長くしたり、短くしたり、あるいは分析または生産のた
めのタンパク質の操作を容易にすることができる。in v
ivoで一般的なように、該さらなるアミノ酸は細胞酵素
によりマチュア・タンパク質からプロセッシングにより
除かれる。一つ以上のプロ配列に融合したポリペプチド
のマチュア形を有する前駆体は該ポリペプチドの不活性
形でもよい。プロ配列がそのような不活性前駆体から除
かれると、一般に活性化される。プロ配列の幾らかまた
は全体を、活性化の前に除去できる。一般に、そのよう
な前駆体はプロタンパク質と称される。総じて、本発明
のポリヌクレオチドはマチュア・タンパク質、リーダー
配列の加わったマチュア・タンパク質（プレタンパク質
とも称される）、プレタンパク質のリーダー配列ではな
い一つ以上のプロ配列を有するマチュア・タンパク質の
前駆体、またはリーダー配列と、一般に、ポリペプチド
の活性なマチュア・タンパク質を生じるプロセッシング
工程の間に除去される一つ以上のプロ配列を有するプロ
タンパク質の前駆体であるプレプロタンパク質をコード
する。
チドは、本明細書においてポリヌクレオチド分析に関し
てさらに説明するように、例えば、特にヒトの疾患に対
する治療および診断の発見のための研究試薬および研究
材料として用いることができる。配列番号１および／ま
たは２から由来するオリゴヌクレオチドである本発明の
ポリヌクレオチドは、本明細書に記載の方法に使用でき
るが、好ましくはＰＣＲに使用し、本明細書で同定した
ポリヌクレオチドが全体として、または部分的に感染組
織において細菌中で転写されるか否か測定する。そのよ
うな配列はまた、病因が達した感染の段階およびタイプ
の診断にも有用である。また、本発明は、マチュア・タ
ンパク質に、さらなるアミノまたはカルボキシ末端アミ
ノ酸が加わるか、マチュア・タンパク質の内部にアミノ
酸が加わった（例えば、一つ以上のポリペプチド鎖から
のマチュア）ポリペプチドをコードするポリヌクレオチ
ドを提供する。このような配列は、とりわけ、前駆体か
らマチュアへのタンパク質のプロセッシングにおいて役
割を果たし、タンパク質を運び、タンパク質の半減期を
長くしたり、短くしたり、あるいは分析または生産のた
めのタンパク質の操作を容易にすることができる。in v
ivoで一般的なように、該さらなるアミノ酸は細胞酵素
によりマチュア・タンパク質からプロセッシングにより
除かれる。一つ以上のプロ配列に融合したポリペプチド
のマチュア形を有する前駆体は該ポリペプチドの不活性
形でもよい。プロ配列がそのような不活性前駆体から除
かれると、一般に活性化される。プロ配列の幾らかまた
は全体を、活性化の前に除去できる。一般に、そのよう
な前駆体はプロタンパク質と称される。総じて、本発明
のポリヌクレオチドはマチュア・タンパク質、リーダー
配列の加わったマチュア・タンパク質（プレタンパク質
とも称される）、プレタンパク質のリーダー配列ではな
い一つ以上のプロ配列を有するマチュア・タンパク質の
前駆体、またはリーダー配列と、一般に、ポリペプチド
の活性なマチュア・タンパク質を生じるプロセッシング
工程の間に除去される一つ以上のプロ配列を有するプロ
タンパク質の前駆体であるプレプロタンパク質をコード
する。
【００３０】ベクター、宿主細胞、発現 本発明はまた、本発明のポリヌクレオチドまたはポリヌ
クレオチド類を含んでなるベクターおよび本発明のベク
ターで遺伝子操作される宿主細胞に、および組換え技術
による本発明のポリペプチドの産生に関する。さらに無
細胞翻訳系を用い、本発明のＤＮＡ構築物由来のＲＮＡ
を使用してかかるタンパク質を製造することができる。
組換え体産生のために、宿主細胞を遺伝子操作し、本発
明のポリヌクレオチドの発現系またはそれの一部を取り
込むことができる。ポリヌクレオチドの宿主細胞への導
入は、リン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡ
Ｅ−デキストラン媒介トランスフェクション、トランス
ベクション、マイクロインジェクション、陽イオン脂質
媒介トランスフェクション、エレクトロポレーション、
トランスダクション、スクレープ・ローディング、弾道
導入または感染のような、Davisら、BASIC METHODS IN
MOLECULAR BIOLOGY（1986）およびSambrookら、MOLECUL
AR CLONING：A LABORATORY MANUAL，2nd Ed. Cold Spri
ng Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor, N.
Y.（1989）のごとき複数の標準的研究室マニュアルに記
載されている方法によって行うことができる。
クレオチド類を含んでなるベクターおよび本発明のベク
ターで遺伝子操作される宿主細胞に、および組換え技術
による本発明のポリペプチドの産生に関する。さらに無
細胞翻訳系を用い、本発明のＤＮＡ構築物由来のＲＮＡ
を使用してかかるタンパク質を製造することができる。
組換え体産生のために、宿主細胞を遺伝子操作し、本発
明のポリヌクレオチドの発現系またはそれの一部を取り
込むことができる。ポリヌクレオチドの宿主細胞への導
入は、リン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡ
Ｅ−デキストラン媒介トランスフェクション、トランス
ベクション、マイクロインジェクション、陽イオン脂質
媒介トランスフェクション、エレクトロポレーション、
トランスダクション、スクレープ・ローディング、弾道
導入または感染のような、Davisら、BASIC METHODS IN
MOLECULAR BIOLOGY（1986）およびSambrookら、MOLECUL
AR CLONING：A LABORATORY MANUAL，2nd Ed. Cold Spri
ng Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor, N.
Y.（1989）のごとき複数の標準的研究室マニュアルに記
載されている方法によって行うことができる。
【００３１】適当な宿主の代表例は、レンサ球菌（stre
ptococcus）、ブドウ球菌（staphylococcus）、大腸菌
（E.coli）、ストレプトマイセス（streptomyces）およ
び枯草菌（Bacillus subtilis）細胞のごとき細菌細
胞；酵母細胞およびアスペルギルス（Aspergillus）細
胞のごとき真菌細胞；ドロソフィラ（Drosophila）Ｓ２
およびスポドプテラ（Spodoptera）Ｓｆ９細胞のごとき
昆虫細胞；ＣＨＯ、ＣＯＳ、ＨeＬa、Ｃ１２７、３Ｔ
３、ＢＨＫ、ＨＥＫ２９３およびボーウェス（Bowes）
メラノーマ細胞のごとき動物細胞；および植物細胞を包
含する。本発明のポリペプチド産生のために非常に多様
な発現系を使用することができる。かかる系は、とりわ
け、染色体、エピソームおよびウイルス由来の系、例え
ば、細菌プラスミド由来、バクテリオファージ由来、ト
ランスポゾン由来、酵母エピソーム由来、挿入因子由
来、酵母染色体因子由来、バキュロウイルス、ＳＶ４０
のごときパポーバウイルス、ワクシニアウイルス、アデ
ノウイルス、ニワトリポックスウイルス、偽狂犬病ウイ
ルスおよびレトロウイルスのようなウイルス由来のベク
ター、およびコスミドおよびファージミドなどのプラス
ミドおよびバクテリオファージの遺伝子因子由来のベク
ターのごとき、それらの組み合わせに由来するベクター
を包含する。発現系は、発現を制御ならびに引き起こす
調節領域を有していてもよい。一般に、宿主においてポ
リペプチドを産生するためのポリヌクレオチドを維持、
増幅または発現するのに適した系および／またはベクタ
ーを使用してもよい。適当なＤＮＡ配列を、例えば、Sa
mbrookら、MOLECULAR CLONING，A LABORATORY MANUAL
（上掲）に示されている技術のごとき、種々のよく知ら
れた慣用的技術のいずれかによって、発現系に挿入して
もよい。
ptococcus）、ブドウ球菌（staphylococcus）、大腸菌
（E.coli）、ストレプトマイセス（streptomyces）およ
び枯草菌（Bacillus subtilis）細胞のごとき細菌細
胞；酵母細胞およびアスペルギルス（Aspergillus）細
胞のごとき真菌細胞；ドロソフィラ（Drosophila）Ｓ２
およびスポドプテラ（Spodoptera）Ｓｆ９細胞のごとき
昆虫細胞；ＣＨＯ、ＣＯＳ、ＨeＬa、Ｃ１２７、３Ｔ
３、ＢＨＫ、ＨＥＫ２９３およびボーウェス（Bowes）
メラノーマ細胞のごとき動物細胞；および植物細胞を包
含する。本発明のポリペプチド産生のために非常に多様
な発現系を使用することができる。かかる系は、とりわ
け、染色体、エピソームおよびウイルス由来の系、例え
ば、細菌プラスミド由来、バクテリオファージ由来、ト
ランスポゾン由来、酵母エピソーム由来、挿入因子由
来、酵母染色体因子由来、バキュロウイルス、ＳＶ４０
のごときパポーバウイルス、ワクシニアウイルス、アデ
ノウイルス、ニワトリポックスウイルス、偽狂犬病ウイ
ルスおよびレトロウイルスのようなウイルス由来のベク
ター、およびコスミドおよびファージミドなどのプラス
ミドおよびバクテリオファージの遺伝子因子由来のベク
ターのごとき、それらの組み合わせに由来するベクター
を包含する。発現系は、発現を制御ならびに引き起こす
調節領域を有していてもよい。一般に、宿主においてポ
リペプチドを産生するためのポリヌクレオチドを維持、
増幅または発現するのに適した系および／またはベクタ
ーを使用してもよい。適当なＤＮＡ配列を、例えば、Sa
mbrookら、MOLECULAR CLONING，A LABORATORY MANUAL
（上掲）に示されている技術のごとき、種々のよく知ら
れた慣用的技術のいずれかによって、発現系に挿入して
もよい。
【００３２】翻訳されたタンパク質を小胞体ルーメン、
ペリプラズムまたは細胞外環境に分泌するために、適当
な分泌シグナルが所望のポリペプチドに挿入されていて
もよい。これらのシグナルは、ポリペプチドに固有のも
のであってもよく、または異種のシグナルであってもよ
い。本発明のポリペプチドは、硫酸アンモニウムまたは
エタノール沈澱、酸抽出、アニオンまたはカチオン交換
クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフ
ィー、疎水相互作用クロマトグラフィー、アフィニティ
ークロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトクロマ
トグラフィーおよびレクチンクロマトグラフィーを包含
する、よく知られた方法によって組換え細胞培養物から
回収および精製できる。最も好ましくは、高速液体クロ
マトグラフィーが精製に使用される。ポリペプチドが単
離および／または精製の間に変性する場合、タンパク質
を再生するためのよく知られた方法を用いて、活性コン
ホメーションを再生してもよい。
ペリプラズムまたは細胞外環境に分泌するために、適当
な分泌シグナルが所望のポリペプチドに挿入されていて
もよい。これらのシグナルは、ポリペプチドに固有のも
のであってもよく、または異種のシグナルであってもよ
い。本発明のポリペプチドは、硫酸アンモニウムまたは
エタノール沈澱、酸抽出、アニオンまたはカチオン交換
クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフ
ィー、疎水相互作用クロマトグラフィー、アフィニティ
ークロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトクロマ
トグラフィーおよびレクチンクロマトグラフィーを包含
する、よく知られた方法によって組換え細胞培養物から
回収および精製できる。最も好ましくは、高速液体クロ
マトグラフィーが精製に使用される。ポリペプチドが単
離および／または精製の間に変性する場合、タンパク質
を再生するためのよく知られた方法を用いて、活性コン
ホメーションを再生してもよい。
【００３３】診断アッセイ 本発明はまた、診断試薬としての用途におけるａｒｇＳ
ポリヌクレオチドの使用に関する。真核生物、特に哺乳
動物、とりわけヒトにおけるａｒｇＳの検出は疾患診断
用の診断方法を与える。真核生物（本明細書においては
個体とも称する）、特に哺乳動物、とりわけヒト、さら
に詳細には、ａｒｇＳ遺伝子を含む生物に感染された、
もしくは感染されやすいこれらの生物は、種々の技術に
よりＤＮＡレベルで検出することができる。
ポリヌクレオチドの使用に関する。真核生物、特に哺乳
動物、とりわけヒトにおけるａｒｇＳの検出は疾患診断
用の診断方法を与える。真核生物（本明細書においては
個体とも称する）、特に哺乳動物、とりわけヒト、さら
に詳細には、ａｒｇＳ遺伝子を含む生物に感染された、
もしくは感染されやすいこれらの生物は、種々の技術に
よりＤＮＡレベルで検出することができる。
【００３４】診断のための核酸は、骨、血液、筋肉、軟
骨および皮膚のごとき、感染した個体の細胞から得るこ
とができる。ゲノムＤＮＡを検出のために直接使用して
もよく、または解析の前にＰＣＲまたは他の増幅技術を
用いることによって酵素的に増幅してもよい。ＲＮＡま
たはｃＤＮＡもまた同様にして使用してもよい。増幅の
使用し、個体に存在する原核生物遺伝子の遺伝子型を分
析することにより、該原核生物の種および株の特徴付け
を行うことができる。欠失および挿入は正常な遺伝子型
と比較して増幅された産物の大きさが変化していること
によって検出できる。点突然変異は、標識されたａｒｇ
Ｓポリヌクレオチド配列に増幅したＤＮＡをハイブリダ
イゼーションさせることによって同定できる。完全に一
致した配列は、ＲＮase消化によりまたは融点における
差異によって、ミスマッチの二本螺旋と区別することが
できる。ＤＮＡ配列の差異はまた、変性試薬存在下また
は非存在下でのゲル中のＤＮＡフラグメントの電気泳動
的移動度における変化、または直接的ＤＮＡ塩基配列決
定によって検出してもよい。例えば、Myersら、Science
（1985）230：1242(1985)を参照のこと。特異的な位置
での配列の変化はまた、ＲＮaseおよびＳ１保護などの
ヌクレアーゼ保護アッセイまたは化学分解法によって明
らかにすることができる。Cottonら、Proc Natl Acad S
ci USA（1985）85：4397-4401を参照のこと。
