JPH11512417A

JPH11512417A - 防腐性スキンケア用組成物およびその調製法

Info

Publication number: JPH11512417A
Application number: JP9511702A
Authority: JP
Inventors: ギルボー，ジャン; クレリー、パトリック
Original assignee: ラボラトワール、メディックス
Priority date: 1995-09-11
Filing date: 1996-09-11
Publication date: 1999-10-26
Also published as: WO1997009974A1; CN1215330A; AU6991596A; FR2738487B1; EA199800198A1; EP0851755A1; FR2738487A1; EA000817B1; MX9801902A; CA2232081A1; AU697193B2

Abstract

(57)【要約】エマルジョンの油相中に存在する塩基性クロルヘキシジンとエマルジョンの水相中に存在するクロルヘキシジン塩とを含有する水中油型エマルジョンの形態であり、全クロルヘキシジン濃度が０．０５〜１重量％であり、０．０２５〜１重量％のキレート化剤、例えば、ポリアミノカルボン酸またはその塩、を含有することを特徴とする、損傷した皮膚または健康な皮膚に用いられる、防腐型抗菌活性を有するスキンケア用および／または化粧品用組成物。

Description

【発明の詳細な説明】防腐性スキンケア用組成物およびその調製法本発明は、防腐型抗菌活性を有する皮膚科学的および／または化粧品組成物、ならびにその調製法に関する。水中油型エマルジョンの形態の医薬処方物は、皮膚疾患の治療用局所治療剤に望まれる性質に最も適するように思われる。賦形剤の選択は、安定性および瘢痕化性質の研究に基づく。これらの性質は賦形剤の非常に特異的な組合わせを含有する乳濁液を使用して観察できる。したがって、ラボラトイレ・メディックス（Laboratoire Medix）からＢｉａｆｉｎｅ^Rで販売されている水中油型エマルジョンを局所投与することにより、放射線治療後の皮膚疾患、ならびに第一および第二度の熱傷および非感染の皮膚の創傷を治療できることが知られている。本発明の目的は、正確には、種々のタイプの皮膚疾患の治療について、注目に値する完全な治癒性質が皮膚科学専門家により広く認められているエマルジョンを改良することである。しかしながら、Ｂｉａｆｉｎｅ′８′は防腐または抗菌作用をもたないので、その使用は多少制限される。事実、創傷の治療において、Ｂｉａｆｉｎｅ^Rを使用する治療に加えて、非常に厳密な無菌的ルールに従うことが必要である。包帯を所望の順序で更新できない大部分の医学的状況において創傷を治療するとき、この観察は特に関係する。本発明によれば、エマルジョンの油相中に存在する塩基性クロルヘキシジンを含有しかつエマルジョンの水相中に存在するクロルヘキシジン塩を含有する水中油型エマルジョンの形態であり、全クロルヘキシジン濃度が０．０５〜１重量％であり、０．０２５〜１重量％のキレート化剤、例えば、ポリアミノカルボン酸またはその塩、を含有することを特徴とする、損傷した皮膚または健康な皮膚に適用するように設計された、防腐型の抗菌活性を有する皮膚科学的および／または化粧品組成物を開発することによって、これらの問題を解決することができた。本発明による組成物は、また、特に殺菌剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、および抗菌剤、例えば、ペニシリンから選択される、１または２以上の他の組み合わされた活性成分を含有することができる。本発明の特定の特性によれば、この型の組成物の抗菌活性は、０．０２５〜１重量％の第一級、第二級または第三級脂肪族アルコールおよび／または低級フェニルアルキルアルコール（すなわち、アルキル部分が１〜４個の炭素原子を含有する）を導入することによって、特にベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールおよびフェニルプロピルアルコールを導入することによって、さらに増強される。本発明の特に有効な態様によれば、組成物は油相中に塩基性クロルヘキシジンおよび水相中にクロルヘキシジン塩を同時に含有する；これは特に塩酸塩、酢酸塩またはジクリコール酸塩であることができる。