EA000817B1

EA000817B1 - Дерматологическая антисептическая композиция и способ ее получения

Info

Publication number: EA000817B1
Application number: EA199800198A
Authority: EA
Inventors: Жан Гильбо; Патрик Клери
Original assignee: Лаборатуар Медикс
Priority date: 1995-09-11
Filing date: 1996-09-11
Publication date: 2000-04-24
Also published as: FR2738487B1; WO1997009974A1; EA199800198A1; CA2232081A1; AU697193B2; CN1215330A; AU6991596A; EP0851755A1; FR2738487A1; JPH11512417A; MX9801902A

Description

Настоящее изобретение относится к дерматологической и/или косметологической композиции, обладающей антибактериальной активностью антисептического типа, а также способу ее получения.

Галеновые формы, представляющие собой эмульсии типа масло-в-воде, оказываются наиболее подходящими для изучения свойств наружных лечебных средств с целью их терапевтического применения для лечения кожных повреждений. Выбор эксципиентов основывается на изучении стабильности и заживляющих свойств, которые можно наблюдать на эмульсии, содержащей своеобразные сочетания эксципиентов.

Так, например, известна описанная в заявке на патент ЕР-А-0 535 446 антибактериальная дерматологическая композиция в форме эмульсии типа масло-в-воде, содержащая хлоргексидингидрохлорид в количестве 0,5 вес.%, содержащая также 0,2 вес.% хелатирующего агента, такого как ЭДТА, жировые вещества и воду.

Также известна эмульсия типа масло-вводе, выпускаемая под названием Blafine® лабораторией MED IX и предназначенная для топического применения при лечении вторичных кожных повреждений при радиотерапии, а также ожогов первой и второй степени или любого другого неинфицированного повреждения кожи, являющаяся хорошо известным и широко распространенным в мировой практике препаратом и описанная, например, в словаре VIDAL, которая содержит троламин в сочетании с обычными эксципиентами.

Цель настоящего изобретения - усовершенствовать именно эту эмульсию, у которой все специалисты-дерматологи признают замечательные лечебные свойства, способствующие заживлению разных типов повреждений кожи. Однако Biafine®, не обладающий антисептическим или антибактериальным действием, используется несколько ограничено. В самом деле, при лечении ран, кроме применения Biafine®, необходимо подчиняться очень жестким правилам асептики. Наблюдения показывают, что это особенно необходимо при лечении ран в ситуациях массовой терапии, когда исключена возможность делать перевязки с желаемыми интервалами.

Согласно настоящему изобретению эти проблемы могут быть решены благодаря разработке, связанной с усовершенствованием дерматологической и/или косметологической композиции, обладающей антибактериальной активностью антисептического типа, предназначенной для наложения на поврежденную или здоровую кожу, в форме эмульсии типа масло-вводе, отличающейся тем, что она содержит основный хлоргексидин, присутствующий в масляной фазе названной эмульсии, и соль хлоргексидина, присутствующую в водной фазе названной эмульсии, общая концентрация хлоргексидина составляет от 0,05 до 1 мас.%, и содержащей от 0,025 до 1 мас.% хелатирующего агента, такого как полиаминокарбоновая кислота, или одну из их солей.

Композиция согласно изобретению может также содержать одно или несколько активных начал, выбираемых, в частности, из антисептических агентов, таких как четвертичные аммонии или антибактериальные агенты, например пенициллин.

Согласно особой характеристике настоящего изобретения этот тип композиции улучшает свою антибактериальную активность при введении от 0,025 до 1 мас.% первичного, вторичного или третичного спиртов и/или фенилалкилового низшего спирта, т.е. алкиловая часть содержит от 1 до 4 атомов углерода, и, в частности, при введении бензилового, фенилэтилового и фенилпропилового спиртов.

Согласно наиболее эффективному способу применения изобретения композиции содержат одновременно основный хлоргексидин в масляной фазе и водорастворимую соль хлоргексидина в водной фазе, в частности, речь может идти о хлоргидрате, ацетате или диглюконате.