骨および皮膚のごとき、感染した個体の細胞から得るこ
とができる。ゲノムＤＮＡを検出のために直接使用して
もよく、または解析の前にＰＣＲまたは他の増幅技術を
用いることによって酵素的に増幅してもよい。ＲＮＡま
たはｃＤＮＡもまた同様にして使用してもよい。増幅の
使用し、個体に存在する原核生物遺伝子の遺伝子型を分
析することにより、該原核生物の種および株の特徴付け
を行うことができる。欠失および挿入は正常な遺伝子型
と比較して増幅された産物の大きさが変化していること
によって検出できる。点突然変異は、標識されたａｒｇ
Ｓポリヌクレオチド配列に増幅したＤＮＡをハイブリダ
イゼーションさせることによって同定できる。完全に一
致した配列は、ＲＮase消化によりまたは融点における
差異によって、ミスマッチの二本螺旋と区別することが
できる。ＤＮＡ配列の差異はまた、変性試薬存在下また
は非存在下でのゲル中のＤＮＡフラグメントの電気泳動
的移動度における変化、または直接的ＤＮＡ塩基配列決
定によって検出してもよい。例えば、Myersら、Science
（1985）230：1242(1985)を参照のこと。特異的な位置
での配列の変化はまた、ＲＮaseおよびＳ１保護などの
ヌクレアーゼ保護アッセイまたは化学分解法によって明
らかにすることができる。Cottonら、Proc Natl Acad S
ci USA（1985）85：4397-4401を参照のこと。
【００３５】本発明の遺伝子における突然変異または多
形を有する細胞も種々の技術、例えば、血清型判定によ
ってＤＮＡレベルで検出できる。例えば、ＲＴ−ＰＣＲ
を使用して突然変異を検出できる。例えば、GeneScanの
ような自動化検出システムとＲＴ−ＰＣＲを組み合わせ
ることが特に好ましい。ＲＮＡまたはｃＤＮＡも同様な
目的で、ＰＣＲまたはＲＴ−ＰＣＲに使用できる。例え
ば、ａｒｇＳをコードする核酸に相補性のＰＣＲプライ
マーを使用して突然変異を同定、分析することができ
る。本発明は、さらに、５’および／または３’末端か
ら除去した１、２、３または４ヌクレオチドを有するこ
れらのプライマーも提供する。これらのプライマーは、
とりわけ、個体から由来する試料から単離されたａｒｇ
Ｓ・ＤＮＡの増幅に使用できる。プライマーは、感染個
体から単離した遺伝子の増幅に使用でき、ついで、該遺
伝子をＤＮＡ配列の解析用の種々の技術に付す。このよ
うにして、ＤＮＡ配列中の突然変異を検出でき、感染の
診断および感染物質の血清型判定および／または分類に
使用できる。
形を有する細胞も種々の技術、例えば、血清型判定によ
ってＤＮＡレベルで検出できる。例えば、ＲＴ−ＰＣＲ
を使用して突然変異を検出できる。例えば、GeneScanの
ような自動化検出システムとＲＴ−ＰＣＲを組み合わせ
ることが特に好ましい。ＲＮＡまたはｃＤＮＡも同様な
目的で、ＰＣＲまたはＲＴ−ＰＣＲに使用できる。例え
ば、ａｒｇＳをコードする核酸に相補性のＰＣＲプライ
マーを使用して突然変異を同定、分析することができ
る。本発明は、さらに、５’および／または３’末端か
ら除去した１、２、３または４ヌクレオチドを有するこ
れらのプライマーも提供する。これらのプライマーは、
とりわけ、個体から由来する試料から単離されたａｒｇ
Ｓ・ＤＮＡの増幅に使用できる。プライマーは、感染個
体から単離した遺伝子の増幅に使用でき、ついで、該遺
伝子をＤＮＡ配列の解析用の種々の技術に付す。このよ
うにして、ＤＮＡ配列中の突然変異を検出でき、感染の
診断および感染物質の血清型判定および／または分類に
使用できる。
【００３６】本発明はまた、個体から由来する試料の、
表１、配列番号１の配列を有するポリヌクレオチドの発
現レベルの増加を検出することからなる疾患、好ましく
は細菌感染、さらに好ましくはストレプトコッカス・ニ
ウモニアエによる感染、最も好ましくは、中耳炎、結膜
炎、肺炎、菌血症、副鼻腔炎、胸膜蓄膿症、心内膜炎、
そして、多くは特に、髄液の感染のような髄膜炎の診断
方法を提供する。ａｒｇＳポリヌクレオチドの発現の増
加または減少は、例えば、増幅、ＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣ
Ｒ、ＲＮａｓｅ保護、ノーザンブロッティングおよび他
のハイブリダイゼーション法のような公知の方法のいず
れかによりポリヌクレオチドを定量するおとにり測定で
きる。さらに、正常な対照組織試料と比較してａｒｇＳ
タンパク質の過剰発現を検出する本発明の診断的分析法
が、例えば、感染の存在の検出に使用できる。宿主から
の試料中のａｒｇＳタンパク質のレベルの測定に使用で
きる分析技術は当業者によく知られている。そのような
分析方法には、ラジオイムノアッセイ、競合結合分析、
ウエスタンブロット分析およびＥＬＩＳＡ分析が包含さ
れる。
表１、配列番号１の配列を有するポリヌクレオチドの発
現レベルの増加を検出することからなる疾患、好ましく
は細菌感染、さらに好ましくはストレプトコッカス・ニ
ウモニアエによる感染、最も好ましくは、中耳炎、結膜
炎、肺炎、菌血症、副鼻腔炎、胸膜蓄膿症、心内膜炎、
そして、多くは特に、髄液の感染のような髄膜炎の診断
方法を提供する。ａｒｇＳポリヌクレオチドの発現の増
加または減少は、例えば、増幅、ＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣ
Ｒ、ＲＮａｓｅ保護、ノーザンブロッティングおよび他
のハイブリダイゼーション法のような公知の方法のいず
れかによりポリヌクレオチドを定量するおとにり測定で
きる。さらに、正常な対照組織試料と比較してａｒｇＳ
タンパク質の過剰発現を検出する本発明の診断的分析法
が、例えば、感染の存在の検出に使用できる。宿主から
の試料中のａｒｇＳタンパク質のレベルの測定に使用で
きる分析技術は当業者によく知られている。そのような
分析方法には、ラジオイムノアッセイ、競合結合分析、
ウエスタンブロット分析およびＥＬＩＳＡ分析が包含さ
れる。
【００３７】抗体 本発明のポリペプチドもしくはその変異体またはそのア
ナログ、あるいはそれらを発現する細胞はまた、そのよ
うなポリペプチドに免疫特異的な抗体を産生するための
免疫原として用いることもできる。ここで使用する「抗
体」なる用語は、モノクローナルおよびポリクローナル
抗体、キメラ、単鎖、シミアナイズド（simianized）抗
体およびヒト化された抗体ならびにＦａｂイムノグロブ
リン発現ライブラリーの産物を含むＦａｂフラグメント
を包含する。本発明のポリペプチドに対して生じた抗体
は、ポリペプチドまたはエピトープを有するフラグメン
ト、アナログまたは細胞を、動物、好ましくはヒト以外
の動物に、慣用的プロトコルを用いて投与することによ
って得ることができる。モノクローナル抗体を調製する
場合、連続的細胞系培養によって産生された抗体を供給
するいずれの技術も用いることができる。例えば、Kohl
er,G.およびMilstein,C.、Nature（1975）256：495-49
7、Kozborら、Immunology Today（1983）4：72およびCo
leら、MONOCLONAL ANTIBODIES AND CANCER THERAPY、77
-96頁、Alan R.Liss,Inc.(1985）に記載のような種々の
方法が挙げられる。
ナログ、あるいはそれらを発現する細胞はまた、そのよ
うなポリペプチドに免疫特異的な抗体を産生するための
免疫原として用いることもできる。ここで使用する「抗
体」なる用語は、モノクローナルおよびポリクローナル
抗体、キメラ、単鎖、シミアナイズド（simianized）抗
体およびヒト化された抗体ならびにＦａｂイムノグロブ
リン発現ライブラリーの産物を含むＦａｂフラグメント
を包含する。本発明のポリペプチドに対して生じた抗体
は、ポリペプチドまたはエピトープを有するフラグメン
ト、アナログまたは細胞を、動物、好ましくはヒト以外
の動物に、慣用的プロトコルを用いて投与することによ
って得ることができる。モノクローナル抗体を調製する
場合、連続的細胞系培養によって産生された抗体を供給
するいずれの技術も用いることができる。例えば、Kohl
er,G.およびMilstein,C.、Nature（1975）256：495-49
7、Kozborら、Immunology Today（1983）4：72およびCo
leら、MONOCLONAL ANTIBODIES AND CANCER THERAPY、77
-96頁、Alan R.Liss,Inc.(1985）に記載のような種々の
方法が挙げられる。
【００３８】単鎖抗体を産生する技法（米国特許第４９
４６７７８号）をまた適用し、本発明のポリペプチドに
対する単鎖抗体を産生することができる。さらに、トラ
ンスジェニックマウス、または他の哺乳動物を包含する
他の生物を用いて、ヒト化された抗体を発現させてもよ
い。別法として、ファージ・ディスプレー技術を利用し
て、抗ａｒｇＳの保持についてスクリーニングしたヒト
からのリンパ球のＰＣＲ増幅ｖ−遺伝子のレパートリー
または天然ライブラリーからのポリペプチドに対する結
合活性を有する抗体遺伝子を選択できる（McCafferty，
J.ら，(1990)，Nature348，552-554；Marks，Ｊら，(19
92)，Biotechnology，10，779-783）。これらの抗体の
親和性は鎖シャフリング（chain shuffling）により向
上できる（Clackson，T.ら，(1991)，Nature，352，624
-628）。
４６７７８号）をまた適用し、本発明のポリペプチドに
対する単鎖抗体を産生することができる。さらに、トラ
ンスジェニックマウス、または他の哺乳動物を包含する
他の生物を用いて、ヒト化された抗体を発現させてもよ
い。別法として、ファージ・ディスプレー技術を利用し
て、抗ａｒｇＳの保持についてスクリーニングしたヒト
からのリンパ球のＰＣＲ増幅ｖ−遺伝子のレパートリー
または天然ライブラリーからのポリペプチドに対する結
合活性を有する抗体遺伝子を選択できる（McCafferty，
J.ら，(1990)，Nature348，552-554；Marks，Ｊら，(19
92)，Biotechnology，10，779-783）。これらの抗体の
親和性は鎖シャフリング（chain shuffling）により向
上できる（Clackson，T.ら，(1991)，Nature，352，624
-628）。
【００３９】二つの抗原結合ドメインが存在する場合、
各ドメインを異なるエピトープに対して向けることがで
き、二重特異性抗体と称する。上記した抗体は、ポリペ
プチドを発現するクローンの単離または同定に使用し、
アフィニティクロマトグラフィーによりポリペプチドを
精製できる。すなわち、とりわけ、ａｒｇＳポリペプチ
ドに対する抗原は、感染症、特に細菌感染症、とりわ
け、中耳炎、結膜炎、肺炎、菌血症、副鼻腔炎、胸膜蓄
膿症、心内膜炎、そして、多くは特に、髄液の感染のよ
うな髄膜炎の治療に使用できる。ポリペプチド変異体に
は、本発明の個々の態様を形成する抗原的、エピトープ
的または免疫学的に均等な変異体を包含する。本明細書
で使用する「抗原的に均等な誘導体」には、本発明のタ
ンパク質またはポリペプチドが生じた場合に病因と哺乳
動物宿主の間の即時物理的相互反応を妨害するある種の
抗体によって特異的に認識されるポリペプチドまたはそ
の均等物が包含される。「免疫学的に均等な誘導体」に
は、脊椎動物において抗体を生じさせる適当な処方で使
用する場合、該抗体が病因と哺乳動物宿主の間の即時物
理的相互反応を妨害するペプチドまたはその均等物が包
含される。
各ドメインを異なるエピトープに対して向けることがで
き、二重特異性抗体と称する。上記した抗体は、ポリペ
プチドを発現するクローンの単離または同定に使用し、
アフィニティクロマトグラフィーによりポリペプチドを
精製できる。すなわち、とりわけ、ａｒｇＳポリペプチ
ドに対する抗原は、感染症、特に細菌感染症、とりわ
け、中耳炎、結膜炎、肺炎、菌血症、副鼻腔炎、胸膜蓄
膿症、心内膜炎、そして、多くは特に、髄液の感染のよ
うな髄膜炎の治療に使用できる。ポリペプチド変異体に
は、本発明の個々の態様を形成する抗原的、エピトープ
的または免疫学的に均等な変異体を包含する。本明細書
で使用する「抗原的に均等な誘導体」には、本発明のタ
ンパク質またはポリペプチドが生じた場合に病因と哺乳
動物宿主の間の即時物理的相互反応を妨害するある種の
抗体によって特異的に認識されるポリペプチドまたはそ
の均等物が包含される。「免疫学的に均等な誘導体」に
は、脊椎動物において抗体を生じさせる適当な処方で使
用する場合、該抗体が病因と哺乳動物宿主の間の即時物
理的相互反応を妨害するペプチドまたはその均等物が包
含される。
【００４０】抗原的または免疫学的に均等な誘導体また
はその融合タンパク質のようなポリペプチドはマウスま
たは他の動物、例えば、ラットまたはニワトリを免疫す
るための抗原として使用される。融合タンパク質は該ポ
リペプチドに安定性を付与することができる。該抗原
は、例えば、結合（conjugation）により、例えば、ウ
シ血清アルブミン（ＢＳＡ）またはキーホールリンペッ
トヘモシアニン（ＫＬＨ）のような免疫原性キャリア・
タンパク質と組み合わすことができる。別法として、タ
ンパク質またはポリペプチド、あるいはそれらの抗原的
または免疫原的に均等なポリペプチドの多重コピーから
なる多重抗原ペプチドは、キャリアの使用の必要ないほ
どに免疫原性を向上させるに十分な抗原性を有する。好
ましくは、抗体またはその変異体を修飾して個体中にお
ける免疫原性を少なくする。例えば、個体がヒトの場
合、抗体は、最も好ましくは「ヒト化」でき、ハイブリ
ドーマ誘導抗体の相補性決定領域を、例えば、Jones，
P.ら，(1986)，Nature，321，522-525またはTempest
ら，(1991)，Biotechnology，9，266-273に記載のごと
くヒト・モノクローナル抗体に移植する。
はその融合タンパク質のようなポリペプチドはマウスま
たは他の動物、例えば、ラットまたはニワトリを免疫す
るための抗原として使用される。融合タンパク質は該ポ
リペプチドに安定性を付与することができる。該抗原
は、例えば、結合（conjugation）により、例えば、ウ
シ血清アルブミン（ＢＳＡ）またはキーホールリンペッ
トヘモシアニン（ＫＬＨ）のような免疫原性キャリア・
タンパク質と組み合わすことができる。別法として、タ