本発明の主題である組成物は、約７５重量％の精製水、約２０重量％の脂肪族物質および約５％の他の追加の構成成分、例えば、防腐剤、静菌剤、結合剤、保存剤、芳香物質、およびその他を含有する。また、実際に最も有効であることが証明されたポリアミノカルボン酸、またはその塩はＥＤＴＡ二ナトリウムであることを指摘すべきである。本発明による組成物は、また、下記処方により最も正確に特徴づけられる：重量％ａ）エチレングリコールステアレート５．４５０ｂ）ステアリン酸３．６２５ｃ）セチルパルミテート０．３５０ｄ）固体状パラフィン１．６００ｅ）軽質液状パラフィン６．８５０ｆ）ペルヒドロスクアレン１．５００ｇ）アボカド油１．０００ｈ）ポリエチレングリコール２．３００ｉ）トロールアミンアルギン酸ナトリウム０．７０２ｊ）トロールアミン０．６７０ｋ）ソルビン酸カリウム０．１３４ｌ）ＥＤＴＡ二ナトリウム０．１００ｍ）ベンジルアルコール０．２００ｎ）クロルヘキシジン０．０２３ｏ）２０％のクロルヘキシジンジグルコネート０．７２５ｐ）精製水全体で１００％となる量このような組成物は、中性に近いｐＨおよび５×１０^-3〜６Ｐａ．ｓの粘度により特徴づけられる。それは、また、３〜３０の親水／親油性バランスを有する。したがって、ステアリン酸のトロールアミンによる中和から得られた、エチレングリコールステアレートおよびトロールアミンステアレートを界面活性剤として使用して得られた、このようなエマルジョンの油相は、水相中に均質に分散した、２〜２０μｍの油小球の形態であることが観察された。本発明は、また、上記において定義した組成物を調製する方法を包含する。この方法は、下記連続的操作を実施することを包含する：下記相をまず調製する：ｉ）下記構成成分を含んでなる水相： − 精製水 − トロールアミンアルギン酸ナトリウム − トロールアミン − ソルビン酸カリウム − ＥＤＴＡ二ナトリウムおよび、必要に応じて、 − ベンジルアルコール、ｉｉ）下記構成成分を含んでなる油相： − エチレングリコールステアレート − ステアリン酸 − セチルパルミテート − 固体状パラフィン − 軽質液状パラフィン − ペルヒドロスクアレン − アボカド油 − プロピレングリコールおよび、必要に応じて、 − 塩基性クロルヘキシジンを調製し、そして適当な撹拌および温度の条件下に前記油相を水相中に分散させることによってエマルジョンを調製し、２０〜５０℃の温度において撹拌を維持しながら、クロルヘキシジン塩の水溶液をこのようにして得られたエマルジョンに添加する。好都合には、水相および／または油相を約７０℃の温度において調製する。水相の調製の間に、種々の構成成分、特にアルギン酸ナトリウムおよびトロールアミンを精製された水に添加する；この調製の終わりにおいてＥＤＴＡ二ナトリウムを添加して、その溶解を促進することが好都合であることを指摘すべきである。本発明による組成物が塩基性クロルヘキシジンを含有するとき、それを油相にその相の最後の構成成分として添加し、引き続いて油相を乳化させる。他方において、本発明による組成物が水溶性クロルヘキシジン塩を含有する場合、この塩は水相に直接添加されないであろう。なぜなら、それは特にＥＤＴＡ二ナトリウムと反応し、沈澱に導き、次いでエマルジョンを不均質にし、安定性の経時的損失を発生させる危険があるからである。しかしながら、撹拌を維持しかつ温度を好都合には２０〜７０℃に維持しながら、エマルジョンの形成後においてクロルヘキシジン塩の水溶液を添加する。Ｂｉａｆｉｎｅ^Rを使用して出発するとき、本発明の目的は真正の防腐性被覆を構成する組成物を開発することであった。したがって、この特定のエマルジョンにクロルヘキシジンを添加することが考えられた。この型のエマルジョンへのクロルヘキシジンの添加により不利な要因に直面した。第一に、クロルヘキシジンを使用して得ることができる殺菌効果は最小濃度における適用を必要とし、特に皮膚上のすぐれた残留性を保証するエマルジョン形態の組成物の場合において、この濃度は刺激現象が観察される限界濃度に急速に到達することがある。さらに、Ｂｉａｆｉｎｅ^Rのある種のアニオン構成成分、例えば、界面活性剤、増粘剤、保存剤またはその他の存在下においてクロルヘキシジンを導入すると、種々の不相溶性に直面するという危険が生じ、特にエマルジョンが脱混合する危険な反応を生ずる。この型のエマルジョンの安定性が失われると、一般に、液体であり過ぎる密度が得られる。ある種の特定の適用について、防腐性被覆のレベルにおいて均質であるエマルジョンを得ようとすることは特に適当であった。したがって、エマルジョンの形態のこの型の組成物は、皮膚上において異なる残留性の２相を含む。