Эмульсии, объект настоящего изобретения, содержат приблизительно 75 мас.% очищенной воды, приблизительно 20% жирных веществ и приблизительно 5% других добавочных компонентов, таких как антисептические, противогрибковые, связующие, консервирующие, душистые и др. агенты.

Нужно отметить, что полиаминокарбоновая кислота или, точнее, одна из ее солей, двунатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, на практике наиболее эффективна.

Композиция согласно изобретению отли-

чается следующим составом, мас.%:
Стеарат этиленгликоля	5,450
Стеариновая кислота	3,625
Цетилпальмитат	0,350
Твердый парафин	1,600
Легкий жидкий парафин	6,850
Пергидросквален	1 ,500
Масло авокадо	1 ,000
Пропиленгликоль	2,300
Альгинат троламина и натрия	0,702
Троламин	0,670
Сорбат калия	0,134
Двунатриевая соль
этилендиаминтетрауксусной кислоты	0,100
Бензиловый спирт	0,200
Хлоргексидин	0,023
20%-ный раствор хлоргексидин-
диглюконата	0,725
Очищенная вода	количество
достаточное до 100%
Такая композиция имеет	значение рН
близкое нейтральному, а значение вязкости - от

5-10^-3 до 6 Па-с. Она представляет гидро3 фильный/липофильный баланс, составляет от 3 до 30.

Также наблюдалось, что масляная фаза такой эмульсии, получаемая преимущественно при использовании в качестве поверхностноактивного агента стеарата этиленгликоля и стеарата троламина, являющегося результатом нейтрализации стеариновой кислоты троламином, представлена в виде масляных везикул размером от 2 до 20 мкм, диспергированных гомогенно в водной фазе.

Настоящее изобретение распространяется также на способ получения композиции, такой как определена выше. Этот способ включает применение двух следующих последовательных операций.

Прежде всего получают:

а) водную фазу, содержащую следующие компоненты: очищенную воду, альгинат троламина и натрия, троламилл, сорбат калия, двунатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты и, в случае необходимости, бензиловый спирт;

б) масляную фазу, содержащую следующие компоненты: стеарат этиленгликоля, стеариновую кислоту, цетилпальмитат, твердый парафин, легкий жидкий парафин, пергидросквалелл - масло авокадо, пропилеллгликоль и, в случае необходимости, хлоргексидин, а затем реализуют эмульсию диспергированием масляной фазы в водную фазу в условиях перемешивания и соответствующих температур и в случае необходимости добавляют к полученной таким образом эмульсии при продолжающемся перемешивании и при температуре 70-50°С водный раствор соли хлоргексидина. Фазы водная и/или масляная преимущественно получают при температуре, близкой к 70°С.

Во время получения водной фазы к очищенной воде добавляют разные компоненты, в основном альгинат натрия и троламин; нужно отметить, что в конце этой операции для лучшего растворения добавляют двунатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты.

Когда композиция согласно изобретению содержит основный хлоргексидин, его добавляют к масляной фазе в качестве последнего компонента этой фазы, которая затем подвергается эмульгированию.

Напротив, когда композиция согласно изобретению содержит водорастворимую соль хлоргексидина, ее не добавляют непосредственно в водную фазу, так как ее взаимодействие с двунатриевой солью этилендиаминтетрауксусной кислоты вызывает осаждение, приводящее к неоднородности эмульсии, а со временем - к потере стабильности. Водный раствор соли хлоргексидина, наоборот, добавляют после формирования эмульсии при непрерывном ее перемешивании и при температуре 20-50°С.

Взяв эмульсию Biafine® в качестве исходной, настоящее изобретение ставит своей целью разработку композиции, составляющей истинное антисептическое покрытие. Предполагалось добавлять к этой очень своеобразной эмульсии хлоргексидин. Однако добавление хлоргексидина к этому типу эмульсии натолкнулось на определенные трудности. Прежде всего, бактерицидный эффект, который может быть получен с хлоргексидином, требует применения его в минимальной концентрации, которая очень быстро может достичь порогов, при которых наблюдаются явления раздражения, особенно в случаях композиций, в форме эмульсии, создающих остаточное действие на уровне кожи. Кроме того, в присутствии некоторых анионных компонентов эмульсии Biafine^®, например, поверхностноактивных, сгустителей, консервирующих и других, введение хлоргексидина рискует привести к разным несовместимостям, являющимся результатом реакций, ведущих к возможному расслоению эмульсии. Потеря стабильности этого типа эмульсии происходит в основном из-за получения слишком жидкой консистенции.