ンパク質またはポリペプチド、あるいはそれらの抗原的
または免疫原的に均等なポリペプチドの多重コピーから
なる多重抗原ペプチドは、キャリアの使用の必要ないほ
どに免疫原性を向上させるに十分な抗原性を有する。好
ましくは、抗体またはその変異体を修飾して個体中にお
ける免疫原性を少なくする。例えば、個体がヒトの場
合、抗体は、最も好ましくは「ヒト化」でき、ハイブリ
ドーマ誘導抗体の相補性決定領域を、例えば、Jones，
P.ら，(1986)，Nature，321，522-525またはTempest
ら，(1991)，Biotechnology，9，266-273に記載のごと
くヒト・モノクローナル抗体に移植する。
【００４１】遺伝子免疫における本発明のポリヌクレオ
チドの使用は、好ましくは、プラスミドＤＮＡの分子内
への直接注入（Wolffら，Hum Mol Genet 1992，1：36
3，Manthorpeら，Hum．Gene Ther.，1963：4，419）、
特異的タンパク質キャリアを有するＤＮＡ複合体のデリ
バリー（Wuら，J Biol Chem，1989：264，16985）、リ
ン酸カルシウムによるＤＮＡの共沈澱（Benvenistyおよ
びReshef，PNAS USA，1986：83，9551）、種々の形態
のリポソーム中へのＤＮＡのカプセル化（Kanedaら，Sc
ience1989：243，375）、粒子ボンバードメント（Tang
ら，Nature，1992，356：152，Eisenbraunら，DNA Cell
Biol，1993，12：791）およびクローンしたレトロウイ
ルスベクターを使用するin vivo感染（Seegerら，PNAS
USA，1984：81，5849）のような適当デリバリー方法を
採用する。
チドの使用は、好ましくは、プラスミドＤＮＡの分子内
への直接注入（Wolffら，Hum Mol Genet 1992，1：36
3，Manthorpeら，Hum．Gene Ther.，1963：4，419）、
特異的タンパク質キャリアを有するＤＮＡ複合体のデリ
バリー（Wuら，J Biol Chem，1989：264，16985）、リ
ン酸カルシウムによるＤＮＡの共沈澱（Benvenistyおよ
びReshef，PNAS USA，1986：83，9551）、種々の形態
のリポソーム中へのＤＮＡのカプセル化（Kanedaら，Sc
ience1989：243，375）、粒子ボンバードメント（Tang
ら，Nature，1992，356：152，Eisenbraunら，DNA Cell
Biol，1993，12：791）およびクローンしたレトロウイ
ルスベクターを使用するin vivo感染（Seegerら，PNAS
USA，1984：81，5849）のような適当デリバリー方法を
採用する。
【００４２】アンタゴニストおよびアゴニスト−分析お
よび分子 本発明のポリペプチドは、例えば、細胞、無細胞調製
物、化学ライブラリーおよび天然物の混合物中の小さい
分子の基質とリガンドの結合を評価するためにも使用で
きる。こえれらの基質とリガンドは天然物でも、構造的
または機能的模倣物であってもよい。Coliganら、Curre
nt Protocols in Immunology 1（2）：Chapter5（199
1）を参照のこと。本発明はまた、ａｒｇＳポリペプチ
ドまたはポリヌクレオチドの作用を促進（アゴニスト）
または遮断（アンタゴニスト）する化合物、特に、静菌
剤および／または殺菌剤となる化合物の同定するための
スクリーニング法も提供する。スクリーニング法には、
高処理量（high-throughput）技術が包含される。例え
ば、アゴニストまたはアンタゴニストをスクリーニング
するため、ａｒｇＳポリペプチドおよび該ポリペプチド
の標識基質またはリガンドを含む合成反応ミックス、例
えば、膜のような細胞コンパートメント、細胞エンベロ
ープまたはそれらの調製物をａｒｇＳのアゴニストまた
はアンタゴニストでありうる候補分子の非存在下または
存在下でインキュベートする。ａｒｇＳポリペプチドと
作動または拮抗する候補分子の能力が、標識リガンドの
結合減少または基質からの生成物の産生減少に反映され
る。不必要に結合する分子、すなわち、ａｒｇＳポリペ
プチドの効力を誘導しないものは、ほとんどの場合、良
好なアンタゴニストである。良好に結合し、基質からの
生成物の産生速度を増加させる分子はアゴニストであ
る。基質からの生成物の産生速度またはレベルの検出
は、レポーター系を使用することにより促進できる。こ
の点で有用なレポーター系には、限定するものではない
が、生成物に変換する比色標識基質、ａｒｇＳポリヌク
レオチドまたはポリペプチド活性における変化に関与す
るレポーター遺伝子および公知の結合分析が包含され
る。ａｒｇＳアンタゴニスト分析の他の例は、ａｒｇＳ
と潜在的アンタゴニストをａｒｇＳ結合分子、組換体ａ
ｒｇＳ結合分子、天然の基質またはリガンドあるいは基
質またはリガンド模倣物と、適当な競合阻害分析条件下
で結合させる競合法である。ａｒｇＳは放射能または比
色化合物で標識して、結合分子に結合した、または生成
物に変換したａｒｇＳ分子の数を正確に測定し、潜在的
アンタゴニストの効力を評価できるようにすることがで
きる。
よび分子 本発明のポリペプチドは、例えば、細胞、無細胞調製
物、化学ライブラリーおよび天然物の混合物中の小さい
分子の基質とリガンドの結合を評価するためにも使用で
きる。こえれらの基質とリガンドは天然物でも、構造的
または機能的模倣物であってもよい。Coliganら、Curre
nt Protocols in Immunology 1（2）：Chapter5（199
1）を参照のこと。本発明はまた、ａｒｇＳポリペプチ
ドまたはポリヌクレオチドの作用を促進（アゴニスト）
または遮断（アンタゴニスト）する化合物、特に、静菌
剤および／または殺菌剤となる化合物の同定するための
スクリーニング法も提供する。スクリーニング法には、
高処理量（high-throughput）技術が包含される。例え
ば、アゴニストまたはアンタゴニストをスクリーニング
するため、ａｒｇＳポリペプチドおよび該ポリペプチド
の標識基質またはリガンドを含む合成反応ミックス、例
えば、膜のような細胞コンパートメント、細胞エンベロ
ープまたはそれらの調製物をａｒｇＳのアゴニストまた
はアンタゴニストでありうる候補分子の非存在下または
存在下でインキュベートする。ａｒｇＳポリペプチドと
作動または拮抗する候補分子の能力が、標識リガンドの
結合減少または基質からの生成物の産生減少に反映され
る。不必要に結合する分子、すなわち、ａｒｇＳポリペ
プチドの効力を誘導しないものは、ほとんどの場合、良
好なアンタゴニストである。良好に結合し、基質からの
生成物の産生速度を増加させる分子はアゴニストであ
る。基質からの生成物の産生速度またはレベルの検出
は、レポーター系を使用することにより促進できる。こ
の点で有用なレポーター系には、限定するものではない
が、生成物に変換する比色標識基質、ａｒｇＳポリヌク
レオチドまたはポリペプチド活性における変化に関与す
るレポーター遺伝子および公知の結合分析が包含され
る。ａｒｇＳアンタゴニスト分析の他の例は、ａｒｇＳ
と潜在的アンタゴニストをａｒｇＳ結合分子、組換体ａ
ｒｇＳ結合分子、天然の基質またはリガンドあるいは基
質またはリガンド模倣物と、適当な競合阻害分析条件下
で結合させる競合法である。ａｒｇＳは放射能または比
色化合物で標識して、結合分子に結合した、または生成
物に変換したａｒｇＳ分子の数を正確に測定し、潜在的
アンタゴニストの効力を評価できるようにすることがで
きる。
【００４３】潜在的アンタゴニストには、本発明のポリ
ヌクレオチドまたはポリペプチドと結合し、その活性を
阻害または失わせる小有機分子、ペプチド、ポリペプチ
ドおよび抗体が包含される。潜在的アンタゴニストはま
た、ａｒｇＳ誘導活性を誘導しない結合分子のような結
合分子の同じ部位と結合し、結合からのａｒｇＳの除外
によりａｒｇＳの作用を防止する密接に関連したタンパ
ク質または抗体のような小有機分子、ペプチド、ポリペ
プチドでもよい。潜在的アンタゴニストには、ポリペプ
チドと結合し、その結合部位を占領し、細胞結合分子の
結合を防止し、正常な生物活性を防止する小分子が包含
される。小分子の例としては、限定するものではない
が、小有機分子、ペプチドまたはペプチド様分子が挙げ
られる。他の潜在的アンタゴニストには、アンチセンス
分子が包含される（これらの分子について、Okano，J．
Neurochem，56：560(1991)；OLIGODEOXYNUCLEOTIDES AS
ANTISENSE INHIBITORS OF GENE EXPRESSION，CRC Pre
ss，Boca Raton，FL(1988)）。好ましい潜在的アンタ
ゴニストとしては、ａｒｇＳの関連活化合物および変異
体が挙げられる。本明細書に記載したＤＮＡ配列の各々
は抗菌化合物の発見、開発に使用できる。コードされた
タンパク質が発現すると、抗菌薬剤スクリーニング用の
ターゲットとして使用できる。さらに、コードされたタ
ンパク質のアミノ末端領域、あるいは各ｍＲＮＡのシャ
イン・ダルガーノ配列または他の翻訳促進配列をコード
するＤＮＡ配列が目的とするコード配列の発現調節のた
めのアンチセンス配列構築に使用できる。
ヌクレオチドまたはポリペプチドと結合し、その活性を
阻害または失わせる小有機分子、ペプチド、ポリペプチ
ドおよび抗体が包含される。潜在的アンタゴニストはま
た、ａｒｇＳ誘導活性を誘導しない結合分子のような結
合分子の同じ部位と結合し、結合からのａｒｇＳの除外
によりａｒｇＳの作用を防止する密接に関連したタンパ
ク質または抗体のような小有機分子、ペプチド、ポリペ
プチドでもよい。潜在的アンタゴニストには、ポリペプ
チドと結合し、その結合部位を占領し、細胞結合分子の
結合を防止し、正常な生物活性を防止する小分子が包含
される。小分子の例としては、限定するものではない
が、小有機分子、ペプチドまたはペプチド様分子が挙げ
られる。他の潜在的アンタゴニストには、アンチセンス
分子が包含される（これらの分子について、Okano，J．
Neurochem，56：560(1991)；OLIGODEOXYNUCLEOTIDES AS
ANTISENSE INHIBITORS OF GENE EXPRESSION，CRC Pre
ss，Boca Raton，FL(1988)）。好ましい潜在的アンタ
ゴニストとしては、ａｒｇＳの関連活化合物および変異
体が挙げられる。本明細書に記載したＤＮＡ配列の各々
は抗菌化合物の発見、開発に使用できる。コードされた
タンパク質が発現すると、抗菌薬剤スクリーニング用の
ターゲットとして使用できる。さらに、コードされたタ
ンパク質のアミノ末端領域、あるいは各ｍＲＮＡのシャ
イン・ダルガーノ配列または他の翻訳促進配列をコード
するＤＮＡ配列が目的とするコード配列の発現調節のた
めのアンチセンス配列構築に使用できる。
【００４４】本発明はまた、感染の後遺症に関与する病
因と哺乳動物宿主間の初期の物理的相互作用を妨害する
ための本発明のポリペプチド、ポリヌクレオチドまたは
インヒビターの使用も提供する。特に、本発明の分子
は、細菌、特にグラム陽性菌の、哺乳動物の内在装置
（in-dwelling device）上または傷内の細胞外マトリッ
クスタンパク質への付着の防止、例えば、哺乳動物チロ
シナーゼキナーゼのホスホリル化を開始することによる
ａｒｇＳタンパク質媒介哺乳動物細胞侵入の遮断（Rose
nshineら，Infect．Immun.，60：2211(1992)）、組織損
傷を媒介する哺乳動物細胞外マトリックスタンパク質と
細菌性ａｒｇＳタンパク質間の細菌性付着の遮断、内在
装置の移植または他の手術以外によって開始される感染
の病原の通常の進行の遮断に使用できる。本発明のアン
タゴニストおよびアゴニストは、例えば、中耳炎、結膜
炎、肺炎、菌血症、副鼻腔炎、胸膜蓄膿症、心内膜炎、
そして、多くは特に、髄液の感染のような髄膜炎の治療
に使用できる。ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter
pylori）（以下、ピロリ菌と称する）感染は、世界中
の胃癌、潰瘍および胃炎を起こす人々の１／３以上の胃
に感染している（International Agency for Research
on Cancer(1994)Schiistosomes，Liver Flukes and Hel
icobacter Pylori（International Agency for Researc
h on Cancer, Lyon, France；http://www.uicc,ch/ecp/
ecp2904.htm)）。さらに、該International Agency on
Cancerは、最近、ピロリ菌と胃腺癌の因果関係を認識
し、該細菌をグループＩ（definite）発癌物質と分類し
た。本発明のスクリーニングを使用して見いだされた本
発明の好ましい抗生物質化合物（ａｒｇＳのアゴニスト
およびアンタゴニスト）、特に、広いスペクトルの抗生
物質は、ピロリ菌感染の治療に有用である。かかる治療
は、胃腸癌のような、ピロリ菌誘導癌の出現を減少させ
る。また、かかる治療は胃潰瘍および胃炎を治癒させ
る。
因と哺乳動物宿主間の初期の物理的相互作用を妨害する
ための本発明のポリペプチド、ポリヌクレオチドまたは
インヒビターの使用も提供する。特に、本発明の分子
は、細菌、特にグラム陽性菌の、哺乳動物の内在装置
（in-dwelling device）上または傷内の細胞外マトリッ
クスタンパク質への付着の防止、例えば、哺乳動物チロ
シナーゼキナーゼのホスホリル化を開始することによる
ａｒｇＳタンパク質媒介哺乳動物細胞侵入の遮断（Rose
nshineら，Infect．Immun.，60：2211(1992)）、組織損
傷を媒介する哺乳動物細胞外マトリックスタンパク質と
細菌性ａｒｇＳタンパク質間の細菌性付着の遮断、内在
装置の移植または他の手術以外によって開始される感染
の病原の通常の進行の遮断に使用できる。本発明のアン
タゴニストおよびアゴニストは、例えば、中耳炎、結膜
炎、肺炎、菌血症、副鼻腔炎、胸膜蓄膿症、心内膜炎、
そして、多くは特に、髄液の感染のような髄膜炎の治療
に使用できる。ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter
