JPH11512083A - Ｃ型肝炎の治療における１，３−オキサチオランヌクレオシドアナログ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ヌクレオシドアナログのウイルス性感染症の治療における使用に関する。さらに詳しくは、１，３−オキサチオランヌクレオシドアナログのＣ型肝炎の治療における使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｃ型肝炎の治療における１，３−オキサチオランヌクレオシドアナログ 本発明は、ヌクレオシドアナログのウイルス性感染症の治療における使用に関 する。さらに詳しくは、１，３−オキサチオランヌクレオシドアナログのＣ型肝 炎の治療における使用に関する。 以前は非Ａ・非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢ肝炎）として知られていたＣ型肝炎は、血 液および血液製剤のような汚染された物質、汚染された針によって非経口的に、 あるいは感染したまたはキャリアの母親から子へ性的および垂直的に伝染すると 考えられているウイルス性疾患である。 この病気は血液または血液製剤の輸血また輸注に一般に関連し、いまやＢ型肝 炎よりも輸血後肝炎のありふれた一般的な原因となっている。筋肉内注射による 薬剤の投与が一般的な国では、Ｃ型肝炎の発生率は高い。 ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９１／１７１５９号には、化合物（２Ｒ，シス）−４− アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）− （１Ｈ）−ピリミジン−２−オン（ラミブジンとしても知られている）およびそ のＨＩＶ感染症における使用が詳しく記載されている。 ラミブジンはＥＰＡ ０３８２５２６号に詳しく記載されているラセミ化合物 ＢＣＨ−１８９の（−）光学的対掌体である。 ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９２／１１８５２号には、ラミブジンを含めたＢＣＨ− １８９およびその個々の光学的対掌体のＢ型肝炎の治療への使用が記載されてい る。 我々はこのたび、ラミブジンを含めたＢＣＨ−１８９およびその個々の光学的 対掌体がＣ型肝炎ウイルスに対して活性であることを見いだした。 従って、本発明は、第一の面において、有効量の式（Ｉ） の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を投与することを含む、Ｃ型肝炎 に感染したまたは感染しやすい人を含めた動物の治療法を提供するものである。 さらなるまたは別の面では、本発明は、Ｃ型肝炎治療用薬剤の製造に使用する ための上記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を提供する。 当業者には明らかなように、治療の範囲は、予防並びに確立した感染症または 症状の治療にまで及ぶ。 当業者には明らかなように、式（Ｉ）の化合物はシス化合物であり、２つのキ ラル中心（式（Ｉ）において＊で示す）を含んでいる。従って、化合物は２つの 光学的対掌体、各々式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物として存在する。 式（Ｉ）の化合物はラセミ混合物またはその（−）−光学的対掌体（式（Ｉｂ ）の化合物）の形であるのが好ましいが、どのような比率の式（Ｉａ）および（ Ｉｂ）の化合物の混合物も本発明では用いうる。 式（Ｉ）の化合物の化学名はシス−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル −１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンであ る。これはＢＣＨ−１８９としても知られている。（−）−光学的対掌体の化学 名は（−）−シス−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサ チオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンであり、（２Ｒ，シス ）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５− イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オンという名の式（Ｉｂ）の化合物の絶対 立体化学構造を有する。これはラミブジンとしても知られている。 好ましくは、（−）−光学的対掌体を用いるとき、相当する（＋）−光学的対 掌体を実質的に含まない。すなわち、存在する（＋）−光学的対掌体は約５％ｗ ／ｗ以下、好ましくは約２％ｗ／ｗ以下、特に約１％ｗ／ｗ未満である。 ”薬学的に許容される誘導体”とは、式（Ｉ）の化合物の、または受容者に投 与したとき、式（Ｉ）の化合物またはその抗ウイルス活性代謝産物もしくは残基 を（直接または間接的に）提供することができる他の化合物の、薬学的に許容さ れる塩、エステル、またはそのようなエステルの塩を意味する。 