Для некоторых отдельных применений нужно, в частности, рассмотреть получение эмульсии, обладающей гомогенностью на уровне антисептического покрытия. Этот тип композиции представляет собой форму эмульсии, которая содержит две фазы разного остаточного действия на уровне кожи. Водная фаза, с одной стороны, подвергается больше явлениям выпаривания и проникает достаточно быстро в базальные слои кожи, в то время как масляная фаза остается дольше на поверхности и создает остаточное действие продукта на коже. В некоторых особых случаях можно иметь ввиду введение хлоргексидина одновременно в масляную фазу в виде свободно действующей основы, и в водную фазу в виде раствора водорастворимой соли.

Разработка состава, обладающего хорошей активностью, требовала очень долгого систематического изучения, потому что в некоторых случаях наблюдались значительные потери активности хлоргексидина, в частности, в результате инактивации антисептического действия органическими веществами, содержащимися в экссудатах или других секретах организма.

Стало известно, наконец, что минимальная ингибирующая концентрация хлоргексидина значительно увеличивается в присутствии некоторых альгинатов, таких как альгинат натрия. Ясно, что в эмульсии этого типа присутствие альгината натрия является существенным, и поэтому важно разработать формулу, сохраняющую антисептическую активность хлоргексидина.

В рамках этого исследования было проанализировано с бактериологической точки зрения на 52-х типах бактерий очень большое число композиций.

Эти исследования были проведены не на базе возбудителей, используемых в правилах

AFNOR, которые считаются не слишком требовательными в настоящий момент, а на возбудителях, некоторые из которых являются мутантами, ставшими резистентными к некоторому числу антибиотиков, и которые отбирались на больных в хирургических и ожоговых центрах. Список этих возбудителей приводится ниже. Среди них особенно выделяют Р. cepacia, которая является очень стойкой бактерией и которая, если она присутствует у сильно обгоревших, в случае сепсиса, как правило, приводит к смерти.

Были исследованы также бактерии из банка данных С1Р и АТСС.

Некоторые бактерии фенотипически проявляли по отношению к антибиотикам исходную резистентность, другие - изменчивую. Эти бактерии распределялись следующим образом:

Staphylococcus

S. aureus

S. epidermidis

Streptocoques В

Enterococcus

E. faecalis

E faecium

Pseudomonas

P.aeruginosa

I P.stutzeri

P.cepacia

Xanthomonas maltophilia

I Alcaligenes xylosoxidans

I Acinetobacter

I A. baumanii

A.Lwoffii

Enterobacteries.

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

K.oxytoca

Enterobacter cloacae

I E. aerogenes

I Serratia marcescens

I Citrobacter freundii

С diversus

Proteus mirabilis

P. vulgaris

Morganella morganii

I Providencia stuartii

Shigella sonnei

Salmonella typhi

I S.enteridis

Как показывает приложенная ниже таблица, некоторые оптимимизированные композиции настоящего изобретения вызывают декструкцию бактерий этого типа.

Таблица

Пример №

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

Стеарат этиленгликоля

X

Стеариновая кислота

X

Цетилпальмитат

X

Парафин твердый

X

Парафин жидкий легкий

X

Пергидросквален

X

Масло авокадо

X

Пропиленгликоль

X

Вода очищенная

X

Альгинат троламина и натрия

X

1,404

X

Альгинат натрия

0.7

Троламин

X

Хлоргексидиндиглюконат мас.% относительного хлоргексидина в их соответствующем %-ом отношении

0,2

0,1

0,2

Хлоргексидин % относительного базового хлоргексидина в их соответствующем процентном отношении