pylori）（以下、ピロリ菌と称する）感染は、世界中
の胃癌、潰瘍および胃炎を起こす人々の１／３以上の胃
に感染している（International Agency for Research
on Cancer(1994)Schiistosomes，Liver Flukes and Hel
icobacter Pylori（International Agency for Researc
h on Cancer, Lyon, France；http://www.uicc,ch/ecp/
ecp2904.htm)）。さらに、該International Agency on
Cancerは、最近、ピロリ菌と胃腺癌の因果関係を認識
し、該細菌をグループＩ（definite）発癌物質と分類し
た。本発明のスクリーニングを使用して見いだされた本
発明の好ましい抗生物質化合物（ａｒｇＳのアゴニスト
およびアンタゴニスト）、特に、広いスペクトルの抗生
物質は、ピロリ菌感染の治療に有用である。かかる治療
は、胃腸癌のような、ピロリ菌誘導癌の出現を減少させ
る。また、かかる治療は胃潰瘍および胃炎を治癒させ
る。
【００４５】ワクチン 本発明のもう一つ別の態様は個体、とりわけ、哺乳動物
を感染、特に細菌感染、とりわけストレプトコッカス・
ニウモニアエ感染から保護するために抗体および／また
はＴ細胞免疫応答を引き起こすのに十分なａｒｇＳを該
個体に接種することからなる個体において免疫応答を誘
発する方法に関する。また、そのような免疫学的応答が
細菌性複製を遅らせる方法も提供する。本発明のさらに
もう一つ別の態様は、個体における免疫学的応答を誘発
する方法であって、in vivoでａｒｇＳまたはそのフラ
グメントまたは変異体を発現する核酸ベクターを該個体
にデリバリーし、例えば、サイトカイン産生Ｔ細胞また
は細胞毒性Ｔ細胞を含め、抗体および／またはＴ細胞免
疫応答のような免疫学的応答を誘発し、該個中で疾患が
既に確立されているか、否かにかかわらず該個体を疾患
から保護することからなる方法に関する。遺伝子の投与
の１方法は、粒子等のコーティングとして所望の細胞に
投与することである。このような核酸ベクターはＤＮ
Ａ、ＲＮＡ、修飾核酸またはＤＮＡ／ＲＮＡハイブリッ
ドからなる。
を感染、特に細菌感染、とりわけストレプトコッカス・
ニウモニアエ感染から保護するために抗体および／また
はＴ細胞免疫応答を引き起こすのに十分なａｒｇＳを該
個体に接種することからなる個体において免疫応答を誘
発する方法に関する。また、そのような免疫学的応答が
細菌性複製を遅らせる方法も提供する。本発明のさらに
もう一つ別の態様は、個体における免疫学的応答を誘発
する方法であって、in vivoでａｒｇＳまたはそのフラ
グメントまたは変異体を発現する核酸ベクターを該個体
にデリバリーし、例えば、サイトカイン産生Ｔ細胞また
は細胞毒性Ｔ細胞を含め、抗体および／またはＴ細胞免
疫応答のような免疫学的応答を誘発し、該個中で疾患が
既に確立されているか、否かにかかわらず該個体を疾患
から保護することからなる方法に関する。遺伝子の投与
の１方法は、粒子等のコーティングとして所望の細胞に
投与することである。このような核酸ベクターはＤＮ
Ａ、ＲＮＡ、修飾核酸またはＤＮＡ／ＲＮＡハイブリッ
ドからなる。
【００４６】本発明のさらなる態様は、個体に導入され
ると、その個体においてａｒｇＳまたはそれからコード
されるタンパク質に対する免疫学的応答を誘発する免疫
学的組成物であって、ａｒｇＳまたはそれからコードさ
れるタンパク質の抗原をコードし、発現するＤＮＡを含
む組換体ａｒｇＳまたはそれからコードされるタンパク
質からなる組成物に関する。免疫学的応答は、治療的お
よび予防的に使用でき、抗体免疫またはＣＴＬまたはＣ
Ｄ４＋Ｔ細胞から生ずるような細胞免疫から得ることが
できる。ａｒｇＳポリペプチドまたはそのフラグメント
は、それ自体抗体を産生しないが、第一のタンパク質を
安定化し、生じた融合タンパク質に免疫原性および保護
特性を生じさせるコ−タンパク質と融合させることがで
きる。このような融合組換体タンパク質は、好ましく
は、さらに、ヘモフィラス・インフルエンザ（Hemophil
us influenzae）からのリポプロテインＤ、グルタチオ
ン・トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）またはベータガラク
トシダーゼのような抗原性コ−タンパク質、タンパク質
を安定化し、産生および精製を容易にするような比較的
大きいコ−タンパク質からなる。さらに、コ−タンパク
質は、免疫系の汎化した刺激を与える上で、アジュバン
トとして作用できる。コ−タンパク質は第一のタンパク
質のアミノまたはカルボキシ末端に結合することができ
る。
ると、その個体においてａｒｇＳまたはそれからコード
されるタンパク質に対する免疫学的応答を誘発する免疫
学的組成物であって、ａｒｇＳまたはそれからコードさ
れるタンパク質の抗原をコードし、発現するＤＮＡを含
む組換体ａｒｇＳまたはそれからコードされるタンパク
質からなる組成物に関する。免疫学的応答は、治療的お
よび予防的に使用でき、抗体免疫またはＣＴＬまたはＣ
Ｄ４＋Ｔ細胞から生ずるような細胞免疫から得ることが
できる。ａｒｇＳポリペプチドまたはそのフラグメント
は、それ自体抗体を産生しないが、第一のタンパク質を
安定化し、生じた融合タンパク質に免疫原性および保護
特性を生じさせるコ−タンパク質と融合させることがで
きる。このような融合組換体タンパク質は、好ましく
は、さらに、ヘモフィラス・インフルエンザ（Hemophil
us influenzae）からのリポプロテインＤ、グルタチオ
ン・トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）またはベータガラク
トシダーゼのような抗原性コ−タンパク質、タンパク質
を安定化し、産生および精製を容易にするような比較的
大きいコ−タンパク質からなる。さらに、コ−タンパク
質は、免疫系の汎化した刺激を与える上で、アジュバン
トとして作用できる。コ−タンパク質は第一のタンパク
質のアミノまたはカルボキシ末端に結合することができ
る。
【００４７】本発明は、本発明のポリペプチドまたはポ
リヌクレオチドおよび、Sato，Y.ら，Science，273：35
2(1996)に記載されるような免疫刺激ＤＮＡ配列からな
る組成物、組成物、特にワクチン組成物を提供する。ま
た、本発明は、ストレプトコッカス・ニウモニアエ感染
の動物モデルにおける遺伝的免疫実験において使用した
ＤＮＡ構造物中で細菌細胞表面タンパク質の非可変領域
をコードすることが示された本発明のポリヌクレオチド
またはそのフラグメントを使用する方法も提供するもの
で、予防的または治療的免疫応答を起こさせることので
きるタンパク質エピトープの同定に特に有用である。こ
の方法により、動物、とりわけヒトにおける細菌感染、
特にストレプトコッカス・ニウモニアエ感染の予防剤ま
たは治療処置の開発のために、動物の必要な器官から感
染に抵抗または除去するのに有用なモノクローナル抗体
を産生させことができる。ポリペプチドは、例えば、損
傷組織への細菌の付着を遮断し、細菌の侵入に対して保
護する特異抗体を生じさせる宿主に対するワクチン用の
抗原として使用できる。損傷組織の例としては、例え
ば、機械的、化学的または熱的損傷による、または内在
装置の移植による皮膚や結合組織の傷、あるいは口、乳
腺、子宮または膣のような粘膜における傷が挙げられ
る。
リヌクレオチドおよび、Sato，Y.ら，Science，273：35
2(1996)に記載されるような免疫刺激ＤＮＡ配列からな
る組成物、組成物、特にワクチン組成物を提供する。ま
た、本発明は、ストレプトコッカス・ニウモニアエ感染
の動物モデルにおける遺伝的免疫実験において使用した
ＤＮＡ構造物中で細菌細胞表面タンパク質の非可変領域
をコードすることが示された本発明のポリヌクレオチド
またはそのフラグメントを使用する方法も提供するもの
で、予防的または治療的免疫応答を起こさせることので
きるタンパク質エピトープの同定に特に有用である。こ
の方法により、動物、とりわけヒトにおける細菌感染、
特にストレプトコッカス・ニウモニアエ感染の予防剤ま
たは治療処置の開発のために、動物の必要な器官から感
染に抵抗または除去するのに有用なモノクローナル抗体
を産生させことができる。ポリペプチドは、例えば、損
傷組織への細菌の付着を遮断し、細菌の侵入に対して保
護する特異抗体を生じさせる宿主に対するワクチン用の
抗原として使用できる。損傷組織の例としては、例え
ば、機械的、化学的または熱的損傷による、または内在
装置の移植による皮膚や結合組織の傷、あるいは口、乳
腺、子宮または膣のような粘膜における傷が挙げられ
る。
【００４８】本発明はまた、本発明の免疫原性組換体タ
ンパク質および適当な担体からなるワクチン処方も包含
する。タンパク質は胃で破壊されうるので、非経口的投
与（皮下、筋肉内、静脈内、皮内等の注射を包含する）
が望ましい。非経口投与に適した処方は、抗酸化剤、緩
衝剤、抗菌剤、およびその処方を個体の体液、好ましく
は血液と等張にする溶質を含有していてもよい、水性お
よび非水性滅菌注射溶液；懸濁化剤または増粘剤を含有
してもよい、水性および非水性滅菌懸濁液を包含する。
処方は、単位投与または複数投与用コンテナ、例えば、
密封されたアンプルおよびバイアルにて提供され、使用
直前に滅菌液体担体を添加するだけでよい凍結乾燥状態
で貯蔵することができる。ワクチン処方はまた、水中油
系のごとき処方の免疫原性を高めるアジュバント系およ
び当該分野において知られている他の系を有してもよ
い。投与量はワクチンの比活性に依存し、慣用的実験操
作によって容易に決定できる。本発明を、ａｒｇＳタン
パク質について記載したが、天然のタンパク質のフラグ
メントおよび組換体タンパク質の免疫原性を実質的に変
化させない付加、欠失、置換を有する同様なタンパク質
も同様である。
ンパク質および適当な担体からなるワクチン処方も包含
する。タンパク質は胃で破壊されうるので、非経口的投
与（皮下、筋肉内、静脈内、皮内等の注射を包含する）
が望ましい。非経口投与に適した処方は、抗酸化剤、緩
衝剤、抗菌剤、およびその処方を個体の体液、好ましく
は血液と等張にする溶質を含有していてもよい、水性お
よび非水性滅菌注射溶液；懸濁化剤または増粘剤を含有
してもよい、水性および非水性滅菌懸濁液を包含する。
処方は、単位投与または複数投与用コンテナ、例えば、
密封されたアンプルおよびバイアルにて提供され、使用
直前に滅菌液体担体を添加するだけでよい凍結乾燥状態
で貯蔵することができる。ワクチン処方はまた、水中油
系のごとき処方の免疫原性を高めるアジュバント系およ
び当該分野において知られている他の系を有してもよ
い。投与量はワクチンの比活性に依存し、慣用的実験操
作によって容易に決定できる。本発明を、ａｒｇＳタン
パク質について記載したが、天然のタンパク質のフラグ
メントおよび組換体タンパク質の免疫原性を実質的に変
化させない付加、欠失、置換を有する同様なタンパク質
も同様である。
【００４９】組成物、キットおよび投与 本発明はまた、上記したポリヌクレオチドまたはポリペ
プチドあるいはそれらのアゴニストまたはアンタゴニス
トからなる組成物に関する。本発明のポリペプチドは、
投与に適した医薬担体のような細胞、組織または器官用
の非滅菌または滅菌担体と組み合わせて使用できる。か
かる組成物は、例えば、媒体添加または治療上有効量の
本発明のポリペプチドと、医薬上許容される担体または
賦形剤を含有してなる。かかる担体は、限定するもので
はないが、食塩水、緩衝食塩水、デキストロース、水、
グリセロール、エタノールおよびその組み合わせを包含
する。処方は投与方法に適していなければならない。本
発明は、さらには、上記した本発明の組成物の一または
それ以上の成分を充填した、一またはそれ以上の容器を
有してなる診断および医薬用パックまたはキットに関す
る。
プチドあるいはそれらのアゴニストまたはアンタゴニス
トからなる組成物に関する。本発明のポリペプチドは、
投与に適した医薬担体のような細胞、組織または器官用
の非滅菌または滅菌担体と組み合わせて使用できる。か
かる組成物は、例えば、媒体添加または治療上有効量の
本発明のポリペプチドと、医薬上許容される担体または
賦形剤を含有してなる。かかる担体は、限定するもので
はないが、食塩水、緩衝食塩水、デキストロース、水、
グリセロール、エタノールおよびその組み合わせを包含
する。処方は投与方法に適していなければならない。本
発明は、さらには、上記した本発明の組成物の一または
それ以上の成分を充填した、一またはそれ以上の容器を
有してなる診断および医薬用パックまたはキットに関す
る。
【００５０】本発明のポリペプチドおよび他の化合物
を、単独で、または、治療用化合物などの他の化合物と
組み合わせて用いてもよい。該医薬組成物は、例えば、
局所、経口、経肛門、経膣、静脈内、腹腔内、筋肉内、
皮下、経鼻、経皮等を含む、いずれかの有効な、都合の
よい方法で投与される。治療および予防において、活性
成分は個体に注射用組成物、例えば、滅菌水性分散液、
好ましくは等張の水性分散液として投与される。また、
組成物は、例えば、軟膏、クリーム、ローション、眼軟
膏、点眼剤、点耳剤、マウスウォッシュ、含浸包帯およ
び縫合糸ならびにエアゾルの形態の局所用処方とするこ
とができ、適当な通常の添加剤、例えば、保存料、薬剤
浸透を助ける溶媒、軟膏やクリームにおけるエモリエン
ト等を含むことができる。そのような局所用処方はま
た、適合する通常の担体、例えば、軟膏ベース、ローシ
ョン用のエタノールまたはオレイルアルコールも含有す
ることができる。このような担体は、処方全量に対して
約１〜９８重量％、通常、約８０重量％まで含有でき
る。
を、単独で、または、治療用化合物などの他の化合物と
組み合わせて用いてもよい。該医薬組成物は、例えば、
局所、経口、経肛門、経膣、静脈内、腹腔内、筋肉内、
皮下、経鼻、経皮等を含む、いずれかの有効な、都合の
よい方法で投与される。治療および予防において、活性
成分は個体に注射用組成物、例えば、滅菌水性分散液、
好ましくは等張の水性分散液として投与される。また、
組成物は、例えば、軟膏、クリーム、ローション、眼軟
膏、点眼剤、点耳剤、マウスウォッシュ、含浸包帯およ
び縫合糸ならびにエアゾルの形態の局所用処方とするこ
とができ、適当な通常の添加剤、例えば、保存料、薬剤