式（Ｉ）の化合物を改変して、塩基部分の官能基およびオキサチオラン環のヒ ドロキシメチル基におけるそれらの薬学的に許容される誘導体を提供しうること は当業者にとって明らかなことである。そのような官能基の全てにおける変性は 、本発明の範囲に入る。しかしながら、特に重要なものは、オキサチオラン環の ２−ヒドロキシメチル基の変性によって得られる薬学的に許容される誘導体（例 えばエステル）である。 式（Ｉ）の化合物の好ましいエステルには、ＯＨに代わってカルボニル官能基 ＲＣ（＝Ｏ）となった化合物が含まれ、ここでエステル基の非カルボニル部分Ｒ は、水素、直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル 、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル） 、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノ キシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルコ キシで置換されていてもよいフェニル）；置換ジヒドロピリジニル（例えば、Ｎ −メチルジヒドロピリジニル）；スルホネートエステル、例えばアルキル−また はアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；スルフェートエステル 、アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）およびモノ −、ジ−またはトリ−ホスフェートエステルから選択される。 そのようなエステルの範囲には、２つ以上のカルボキシル基を含むカルボン酸 のような多官能基酸、例えばジカルボン酸ＨＯ₂Ｃ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｈ（ｎは１〜 １０の整数である）（例えばコハク酸）またはリン酸から誘導されるエステルも 含まれる。そのようなエステルの製造法は公知である。例えば、Hahn et al.， ″Nucleotide Dimers as Anti Humam Immunodeficiency Virus Agents″，Nucle otide Analogues ，pp.156-159(1989)および Busso et.al.，″Nucleotide Dimer s Suppress HIV Expression In Vitro″AIDS Research and Human Retroviruses ，4(6)，pp.449-455（1988）を参照。 上記のエステルに関して、特に断りがなければ、存在するアルキル部分は１〜 １６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含んでいると有利であり、１つ以上の 二重結合を含有していてもよい。そのようなエステルに存在するアリール部分は フェニル基を含むのが有利である。 特に、エステルはＣ_1-16アルキルエステル、非置換ベンゾイルエステル、また は少なくとも１つのハロゲン（臭素、塩素、弗素またはヨード）で置換されてい るベンゾイルエステル、Ｃ_1-6アルキル、飽和または不飽和Ｃ_1ー6アルコキシ、 ニトロまたはトリフルオロメチル基で置換されているベンゾイルエステルである 。 式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩には、薬学的に許容される無機およ び有機酸並びに塩基から誘導されるものが含まれる。適した酸の例は塩酸、臭化 水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸 、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、ク エン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スル ホン酸およびベンゼンスルホン酸である。シュウ酸のような他の酸は、それら自 体は薬学的に許容されないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容され る酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の製造に役立つ。 適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属（例えばナトリウム）、アル カリ土類金属（例えばマグネシウム）、アンモニウムおよびＮＲ⁴⁺（ＲがＣ_1-4 アルキルである場合）塩が含まれる。 以後、本発明による化合物とは、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容さ れる誘導体の両方が含まれる。 式（Ｉ）の化合物およびその個々の光学的対掌体は、類似構造の化合物の製造 に当業界で公知の方法、例えばＥＰＡ ０ ３８２ ５２６号、ＷＯ ９１／１ ７１５９号またはＷＯ ９２／２０６６９号（各々、参照することによってここ に記載されたものとする）に記載の方法によって製造しうる。 