一方において、水相はさらに蒸発現象に暴露され、皮膚の基底層をかなり急速に浸透するが、油相はいっそうよく表面に止まり、皮膚上の生成物の残留性を保証する。ある特定の場合において、クロルヘキシジンを油相の中に遊離塩基の形態で導入し、水相の中に水溶性塩の溶液の形態で導入しようとすることは好都合であろう。ある場合においてクロルヘキシジンのかなりの損失が観察され、これは特に創傷、特に滲出または分泌、により排出される有機生成物による、防腐剤の不活性化の現象のためであると仮定すると、すぐれた活性を有する処方を開発するためには非常に長い系統的研究が必要となる。最後に、ある種のアルギン酸塩の存在において、クロルヘキシジンの最小阻止濃度はかなり増加することが知られていた。この型のエマルジョンにおいて、アルギン酸塩の存在は必須であり、こうして、クロルヘキシジンの防腐活性を保持する処方物を開発することが重要であることは明らかである。この研究の関係において、非常に多数の組成物を５２の細菌について細菌学的に試験した。ある時期の間ストリンジェントが不十分であると考えられた、ＡＦＮＯＲ標準規格において使用される微生物ではなく、それらの一部分が多数の抗生物質に対して耐性となり、かつ外科部門および重症の熱傷の治療部門における患者に投与された突然変異体である微生物に基づいて、これらの研究は実施された。これらの微生物のリストを下に記載する。この中で特にＰ．ｃｅｐａｃｉａは高度に耐性の細菌であり、重症の熱傷の中に存在するとき、敗血症の場合には、一般に死を招く。しかしながら、ＣＩＰおよびＡＴＣＣ参照細菌についても試験を実施した。抗生物質に対して、ある種の細菌は野生型耐性表現型を有し、他の細菌は変動する耐性の表現型を有した。それらは下記のように構成される：８ Staphylococcus ４ S．aureus ４ S．epidermidis ２ Streptococcus ７ Enterococcus ５ E．faecalis ２ E．faecium ５ Pseudomonas ３ P．aeruginosa １ P．stutzeri １ P．cepacia ２ Xanthomonas maltophilia １ Alcaligenes xylosoxidans ２ Acinetobacter １ A．baumanii １ A．Lwoffii ２５ Enterobacteria ５ Escherichia coli ２ Klebsiella pneumoniae １ K．oxytoca ２ Enterobactor cloacae １ E．aerogenes １ Serratia marcsecens １ Citrobacter freundii １ C.diversus １ Porteus mirabilis ３ P.vulgaris ２ Morganella morganii １ Providencia stuartii １ Shigella sonnei ２ Salmonella typhi １ S.enteritidis 下記表から明らかなように、本発明の最適化された組成物はこの種の細菌を破壊した。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年１１月２４日【補正内容】請求の範囲１．エマルジョンの油相中に存在する塩基性クロルヘキシジンとエマルジョンの水相中に存在するクロルヘキシジン塩とを含有する水中油型エマルジョンの形態であり、全クロルヘキシジン濃度が０．０５〜１重量％であり、０．０２５〜１重量％のキレート化剤、例えば、ポリアミノカルボン酸またはその塩、を含有することを特徴とする、損傷した皮膚または健康な皮膚に適用するように設計された、防腐型抗菌活性を有する皮膚科学的および／または化粧品組成物。２．０．０２５〜１重量％の第一級、第二級または第三級指肪族アルコールおよび／または低級フェニルアルキルアルコール、例えば、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールまたはフェニルプロピルアルコールを更に含有することを特徴とする、請求項１に記載の組成物。３．ポリアミノカルボン酸塩としてＥＤＴＡ二ナトリウムを含有することを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。４．約７５重量％の精製水、約２０重量％の脂肪族物質および約５％の他の追加の構成成分、例えば、防腐剤、静菌剤、結合剤、保存剤および芳香物質を含有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。