浸透を助ける溶媒、軟膏やクリームにおけるエモリエン
ト等を含むことができる。そのような局所用処方はま
た、適合する通常の担体、例えば、軟膏ベース、ローシ
ョン用のエタノールまたはオレイルアルコールも含有す
ることができる。このような担体は、処方全量に対して
約１〜９８重量％、通常、約８０重量％まで含有でき
る。
【００５１】哺乳動物、特にヒトに投与するには、１日
の 活性薬剤の用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ
／ｋｇ、典型的には約１ｍｇ／ｋｇである。いずれにし
ても、個体に最も適した実際の用量は医者により決定さ
れ、個体の年齢、体重および応答により変化する。上記
の用量は、平均的な場合の例示である。もちろん、より
高いまたは低い用量範囲が適当な個体もありえ、それら
も本発明の範囲内である。内在装置には外科移植、補綴
およびカテーテル、すなわち、個体の体内に導入され、
その位置に長時間止まる装置が包含される。例えば、そ
のような装置としては、人工関節、心臓弁、ペースメー
カー、血管グラフト、血管カテーテル、脊髄液シャン
ト、尿カテーテル、連続歩行腹膜透析（continuous amb
ulatory peritoneal dialysis：ＣＡＰＤ）カテーテル
が挙げられる。本発明の組成物は、内在装置の挿入の直
前に対象とする細菌に対する全身的効果を達成するため
に注射で投与できる。治療は、手術の後、装置が体内に
ある間継続できる。加えて、組成物は、細菌の傷汚染、
特に、ストレプトコッカス・ニウモニアエの傷汚染を防
止するための、いずれもの手術用の手術周辺カバーの拡
張にも使用できる。
の 活性薬剤の用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ
／ｋｇ、典型的には約１ｍｇ／ｋｇである。いずれにし
ても、個体に最も適した実際の用量は医者により決定さ
れ、個体の年齢、体重および応答により変化する。上記
の用量は、平均的な場合の例示である。もちろん、より
高いまたは低い用量範囲が適当な個体もありえ、それら
も本発明の範囲内である。内在装置には外科移植、補綴
およびカテーテル、すなわち、個体の体内に導入され、
その位置に長時間止まる装置が包含される。例えば、そ
のような装置としては、人工関節、心臓弁、ペースメー
カー、血管グラフト、血管カテーテル、脊髄液シャン
ト、尿カテーテル、連続歩行腹膜透析（continuous amb
ulatory peritoneal dialysis：ＣＡＰＤ）カテーテル
が挙げられる。本発明の組成物は、内在装置の挿入の直
前に対象とする細菌に対する全身的効果を達成するため
に注射で投与できる。治療は、手術の後、装置が体内に
ある間継続できる。加えて、組成物は、細菌の傷汚染、
特に、ストレプトコッカス・ニウモニアエの傷汚染を防
止するための、いずれもの手術用の手術周辺カバーの拡
張にも使用できる。
【００５２】多くの整形外科医は、補綴関節を有するヒ
トは、菌血症を生じ得る歯の治療前に抗生物質による予
防を考慮すべきと考えている。後の重い感染は、重篤な
合併症となり、時に、補綴関節の損失および著しい罹病
率、致死率を伴う。したがって、該活性物質は、この状
況の予防的抗生物質の代わりに使用しうる。上記した治
療に加えて、本発明の組成物は一般に、傷組織に露出し
たマトリックス・タンパク質への資金不直の予防する傷
の治療剤、抗生物質予防に代え、あるいは共に、歯の治
療における予防的用途に使用できる。別法として、本発
明の組成物は挿入直前の内在装置の浴に使用できる。該
活性物質は、傷または内在装置の浴に１μｇ／ｍｌ〜１
０μｇ／ｍｌの濃度で使用できる。ワクチン組成物は、
好ましくは注射剤の形態である。通常のアジュバントを
使用して免疫応答を促進できる。ワクチン用の適当な単
位投与量は０．５〜５μｇ／ｋｇであり、この用量を、
好ましくは１〜３週間の間隔で１〜３回投与する。本発
明の化合物はこの用量において、何の悪い毒作用を示さ
ない。
トは、菌血症を生じ得る歯の治療前に抗生物質による予
防を考慮すべきと考えている。後の重い感染は、重篤な
合併症となり、時に、補綴関節の損失および著しい罹病
率、致死率を伴う。したがって、該活性物質は、この状
況の予防的抗生物質の代わりに使用しうる。上記した治
療に加えて、本発明の組成物は一般に、傷組織に露出し
たマトリックス・タンパク質への資金不直の予防する傷
の治療剤、抗生物質予防に代え、あるいは共に、歯の治
療における予防的用途に使用できる。別法として、本発
明の組成物は挿入直前の内在装置の浴に使用できる。該
活性物質は、傷または内在装置の浴に１μｇ／ｍｌ〜１
０μｇ／ｍｌの濃度で使用できる。ワクチン組成物は、
好ましくは注射剤の形態である。通常のアジュバントを
使用して免疫応答を促進できる。ワクチン用の適当な単
位投与量は０．５〜５μｇ／ｋｇであり、この用量を、
好ましくは１〜３週間の間隔で１〜３回投与する。本発
明の化合物はこの用量において、何の悪い毒作用を示さ
ない。
【００５３】
【実施例】以下の実施例は、別に詳細に記載されている
ものを除いて、当業者に周知かつ慣用的である標準的技
法を用いて実施される。実施例は、本発明を説明するも
のであって、これを制限するものではない。 実施例１ 株の選択、ライブラリーの調製およびシーケンシング 配列番号１のＤＮＡ配列を有するポリヌクレオチドをイ
ー・コリ中のストレプトコッカス・ニウモニアエの染色
体ＤＮＡのクローンのライブラリーから得た。重複した
ストレプトコッカス・ニウモニアエＤＮＡを含む２つ以
上のクローンからのシーケンシング・データを使用して
配列番号１のＤＮＡ配列を構築した。ライブラリーは、
例えば、以下の方法１および２の慣用的な方法で調製で
きる。全細胞ＤＮＡは標準的な方法でストレプトコッカ
ス・ニウモニアエ０１００９９３から単離し、２つの方
法のいずれかでサイズ−フラクショネーションした。
ものを除いて、当業者に周知かつ慣用的である標準的技
法を用いて実施される。実施例は、本発明を説明するも
のであって、これを制限するものではない。 実施例１ 株の選択、ライブラリーの調製およびシーケンシング 配列番号１のＤＮＡ配列を有するポリヌクレオチドをイ
ー・コリ中のストレプトコッカス・ニウモニアエの染色
体ＤＮＡのクローンのライブラリーから得た。重複した
ストレプトコッカス・ニウモニアエＤＮＡを含む２つ以
上のクローンからのシーケンシング・データを使用して
配列番号１のＤＮＡ配列を構築した。ライブラリーは、
例えば、以下の方法１および２の慣用的な方法で調製で
きる。全細胞ＤＮＡは標準的な方法でストレプトコッカ
ス・ニウモニアエ０１００９９３から単離し、２つの方
法のいずれかでサイズ−フラクショネーションした。
【００５４】方法１ 標準的方法に従い、ニードル中を通過させて全細胞ＤＮ
Ａを機械的に剪断し、サイズ−フラクショネーションす
る。１１ｋｂｐまでのＤＮＡフラグメントを、エクソヌ
クレアーゼおよびＤＮＡポリメラーゼで処理してブラン
ト化し、ＥｃｏＲＩリンカーを加える。フラグメント
を、予めＥｃｏＲＩで切断したラムダＺａｐＩＩベクタ
ーに結合し、ライブラリーを標準的方法でパケージし、
パケージしたライブラリーでイー・コリを感染した。こ
のライブラリーを標準的方法で増幅する。 方法２ 全細胞ＤＮＡを、ライブラリー・ベクターにクローンす
る一連のフラグメントを生ずるのに適した制限酵素の一
つまたは組み合わせで（例、ＲｓａＩ、ＲａｌＩ、Ａｌ
ｕＩ、Ｂｓｈｌ２３５Ｉ）部分的に加水分解し、そのよ
うなフラグメントを標準的方法によりサイズ−フラクシ
ョネーションする。ＥｃｏＲＩリンカーでＤＮＡに結合
させ、ついで、フラグメントを予めＥｃｏＲＩで切断し
たラムダＺａｐＩＩベクターに結合し、ライブラリーを
標準的方法でパケージし、パケージしたライブラリーで
イー・コリを感染した。このライブラリーを標準的方法
で増幅する。
Ａを機械的に剪断し、サイズ−フラクショネーションす
る。１１ｋｂｐまでのＤＮＡフラグメントを、エクソヌ
クレアーゼおよびＤＮＡポリメラーゼで処理してブラン
ト化し、ＥｃｏＲＩリンカーを加える。フラグメント
を、予めＥｃｏＲＩで切断したラムダＺａｐＩＩベクタ
ーに結合し、ライブラリーを標準的方法でパケージし、
パケージしたライブラリーでイー・コリを感染した。こ
のライブラリーを標準的方法で増幅する。 方法２ 全細胞ＤＮＡを、ライブラリー・ベクターにクローンす
る一連のフラグメントを生ずるのに適した制限酵素の一
つまたは組み合わせで（例、ＲｓａＩ、ＲａｌＩ、Ａｌ
ｕＩ、Ｂｓｈｌ２３５Ｉ）部分的に加水分解し、そのよ
うなフラグメントを標準的方法によりサイズ−フラクシ
ョネーションする。ＥｃｏＲＩリンカーでＤＮＡに結合
させ、ついで、フラグメントを予めＥｃｏＲＩで切断し
たラムダＺａｐＩＩベクターに結合し、ライブラリーを
標準的方法でパケージし、パケージしたライブラリーで
イー・コリを感染した。このライブラリーを標準的方法
で増幅する。
【００５５】実施例２ ａｒｇＳの特徴付 放射能標識したアミノ酸のｔＲＮＡへの酵素介在組込
は、ｔＲＮＡおよびＡＴＰの存在下、放射能標識したア
ミノ酸からのトリクロロ酢酸により沈澱する放射能とし
てアミノ酸−ｔＲＮＡを測定するアミノアシル化法（Hu
ghes.Ｊ，Mellows.GおよびSoughton,S.，FEBS Letter
s，122：322-324）により測定できる。すなわち、アル
ギニルｔＲＮＡシンセターゼのインヒビターは、対照に
対するトリクロロ酢酸沈澱放射能の減少により検出でき
る。一方、ｔＲＮＡシンセターゼは、ＰＰｉからの放射
能標識ＡＴＰの形成を測定する部分ＰＰｉ／ＡＴＰ交換
反応を触媒し、アルギニルｔシンセターゼ・インヒビタ
ーの検出に使用できる（Calaender,R.およびBerg,P.，1
966，Biochemistry，5，1681-1690）。
は、ｔＲＮＡおよびＡＴＰの存在下、放射能標識したア
ミノ酸からのトリクロロ酢酸により沈澱する放射能とし
てアミノ酸−ｔＲＮＡを測定するアミノアシル化法（Hu
ghes.Ｊ，Mellows.GおよびSoughton,S.，FEBS Letter
s，122：322-324）により測定できる。すなわち、アル
ギニルｔＲＮＡシンセターゼのインヒビターは、対照に
対するトリクロロ酢酸沈澱放射能の減少により検出でき
る。一方、ｔＲＮＡシンセターゼは、ＰＰｉからの放射
能標識ＡＴＰの形成を測定する部分ＰＰｉ／ＡＴＰ交換
反応を触媒し、アルギニルｔシンセターゼ・インヒビタ
ーの検出に使用できる（Calaender,R.およびBerg,P.，1
966，Biochemistry，5，1681-1690）。
【００５６】
（１）一般的情報： （ｉ）出願人：ローラー、エリザベス （ｉｉ）発明の名称：新規ａｒｇＳ （ｉｉｉ）配列の数：４ （ｉｖ）連絡先： （Ａ）宛て名：スミスクライン・ビーチャム・コーポレ
イション （Ｂ）通り名：スウェードランド・ロード７０９番 （Ｃ）都市名：キング・オブ・プルシア （Ｄ）州名：ペンシルベニア （Ｅ）国名：アメリカ合衆国 （Ｆ）ＺＩＰ：１９４０６−０９３９ （ｖ）コンピューター・リーダブル・フォーム： （Ａ）媒体タイプ：ディスケット （Ｂ）コンピューター：ＩＢＭコンパチブル （Ｃ）作動システム：ＤＯＳ （Ｄ）ソフトウェア：Ｗｉｎｄｏｗｓバージョン２.０
用FastSEQ （ｖｉ）本願のデータ： （Ａ）出願番号： （Ｂ）出願日：１９９７年９月１２日 （Ｃ）分類： （ｖｉｉ）先の出願データ： （Ａ）出願番号：９６１９０７１．５ （Ｂ）出願日：１９９６年９月１２日 （ｖｉｉｉ）代理人等の情報： （Ａ）氏名：ジミー，エドワード・アール （Ｂ）登録番号：３８，８９１ （Ｃ）代理人等における処理番号：Ｐ３１６２５ （ｘｉ）テレコミュニケーションの情報： （Ａ）電話番号：６１０−２７０−４４７８ （Ｂ）ファックス番号：６１０−２７０−５０９０ （Ｃ）テレックス：
イション （Ｂ）通り名：スウェードランド・ロード７０９番 （Ｃ）都市名：キング・オブ・プルシア （Ｄ）州名：ペンシルベニア （Ｅ）国名：アメリカ合衆国 （Ｆ）ＺＩＰ：１９４０６−０９３９ （ｖ）コンピューター・リーダブル・フォーム： （Ａ）媒体タイプ：ディスケット （Ｂ）コンピューター：ＩＢＭコンパチブル （Ｃ）作動システム：ＤＯＳ （Ｄ）ソフトウェア：Ｗｉｎｄｏｗｓバージョン２.０
用FastSEQ （ｖｉ）本願のデータ： （Ａ）出願番号： （Ｂ）出願日：１９９７年９月１２日 （Ｃ）分類： （ｖｉｉ）先の出願データ： （Ａ）出願番号：９６１９０７１．５ （Ｂ）出願日：１９９６年９月１２日 （ｖｉｉｉ）代理人等の情報： （Ａ）氏名：ジミー，エドワード・アール （Ｂ）登録番号：３８，８９１ （Ｃ）代理人等における処理番号：Ｐ３１６２５ （ｘｉ）テレコミュニケーションの情報： （Ａ）電話番号：６１０−２７０−４４７８ （Ｂ）ファックス番号：６１０−２７０−５０９０ （Ｃ）テレックス：
【００５７】（２）配列番号：１に関する情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：１６９２塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：１本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状