0,2

0,1

0,2

ЕДТА двунатриевая соль

0,4

0,2

0,4

0,2

0.2

0,1

0.2

0,1

Бензиловый спирт

0,2

0.2

pн

7,22

7,15

6,78

7,18

6,91

6,83

7,14

6,91

7,06

7,00

7,14

7,13

Число резистентных возбудителей на 60

32

30

6

3

2

1

0

26

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Дерматологическая и/или косметологическая композиция, обладающая антибактериальной активностью антисептического типа, в виде эмульсии «масло в воде», содержащая от 0,025 до 1 мас.% хелатирующего агента, такого как полиаминокарбоновая кислота или ее соль, предназначенная для нанесения на поврежденную или здоровую кожу, отличающаяся тем, что она содержит основный хлоргексидин, присутствующий в масляной фазе названной эмульсии, и соль хлоргексидина, присутствующую в водной фазе названной эмульсии, причем общая концентрация хлоргексидина от 0,05 до 1 мас.%.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит от 0,025 до 1 мас.% первичного, вторичного или третичного алифатического спирта и/или низшего фенилалкилового спирта, такого как бензиловый, фенилэтиловый и фенилпропиловый.
3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она в качестве соли полиаминокарбоксиловой кислоты содержит двунатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты.
4. Композиция по одному из пп.1-3, отличающаяся тем, что она содержит приблизительно 75 мас.% очищенной воды, приблизительно 20% жирных веществ и приблизительно 5% других добавочных компонентов, таких как антисептические агенты, противогрибковые, связующие, консервирующие, душистые.
5. Композиция по одному из пп. 1 -4, отличающаяся тем, что она содержит поверхностноактивные агенты, включающие стеарат этиленгликоля и стеарат троламина, полученный в результате нейтрализации стеариновой кислоты троламином.
6. Композиция по одному из пп. 1-6, отличающаяся тем, что имеет следующий состав, мас.%:

Стеарат этиленгликоля 5,450

Стеариновая кислота 3,625

Цетилпальмитат 0,350

Твердый парафин 1,600

Жидкий легкий парафин 6,850

Пергидросквален 1,500

Масло авокадо 1,000

Пропиленгликоль 2,300

Альгинат троламина и натрия 0,702

Троламин 0,670

Сорбат калия 0,134

Двунатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты 0,100

Бензиловый спирт 0,200

Хлоргексидин 0,023

20%-ный раствор хлоргексидиндиглюконата 0,725

Очищенная вода - количество, достаточное до 100%
7. Композиция по одному из пп. 1 -6, отличающаяся тем, что значение ее рН равно приблизительно 7.
8. Композиция по одному из пп. 1 -7, отличающаяся тем, что ее вязкость составляет от 5· 10^-3 до 6 Па-с.
9. Композиция по одному из пп.1-8, отличающаяся тем, что ее гидрофильный/липофильный баланс составляет от 3 до 30.
10. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что она представляет собой форму гомогенной дисперсии везикул масляной фазы размером 220 мкм в водной фазе.
11. Способ получения композиции по одному из пп.1-10, отличающийся тем, что получают:

а) водную фазу, содержащую следующие компоненты: воду очищенную, альгинат троламина и натрия, троламин, сорбат калия, двунатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты и, в случае необходимости, бензиловый спирт;

б) масляную фазу, содержащую следующие компоненты: стеарат этиленгликоля, стеариновую кислоту, цетилпальмитат, твердый парафин, легкий жидкий парафин, пергидросквален, масло авокадо, пропиленгликоль и, в случае необходимости, хлоргексидин основный с последующим диспергированием масляной фазы в водную фазу при условии постоянного перемешивания и сохранения соответствующих температур, и добавляют к полученной таким образом эмульсии с перемешиванием при температуре от 20 до 50°С водный раствор соли хлоргексидина.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что разные компоненты водной фазы добавляют к очищенной воде при сильном перемешивании при температуре около 70°С.
13. Способ по одному из пп.11 и 12, отличающийся тем, что двунатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты добавляют во время получения водной фазы в последнюю очередь.
14. Способ по одному из пп.11-13, отличающийся тем, что получают масляную фазу путем смешивания между собой различных ее компонентов при температуре около 70°С, что приводит к получению расплавленной масляной фазы.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что хлоргексидин добавляют в последнюю очередь.
16. Способ по одному из пп.11-15, отличающийся тем, что эмульгирование осуществляют при температуре около 70°С.