５．ステアリン酸をトロールアミンにより中和することにより得られた、エチレングリコールステアレートおよびトロールアミンステアレートを含んでなる界面活性剤を含有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。６．下記処方により特徴づけられる請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物：重量％ａ）エチレングリコールステアレート５．４５０ｂ）ステアリン酸３．６２５ｃ）セチルパルミテート０．３５０ｄ）固体状パラフィン１．６００ｅ）軽質液状パラフィン６．８５０ｆ）ペルヒドロスクアレン１．５００ｇ）アボカド油１．０００ｈ）ポリエチレングリコール２．３００ｉ）トロールアミンアルギン酸ナトリウム０．７０２ｊ）トロールアミン０．６７０ｋ）ソルビン酸カリウム０．１３４ｌ）ＥＤＴＡ二ナトリウム０．１００ｍ）ベンジルアルコール０．２００ｎ）クロルヘキシジン０．０２３ｏ）２０％のクロルヘキシジンジグルコネート０．７２５ｐ）精製水全体で１００％となる量７．７の範囲のｐＨを有することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。８．５×１０^-3〜６Ｐａ．ｓの粘度を有することを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。９．３〜３０の親水／親油性バランスを有することを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。１０．水相中において２〜２０μｍの油相小球の均質分散液の形態であることを特徴とする、請求項９に記載の方法。１１．下記相：ｉ）下記構成成分を含んでなる水相： − 精製水 − トロールアミンアルギン酸ナトリウム − トロールアミン − ソルビン酸カリウム − ＥＤＴＡ二ナトリウムおよび、必要に応じて、 − ベンジルアルコール、ｉｉ）下記構成成分を含んでなる油相： − エチレングリコールステアレート − ステアリン酸 − セチルパルミテート − 固体状パラフィン − 軽質液状パラフィン − ペルヒドロスクアレン − アボカド油 − プロピレングリコールおよび、必要に応じて、 − 塩基性クロルヘキシジンを調製すること、および適当な撹拌および温度の条件下に前記油相を水相中に分散させることによってエマルジョンを調製し、２０〜５０℃の温度において撹拌を維持しながら、水性クロルヘキシジン塩溶液をこのようにして得られたエマルジョンに添加することを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物を調製する方法。１２．水相の種々の構成成分を精製水に激しく撹拌しながら約７０℃の温度において添加することを特徴とする、請求項１１に記載の方法。１３．ＥＤＴＡ二ナトリウムを水相の調製の間に最後に添加することを特徴とする、請求項１１または１２に記載の方法。１４．約７０℃の温度において油相の種々の構成成分を一緒に混合して、溶融した油相を形成することによって、油相を調製することを特徴とする、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法。１５．クロルヘキシジンを最後に添加することを特徴とする、請求項１４に記載の方法。１６．乳化を約７０℃の温度において実施することを特徴とする、請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 47/18 Ａ６１Ｋ 47/18 Ｚ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．エマルジョンの油相中に存在する塩基性クロルヘキシジンとエマルジョンの水相中に存在するクロルヘキシジン塩とを含有する水中油型エマルジョンの形態であり、全クロルヘキシジン濃度が０．０５〜１重量％であり、０．０２５〜１重量％のキレート化剤、例えば、ポリアミノカルボン酸またはその塩、を含有することを特徴とする、損傷した皮膚または健康な皮膚に適用するように設計された、防腐型抗菌活性を有する皮膚科学的および／または化粧品組成物。２．０．０２５〜１重量％の第一級、第二級または第三級脂肪族アルコールおよび／または低級フェニルアルキルアルコール、例えば、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールまたはフェニルプロピルアルコールを更に含有することを特徴とする、請求項１に記載の組成物。