【００５８】（ｉｉ）配列の種類：ゲノムＤＮＡ （ｘｉ）配列の記載：配列番号：１： ATGAATACAA AAGGATTGAT TGCTAGCGAA TTGGTTAGCA TCATTGATAG CATGGACCAA 60 GAGGTAATTT TAAAGTTACT GGAAACCCCT AAAAACTCAG AAATGGGGGA CATCGCTTTC 120 CCTGCTTTTT CTCTTGCCAA AGTCGAACGT AAAGCACCAC AAATGATTGC GGCTAAACTG 180 GCTGAAAAAA TGAACAGCCA AGCCTTTGAA AAAGTTGTCG CAACAGGACC TTACGTTAAC 240 TTTTTCCTTG ATAAATCTGC CATTTCTGCT CAAGTATTGC AAGCTGTTAC CACTGAAAAA 300 GAACACTATG CTGACCAAAA TATTGGTAAA CAAGAAAATG TTGTTATCGA CATGTCTAGT 360 CCGAATATCG CTAAACCATT TTTTATTGGC CACCTGCGTT CAACTGTTAT CGGAGATAGC 420 TTGTCACATA TTTTCCAAAA AATCGGTTAT CAAACGGTCA AGGTCAACCA TTTGGGAGAC 480 TGGGGTAAAC AATTTGGGAT GTTGATTGTT GCCTACAAAA AATGGGGCGA CGAAGAAGCT 540 GTAAAAGCTC ATCCAATCGA TGAACTCCTT AAACTCTATG TCCGCATCAA CGCTGAAGCT 600 GAAAATGACC CTAGCTTGGA TTANGAAGCG CGCGAATGGT TCCGTAAACT TGAAAATGGA 660 GATGAGGAAG CTCTCGCTCT TTGGCAATGG TTCCGCGATG AAAGTTTAGT GGAATTTAAC 720 CGCCTTTACA ATGAATTGAA GGTTGAATTT GACAGCTATA ACGGAGAAGC CTTCTACAAT 780 GATAAGATGG ATGCAGTTGT AGACATTCTT TCTGAAAAAG GACTACTTCT TGAATCAGAA 840 GGTGCCCAAG TTGTCAATCT TGAGAAATAC GGAATTGAAC ATCCAGCTCT CATCAAGAAA 900 TCTGATGGTG CAACTCTCTA TATCACACGT GACTTGGCTG CAGCCCTTTA CCGTAAAAAC 960 GAATACGAAT TTGCTAAATC TATCTATGTC GTTGGTCAAG AACAATCTGC CCACTTTAAA 1020 CAGCTCAAAG CTGTCTTGCA AGAGATGGGC TACGACTGGA GTGACGACAT TACTCACGTT 1080 CCTTTTGGTT TGGTTACAAA AGAAGGGAAG AAACTCTCTA CTCGTAAAGG GAATGTCATC 1140 TTGCTAGAGC CTACTGTTGC AGAGGCTGTT AGCCGTGCCA AGGTCCAAAT CGAGGCTAAA 1200 AATCCTGAAC TAGAAAACAA AGACCAAGTA GCACATGCTG TTGGGGTTGG AGCCATTAAA 1260 TTCTATGACC TCAAAACCGA CCGTACAAAT GGATACGACT TCGACCTAGA GGCTATGGTA 1320 TCCTTCGAGG GTGAAACTGG ACCTTACGTT CAATATGCCT ACGCTCGTAT CCAATCTATC 1380 TTACGCAAAG CCGATTTCAA ACCAGAAACA GCTGGCAACT ATAGCTTGAA TGATACTGAA 1440 AGCTGGGAAA TCATTAAACT CATTCAAGAC TTCCCACGTA TTATCAACCG TGCGGCAGAT 1500 AACTTTGAAC CTTCTATCAT TGCTAAATTT GCAATTAGCC TAGCTCAATC CTTTAACAAA 1560 TACTATGCAC ATACACGTAT CTTGGATGAA AGCCCAGAAC GCGACAGCCG TCTAGCCCTC 1620 AGCTACGCAA CCGCAGTCGT TCTCAAAGAA GCCCTTCGCT TGCTTGGAGT AGAAGCGCCA 1680 GAGAAGATGT AA 1692
【００５９】（２）配列番号：２に関する情報： （ｉ） 配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：５６３アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：１本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状
【００６０】（ｉｉ）配列の種類：蛋白質 （ｘｉ）配列の記載：配列番号：２： Met Asn Thr Lys Gly Leu Ile Ala Ser Glu Leu Val Ser Ile Ile Asp 1 5 10 15 Ser Met Asp Gln Glu Val Ile Leu Lys Leu Leu Glu Thr Pro Lys Asn 20 25 30 Ser Glu Met Gly Asp Ile Ala Phe Pro Ala Phe Ser Leu Ala Lys Val 35 40 45 Glu Arg Lys Ala Pro Gln Met Ile Ala Ala Lys Leu Ala Glu Lys Met 50 55 60 Asn Ser Gln Ala Phe Glu Lys Val Val Ala Thr Gly Pro Tyr Val Asn 65 70 75 80 Phe Phe Leu Asp Lys Ser Ala Ile Ser Ala Gln Val Leu Gln Ala Val 85 90 95 Thr Thr Glu Lys Glu His Tyr Ala Asp Gln Asn Ile Gly Lys Gln Glu 100 105 110 Asn Val Val Ile Asp Met Ser Ser Pro Asn Ile Ala Lys Pro Phe Phe 115 120 125 Ile Gly His Leu Arg Ser Thr Val Ile Gly Asp Ser Leu Ser His Ile 130 135 140 Phe Gln Lys Ile Gly Tyr Gln Thr Val Lys Val Asn His Leu Gly Asp 145 150 155 160 Trp Gly Lys Gln Phe Gly Met Leu Ile Val Ala Tyr Lys Lys Trp Gly 165 170 175 Asp Glu Glu Ala Val Lys Ala His Pro Ile Asp Glu Leu Leu Lys Leu 180 185 190 Tyr Val Arg Ile Asn Ala Glu Ala Glu Asn Asp Pro Ser Leu Asp Xaa 195 200 205 Glu Ala Arg Glu Trp Phe Arg Lys Leu Glu Asn Gly Asp Glu Glu Ala 210 215 220 Leu Ala Leu Trp Gln Trp Phe Arg Asp Glu Ser Leu Val Glu Phe Asn 225 230 235 240 Arg Leu Tyr Asn Glu Leu Lys Val Glu Phe Asp Ser Tyr Asn Gly Glu 245 250 255 Ala Phe Tyr Asn Asp Lys Met Asp Ala Val Val Asp Ile Leu Ser Glu 260 265 270 Lys Gly Leu Leu Leu Glu Ser Glu Gly Ala Gln Val Val Asn Leu Glu 275 280 285 Lys Tyr Gly Ile Glu His Pro Ala Leu Ile Lys Lys Ser Asp Gly Ala 290 295 300 Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Asp Leu Ala Ala Ala Leu Tyr Arg Lys Asn 305 310 315 320 Glu Tyr Glu Phe Ala Lys Ser Ile Tyr Val Val Gly Gln Glu Gln Ser 325 330 335 Ala His Phe Lys Gln Leu Lys Ala Val Leu Gln Glu Met Gly Tyr Asp 340 345 350 Trp Ser Asp Asp Ile Thr His Val Pro Phe Gly Leu Val Thr Lys Glu 355 360 365 Gly Lys Lys Leu Ser Thr Arg Lys Gly Asn Val Ile Leu Leu Glu Pro 370 375 380 Thr Val Ala Glu Ala Val Ser Arg Ala Lys Val Gln Ile Glu Ala Lys 385 390 395 400 Asn Pro Glu Leu Glu Asn Lys Asp Gln Val Ala His Ala Val Gly Val 405 410 415 Gly Ala Ile Lys Phe Tyr Asp Leu Lys Thr Asp Arg Thr Asn Gly Tyr 420 425 430 Asp Phe Asp Leu Glu Ala Met Val Ser Phe Glu Gly Glu Thr Gly Pro 435 440 445 Tyr Val Gln Tyr Ala Tyr Ala Arg Ile Gln Ser Ile Leu Arg Lys Ala 450 455 460 Asp Phe Lys Pro Glu Thr Ala Gly Asn Tyr Ser Leu Asn Asp Thr Glu 465 470 475 480 Ser Trp Glu Ile Ile Lys Leu Ile Gln Asp Phe Pro Arg Ile Ile Asn 485 490 495 Arg Ala Ala Asp Asn Phe Glu Pro Ser Ile Ile Ala Lys Phe Ala Ile 500 505 510 Ser Leu Ala Gln Ser Phe Asn Lys Tyr Tyr Ala His Thr Arg Ile Leu 515 520 525 Asp Glu Ser Pro Glu Arg Asp Ser Arg Leu Ala Leu Ser Tyr Ala Thr 530 535 540 Ala Val Val Leu Lys Glu Ala Leu Arg Leu Leu Gly Val Glu Ala Pro 545 550 555 560 Glu Lys Met
【００６１】（２）配列番号：３に関する情報： （１） 配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：１４６２塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：１本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状
【００６２】（ｉｉ）配列の種類：ゲノムＤＮＡ （ｘｉ）配列の記載：配列番号：３： TTACGTTAAC TTTTTCCTTG ATAAATCTGC CATTTCTGCT CAAGTATTGC AAGCTGTTAC 60 CACTGAAAAA GAACACTATG CTGACCAAAA TATTGGTAAA CAAGAAAATG TTGTTATCGA 120 CATGTCTAGT CCGAATATCG CTAAACCATT TTTTATTGGC CACCTGCGTT CAACTGTTAT 180 CGGAGATAGC TTGTCACATA TTTTCCAAAA AATCGGTTAT CAAACGGTCA AGGTCAACCA 240 TTTGGGAGAC TGGGGTAAAC AATTTGGGAT GTTGATTGTT GCCTACAAAA AATGGGGCGA 300 CGAAGAAGCT GTAAAAGCTC ATCCAATCGA TGAACTCCTT AAACTCTATG TCCGCATCAA 360 CGCTGAAGCT GAAAATGACC CTAGCTTGGA TTANGAAGCG CGCGAATGGT TCCGTAAACT 420 TGAAAATGGA GATGAGGAAG CTCTCGCTCT TTGGCAATGG TTCCGCGATG AAAGTTTAGT 480 GGAATTTAAC CGCCTTTACA ATGAATTGAA GGTTGAATTT GACAGCTATA ACGGAGAAGC 540 CTTCTACAAT GATAAGATGG ATGCAGTTGT AGACATTCTT TCTGAAAAAG GACTACTTCT 600 TGAATCAGAA GGTGCCCAAG TTGTCAATCT TGAGAAATAC GGAATTGAAC ATCCAGCTCT 660 CATCAAGAAA TCTGATGGTG CAACTCTCTA TATCACACGT GACTTGGCTG CAGCCCTTTA 720 CCGTAAAAAC GAATACGAAT TTGCTAAATC TATCTATGTC GTTGGTCAAG AACAATCTGC 780 CCACTTTAAA CAGCTCAAAG CTGTCTTGCA AGAGATGGGC TACGACTGGA GTGACGACAT 840 TACTCACGTT CCTTTTGGTT TGGTTACAAA AGAAGGGAAG AAACTCTCTA CTCGTAAAGG 900 GAATGTCATC TTGCTAGAGC CTACTGTTGC AGAGGCTGTT AGCCGTGCCA AGGTCCAAAT 960 CGAGGCTAAA AATCCTGAAC TAGAAAACAA AGACCAAGTA GCACATGCTG TTGGGGTTGG 1020 AGCCATTAAA TTCTATGACC TCAAAACCGA CCGTACAAAT GGATACGACT TCGACCTAGA 1080 GGCTATGGTA TCCTTCGAGG GTGAAACTGG ACCTTACGTT CAATATGCCT ACGCTCGTAT 1140 CCAATCTATC TTACGCAAAG CCGATTTCAA ACCAGAAACA GCTGGCAACT ATAGCTTGAA 1200 TGATACTGAA AGCTGGGAAA TCATTAAACT CATTCAAGAC TTCCCACGTA TTATCAACCG 1260 TGCGGCAGAT AACTTTGAAC CTTCTATCAT TGCTAAATTT GCAATTAGCC TAGCTCAATC 1320 CTTTAACAAA TACTATGCAC ATACACGTAT CTTGGATGAA AGCCCAGAAC GCGACAGCCG 1380 TCTAGCCCTC AGCTACGCAA CCGCAGTCGT TCTCAAAGAA GCCCTTCGCT TGCTTGGAGT 1440 AGAAGCGCCA GAGAAGATGT AA 1462
【００６３】（２）配列番号：４に関する情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：４８６アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：１本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状
【００６４】（ｉｉ）配列の種類：蛋白質 （ｘｉ）配列の記載：配列番号：４： Ｔｙｒ Ｖａｌ Ａｓｎ Ｐｈｅ Ｐｈｅ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｓｅｒ
Ａｌａ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｖａｌ Ｌｅｕ １ ５
１０ １５ Ｇｌｎ Ａｌａ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ｈｉｓ
Ｔｙｒ Ａｌａ Ａｓｐ Ｇｌｎ Ａｓｎ Ｉｌｅ Ｇｌｙ ２０ ２５
３０ Ｌｙｓ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ａｓｎ Ｖａｌ Ｖａｌ Ｉｌｅ Ａｓｐ Ｍｅｔ
Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ａｓｎ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｌｙｓ ３５ ４０
４５ Ｐｒｏ Ｐｈｅ Ｐｈｅ Ｉｌｅ Ｇｌｙ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｓｅｒ
Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｉｌｅ Ｇｌｙ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｌｅｕ ５０ ５５
６０ Ｓｅｒ Ｈｉｓ Ｉｌｅ Ｐｈｅ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ｇｌｙ Ｔｙｒ
Ｇｌｎ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ａｓｎ Ｈｉｓ ６５ ７０
７５ ８０ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ａｓｐ Ｔｒｐ Ｇｌｙ Ｌｙｓ Ｇｌｎ Ｐｈｅ Ｇｌｙ
Ｍｅｔ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ｖａｌ Ａｌａ Ｔｙｒ Ｌｙｓ ８５
９０ ９５ Ｌｙｓ Ｔｒｐ Ｇｌｙ Ａｓｐ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｖａｌ Ｌｙｓ
Ａｌａ Ｈｉｓ Ｐｒｏ Ｉｌｅ Ａｓｐ Ｇｌｕ Ｌｅｕ １００ １０５
１１０ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｔｙｒ Ｖａｌ Ａｒｇ Ｉｌｅ Ａｓｎ Ａｌａ
Ｇｌｕ Ａｌａ Ｇｌｕ Ａｓｎ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｓｅｒ １１５ １２０
１２５ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｘａａ Ｇｌｕ Ａｌａ Ａｒｇ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｐｈｅ
Ａｒｇ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ａｓｐ １３０ １３５
１４０ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｔｒｐ Ｇｌｎ Ｔｒｐ
Ｐｈｅ Ａｒｇ Ａｓｐ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｖａｌ １４５ １５０
１５５ １６０ Ｇｌｕ Ｐｈｅ Ａｓｎ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｔｙｒ Ａｓｎ Ｇｌｕ Ｌｅｕ
Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｐｈｅ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｔｙｒ １６５
１７０ １７５ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｔｙｒ Ａｓｎ Ａｓｐ Ｌｙｓ
Ｍｅｔ Ａｓｐ Ａｌａ Ｖａｌ Ｖａｌ Ａｓｐ Ｉｌｅ １８０ １８５
１９０ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｇｌｕ
Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｖａｌ Ｖａｌ １９５ ２００
２０５ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｔｙｒ Ｇｌｙ Ｉｌｅ Ｇｌｕ Ｈｉｓ
Ｐｒｏ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｓｅｒ ２１０ ２１５
２２０ Ａｓｐ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｔｙｒ Ｉｌｅ Ｔｈｒ Ａｒｇ
Ａｓｐ Ｌｅｕ Ａｌａ Ａｌａ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｔｙｒ ２２５ ２３０
２３５ ２４０ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｇｌｕ Ｔｙｒ Ｇｌｕ Ｐｈｅ Ａｌａ Ｌｙｓ
Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ｖａｌ Ｖａｌ Ｇｌｙ Ｇｌｎ ２４５
２５０ ２５５ Ｇｌｕ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ａｌａ Ｈｉｓ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ｇｌｎ Ｌｅｕ
Ｌｙｓ Ａｌａ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｍｅｔ ２６０ ２６５
２７０ Ｇｌｙ Ｔｙｒ Ａｓｐ Ｔｒｐ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ａｓｐ Ｉｌｅ Ｔｈｒ
Ｈｉｓ Ｖａｌ Ｐｒｏ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｖａｌ ２７５ ２８０
２８５ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｔｈｒ
Ａｒｇ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ａｓｎ Ｖａｌ Ｉｌｅ Ｌｅｕ ２９０ ２９５
３００ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｐｒｏ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ａｌａ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｖａｌ
Ｓｅｒ Ａｒｇ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｉｌｅ ３０５ ３１０
３１５ ３２０ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ａｓｎ
Ｌｙｓ Ａｓｐ Ｇｌｎ Ｖａｌ Ａｌａ Ｈｉｓ Ａｌａ ３２５
３３０ ３３５ Ｖａｌ Ｇｌｙ Ｖａｌ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｉｌｅ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｔｙｒ
Ａｓｐ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ａｒｇ Ｔｈｒ ３４０ ３４５
３５０ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｔｙｒ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ａｓｐ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ａｌａ
Ｍｅｔ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｇｌｕ ３５５ ３６０
３６５ Ｔｈｒ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｔｙｒ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｙｒ Ａｌａ Ｔｙｒ
Ａｌａ Ａｒｇ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｌｅｕ ３７０ ３７５
３８０ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ａｌａ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ｔｈｒ
Ａｌａ Ｇｌｙ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ａｓｎ ３８５ ３９０
３９５ ４００ Ａｓｐ Ｔｈｒ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ｔｒｐ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｉｌｅ Ｌｙｓ
Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ｐｒｏ Ａｒｇ ４０５
４１０ ４１５ Ｉｌｅ Ｉｌｅ Ａｓｎ Ａｒｇ Ａｌａ Ａｌａ Ａｓｐ Ａｓｎ Ｐｈｅ
Ｇｌｕ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｌｙｓ ４２０ ４２５
４３０ Ｐｈｅ Ａｌａ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｐｈｅ
Ａｓｎ Ｌｙｓ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ａｌａ Ｈｉｓ Ｔｈｒ ４３５ ４４０
４４５ Ａｒｇ Ｉｌｅ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ａｒｇ
Ａｓｐ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｓｅｒ ４５０ ４５５
４６０ Ｔｙｒ Ａｌａ Ｔｈｒ Ａｌａ Ｖａｌ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｇｌｕ
Ａｌａ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ｖａｌ ４６５ ４７０
４７５ ４８０ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｍｅｔ ４８５
Ａｌａ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｖａｌ Ｌｅｕ １ ５
１０ １５ Ｇｌｎ Ａｌａ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ｈｉｓ
Ｔｙｒ Ａｌａ Ａｓｐ Ｇｌｎ Ａｓｎ Ｉｌｅ Ｇｌｙ ２０ ２５
３０ Ｌｙｓ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ａｓｎ Ｖａｌ Ｖａｌ Ｉｌｅ Ａｓｐ Ｍｅｔ
Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ａｓｎ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｌｙｓ ３５ ４０
４５ Ｐｒｏ Ｐｈｅ Ｐｈｅ Ｉｌｅ Ｇｌｙ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｓｅｒ
Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｉｌｅ Ｇｌｙ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｌｅｕ ５０ ５５
６０ Ｓｅｒ Ｈｉｓ Ｉｌｅ Ｐｈｅ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ｇｌｙ Ｔｙｒ
Ｇｌｎ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ａｓｎ Ｈｉｓ ６５ ７０
７５ ８０ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ａｓｐ Ｔｒｐ Ｇｌｙ Ｌｙｓ Ｇｌｎ Ｐｈｅ Ｇｌｙ
Ｍｅｔ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ｖａｌ Ａｌａ Ｔｙｒ Ｌｙｓ ８５
９０ ９５ Ｌｙｓ Ｔｒｐ Ｇｌｙ Ａｓｐ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｖａｌ Ｌｙｓ
Ａｌａ Ｈｉｓ Ｐｒｏ Ｉｌｅ Ａｓｐ Ｇｌｕ Ｌｅｕ １００ １０５
１１０ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｔｙｒ Ｖａｌ Ａｒｇ Ｉｌｅ Ａｓｎ Ａｌａ