３．ポリアミノカルボン酸塩としてＥＤＴＡ二ナトリウムを含有することを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。４．塩基性クロルヘキシジンを油相中におよび水溶性クロルヘキシジン塩を水相中に同時に含有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。５．約７５重量％の精製水、約２０重量％の脂肪族物質および約５％の他の追加の構成成分、例えば、防腐剤、静菌剤、結合剤、保存剤および芳香物質を含有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。６．ステアリン酸をトロールアミンにより中和することにより得られた、エチレングリコールステアレートおよびトロールアミンステアレートを含んでなる界面活性剤を含有することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。７．下記処方により特徴づけられる請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物：重量％ａ）エチレングリコールステアレート５．４５０ｂ）ステアリン酸３．６２５ｃ）セチルパルミテート０．３５０ｄ）固体状パラフィン１．６００ｅ）軽質液状パラフィン６．８５０ｆ）ペルヒドロスクアレン１．５００ｇ）アボカド油１．０００ｈ）ポリエチレングリコール２．３００ｉ）トロールアミンアルギン酸ナトリウム０．７０２ｊ）トロールアミン０．６７０ｋ）ソルビン酸カリウム０．１３４ｌ）ＥＤＴＡ二ナトリウム０．１００ｍ）ベンジルアルコール０．２００ｎ）クロルヘキシジン０．０２３ｏ）２０％のクロルヘキシジンジグルコネート０．７２５ｐ）精製水全体で１００％となる量８．ｐＨ７であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。９．５×１０^-3〜６Ｐａ．ｓの粘度を有することを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。１０．３〜３０の親水／親油性バランスを有することを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。１１．水相中において２〜２０μｍの油相小球の均質分散液の形態であることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。１２．下記相：ｉ）下記構成成分を含んでなる水相： − 精製水 − トロールアミンアルギン酸ナトリウム − トロールアミン − ソルビン酸カリウム − ＥＤＴＡ二ナトリウムおよび、必要に応じて、 − ベンジルアルコール、ｉｉ）下記構成成分を含んでなる油相： − エチレングリコールステアレート − ステアリン酸 − セチルパルミテート − 固体状パラフィン − 軽質液状パラフィン − ペルヒドロスクアレン − アボカド油 − プロピレングリコールおよび、必要に応じて、 − 塩基性クロルヘキシジンを調製すること、および適当な撹拌および温度の条件下に前記油相を水相中に分散させることによってエマルジョンを調製し、２０〜５０℃の温度において撹拌を維持しながら、水性クロルヘキシジン塩溶液をこのようにして得られたエマルジョンに添加することを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物を調製する方法。１３．水相の種々の構成成分を精製水に激しく撹拌しながら約７０℃の温度において添加することを特徴とする、請求項１２に記載の方法。１４．ＥＤＴＡ二ナトリウムを水相の調製の間に最後に添加することを特徴とする、請求項１２または１３に記載の方法。１５．約７０℃の温度において油相の種々の構成成分を一緒に混合して、溶融した油相を形成することによって、油相を調製することを特徴とする、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。１６．クロルヘキシジンを最後に添加することを特徴とする、請求項１５に記載の方法。１７．乳化を約７０℃の温度において実施することを特徴とする、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の方法。