Ｇｌｕ Ａｌａ Ｇｌｕ Ａｓｎ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｓｅｒ １１５ １２０
１２５ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｘａａ Ｇｌｕ Ａｌａ Ａｒｇ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｐｈｅ
Ａｒｇ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ａｓｐ １３０ １３５
１４０ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｔｒｐ Ｇｌｎ Ｔｒｐ
Ｐｈｅ Ａｒｇ Ａｓｐ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｖａｌ １４５ １５０
１５５ １６０ Ｇｌｕ Ｐｈｅ Ａｓｎ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｔｙｒ Ａｓｎ Ｇｌｕ Ｌｅｕ
Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｐｈｅ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｔｙｒ １６５
１７０ １７５ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｔｙｒ Ａｓｎ Ａｓｐ Ｌｙｓ
Ｍｅｔ Ａｓｐ Ａｌａ Ｖａｌ Ｖａｌ Ａｓｐ Ｉｌｅ １８０ １８５
１９０ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｇｌｕ
Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｖａｌ Ｖａｌ １９５ ２００
２０５ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｔｙｒ Ｇｌｙ Ｉｌｅ Ｇｌｕ Ｈｉｓ
Ｐｒｏ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｓｅｒ ２１０ ２１５
２２０ Ａｓｐ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｔｙｒ Ｉｌｅ Ｔｈｒ Ａｒｇ
Ａｓｐ Ｌｅｕ Ａｌａ Ａｌａ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｔｙｒ ２２５ ２３０
２３５ ２４０ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｇｌｕ Ｔｙｒ Ｇｌｕ Ｐｈｅ Ａｌａ Ｌｙｓ
Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ｖａｌ Ｖａｌ Ｇｌｙ Ｇｌｎ ２４５
２５０ ２５５ Ｇｌｕ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ａｌａ Ｈｉｓ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ｇｌｎ Ｌｅｕ
Ｌｙｓ Ａｌａ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｍｅｔ ２６０ ２６５
２７０ Ｇｌｙ Ｔｙｒ Ａｓｐ Ｔｒｐ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ａｓｐ Ｉｌｅ Ｔｈｒ
Ｈｉｓ Ｖａｌ Ｐｒｏ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｖａｌ ２７５ ２８０
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Ａｒｇ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ａｓｎ Ｖａｌ Ｉｌｅ Ｌｅｕ ２９０ ２９５
３００ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｐｒｏ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ａｌａ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｖａｌ
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３１５ ３２０ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ａｓｎ
Ｌｙｓ Ａｓｐ Ｇｌｎ Ｖａｌ Ａｌａ Ｈｉｓ Ａｌａ ３２５
３３０ ３３５ Ｖａｌ Ｇｌｙ Ｖａｌ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｉｌｅ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｔｙｒ
Ａｓｐ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ａｒｇ Ｔｈｒ ３４０ ３４５
３５０ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｔｙｒ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ａｓｐ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ａｌａ
Ｍｅｔ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｇｌｕ ３５５ ３６０
３６５ Ｔｈｒ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｔｙｒ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｙｒ Ａｌａ Ｔｙｒ
Ａｌａ Ａｒｇ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｌｅｕ ３７０ ３７５
３８０ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ａｌａ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ｔｈｒ
Ａｌａ Ｇｌｙ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ａｓｎ ３８５ ３９０
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Ｇｌｕ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｌｙｓ ４２０ ４２５
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４４５ Ａｒｇ Ｉｌｅ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ａｒｇ
Ａｓｐ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｓｅｒ ４５０ ４５５
４６０ Ｔｙｒ Ａｌａ Ｔｈｒ Ａｌａ Ｖａｌ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｇｌｕ
Ａｌａ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ｖａｌ ４６５ ４７０
４７５ ４８０ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｍｅｔ ４８５
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 39/00 ＡＢＮ Ｃ０７Ｋ 16/12 39/395 ＡＢＪ Ｃ１２Ｎ 1/21 48/00 ＡＢＭ 9/00 Ｃ０７Ｋ 16/12 Ｇ０１Ｎ 33/53 Ｄ Ｃ１２Ｎ 1/21 Ａ６１Ｋ 37/60 ＡＢＬ 9/00 ＡＣＤ Ｇ０１Ｎ 33/53 ＡＤＺ //(Ｃ１２Ｎ 15/09 ＺＮＡ Ｃ１２Ｒ 1:46） (Ｃ１２Ｎ 1/21 Ｃ１２Ｒ 1:19） (Ｃ１２Ｎ 9/00 Ｃ１２Ｒ 1:19） (71)出願人 595047190 スミスクライン・ビーチャム・パブリッ ク・リミテッド・カンパニー ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ ｐ．ｌ．ｃ. イギリス国ミドルセックス・ティーダブリ ュ８・９イーピー、ブレンフォード、ニュ ー・ホライズンズ・コート（番地の表示な し) (72)発明者 エリザベス・ジェーン・ローラー アメリカ合衆国19355ペンシルベニア州マ ルバーン、ラップ・ロード260番
Claims (20)
- 【請求項１】 （ａ）配列番号２のアミノ酸配列からな
るポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに対して
少なくとも７０％の同一性を有するポリヌクレオチド； （ｂ）ストレプトコッカス・ニウモニアエ（Streptococ
cus pneumoniae）寄託株に含まれるａｒｇＳ遺伝子によ
って発現されると同じマチュア・ポリペプチドをコード
するポリヌクレオチドに対して少なくとも７０％の同一
性を有するポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号２のアミノ酸配列に対して少なくとも７
０％の同一性を有するアミノ酸配列からなるポリペプチ
ドをコードするポリヌクレオチド； （ｄ）該（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のポリヌクレオチ
ドに相補性のポリヌクレオチド；および （ｅ）該（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）のポリヌ
クレオチドの少なくとも連続した１５塩基からなるポリ
ヌクレオチドからなる群から選ばれたポリヌクレオチド
配列からなる単離されたポリヌクレオチド。 - 【請求項２】 ＤＮＡである請求項１記載のポリヌクレ
オチド。 - 【請求項３】 ＲＮＡである請求項１記載のポリヌクレ
オチド。 - 【請求項４】 配列番号１のヌクレオチド配列からなる
請求項２記載のポリヌクレオチド。 - 【請求項５】 配列番号１の１〜１６８９のヌクレオチ
ドからなる請求項２記載のポリヌクレオチド。 - 【請求項６】 配列番号２のアミノ酸配列からなるポリ
ペプチドをコードする請求項２記載のポリヌクレオチ
ド。 - 【請求項７】 請求項１記載のポリヌクレオチドを含む
ベクター。 - 【請求項８】 請求項７記載のベクターを含む宿主細
胞。 - 【請求項９】 請求項８記載の宿主細胞からそのＤＮＡ
によってコードされるポリペプチドを発現させることを
特徴とするポリペプチドの製造法。 - 【請求項１０】 ａｒｇＳポリペプチドまたはフラグメ
ントを産生するのに十分な条件下で、請求項８記載の宿
主を培養することを特徴とする該ポリペプチドまたはフ
ラグメントの製造法。 - 【請求項１１】 配列番号２のアミノ酸配列に対して少
なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含有し
てなるポリペプチド。 - 【請求項１２】 配列番号２のアミノ酸配列を含有して
なるポリペプチド。 - 【請求項１３】 請求項１１記載のポリペプチドに対す
る抗体。 - 【請求項１４】 請求項１１記載のポリペプチドの活性
または発現を抑制するアンタゴニスト。 - 【請求項１５】 請求項１１記載のポリペプチドの有効
量を投与することからなるａｒｇＳポリペプチドの必要
な個体の治療方法。 - 【請求項１６】 請求項１４記載のアンタゴニストの有
効量を投与することからなるａｒｇＳポリペプチドの必
要な個体の治療方法。 - 【請求項１７】 個体における請求項１１記載のポリペ
プチドの発現または活性の関係する疾患の診断方法であ
って、該個体から由来する試料中の（ａ）該ポリペプチ
ドをコードするヌクレオチド配列を測定すること；およ
び／または（ｂ）該ポリペプチドの存在または量を分析
することからなる方法。 - 【請求項１８】 請求項１１記載のポリペプチドと相互
作用し、その活性を阻害または活性化する化合物の同定
方法であって、 スクリーニングすべき化合物が該ポリペプチドと相互作
用できる条件下、該ポリペプチドと化合物の相互反応に
応じて検出可能なシグナルを与えることのできる第２の
成分と共に、該ポリペプチドからなる組成物を該化合物
と接触させて相互反応させ、該化合物の反応を評価し；
該ポリペプチドと化合物との相互反応からのシグナルの
有無を検出して、該化合物が該ポリペプチドと相互反応
するか否か、その活性を阻害するか、活性化するかを測
定することからなる方法。 - 【請求項１９】 哺乳動物において免疫応答を誘導する
方法であって、請求項１１記載のポリペプチドあるいは
抗体産生および／またはＴ細胞免疫応答に適当なそのフ
ラグメントまたは変異体を該哺乳動物に接種し、該動物
を疾患から保護する方法。 - 【請求項２０】 哺乳動物において免疫応答を誘導する
方法であって、請求項１１記載のａｒｇＳポリペプチド
を直接発現する核酸ベクター、あるいは該ａｒｇＳポリ
ペプチドを発現するためのそのフラグメントまたは変異
体、またはｉｎ ｖｉｖｏで抗体産生および／またはＴ
細胞免疫応答するためのそのフラグメントまたは変異体
をデリバリーして該動物を疾患から保護する方法。
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|---|---|---|---|
| GB9619071 | 1996-09-12 | ||
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Legal Events
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| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20020108 |