治療に必要な本発明の化合物の量は、投与ルート、治療する状態の性質、並び に患者の年令および状態で変わり、最終的には担当の医者または獣医によって決 定されることは明らかである。しかしながら、一般に、適した投与量は約０．１ 〜７５０ｍｇ／体重のｋｇ／日、好ましくは０．５〜６０ｍｇ／ｋｇ／日、最も 好ましくは１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。 所望の投与量は、ただ１回の投与量の形で、または適当な間隔で投与する小分 けした投与量として、例えば１日当たり２、３、４、またはそれ以上に小分けし た投与量としても提供しうる。 化合物は、例えば単位投薬形態当たり、１０〜１５００ｍｇ、好都合には２０ 〜１０００ｍｇ、最も好都合には５０〜７００ｍｇの活性成分を含有する、単位 投薬形態で投与するのが好都合である。理想的には、活性化合物のピーク血漿濃 度が約１〜約７５．０Ｍ、好ましくは約２〜５０．０Ｍ、最も好ましくは約３〜 ３０．０Ｍとなるように活性成分を投与すべきである。これは、例えば、任意に 食塩水中の、活性成分の０．１〜５％溶液の静脈内注射、または約１〜１００mg の活性成分を含有するボーラスとして経口投与することによってなしうる。所望 の血液レベルは、約０．０１〜約５．０mg/kg/時間となる連続注入によって、あ るいは約０．４〜約１５mg/kg の活性成分を含有する間欠注入によって維持しう る。 治療に用いるために、式（Ｉ）の化合物を原料のままの化学物質として投与す ることも可能であるが、活性成分を医薬配合物として提供するのが好ましい。 医薬配合物は式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される誘導体と、その ための１種以上の薬学的に許容される担体、および任意に、他の治療および／ま たは予防成分とを含む。担体は、配合物の他の成分と適合性であり、受容者に悪 影響を及ぼさないという意味で、”許容しうる”ものでなければならない。 医薬配合物には、経口、直腸、鼻、局所（口内および舌下を含む）、膣もしく は非経口（筋肉内、皮下および静脈内を含む）投与に適したもの、または吸入に よるような投与に適した形のものが含まれる。配合物は、適切ならば、個別投薬 単位で提供するのが好都合であり、医薬業界で周知のどのような方法によっても 製造しうる。いずれの方法も、活性化合物と、液体担体もしくは微粉砕固体担体 または両者とを混合し、そして必要ならば、生成物を所望の配合物に成形する工 程を含む。 経口投与に適した医薬配合物は、各々所定量の活性成分を含有するカプセル、 カシェ剤または錠剤のような個別単位として；粉剤または顆粒剤として；液剤、 懸濁液剤またはエマルジョンとして提供するのが好都合である。活性成分はボー ラス、舐剤またはパスタ剤として提供することもできる。経口投与用の錠剤およ びカプセルは、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤または湿潤剤のような慣用的な 賦形剤を含有していてもよい。錠剤は当業界で周知の方法によって被覆されてい てもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョ ン、シロップまたはエリキシル剤の形でもよく、あるいは使用前に水または他の 適当な賦形剤と共に構成するための乾燥製品として提供してもよい。そのような 液体製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性賦形剤（食用油を含んでいてもよい）ま たは防腐剤のような慣用的な添加剤を含有していてもよい。 本発明の化合物はまた非経口投与（例えば、ボーラス注入または連続注入のよ うな注入）用に配合してもよく、アンプル、予め充填された注射器、小容量注入 の単位投与量の形で、または防腐剤を加えた多投与量用容器の形で提供してもよ い。組成物は、油性または水性賦形剤中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのよ うな形を取ってもよく、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤のような配合剤 を含有していてもよい。あるいは、活性成分は、使用前に適当な賦形剤、例えば 発熱物質を含まない無菌の水と共に構成するための、無菌固体の無菌単離によっ てまたは溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末の形でもよい。 表皮への局所投与には、本発明の化合物は軟膏、クリームまたはローションと して、または経皮パッチとして配合しうる。軟膏およびクリームは、例えば、適 当な増粘剤および／またはゲル化剤を加えた水性または油性基剤と共に配合しう る。ローションは水性または油性基剤と配合し、また１種以上の乳化剤、安定剤 、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤を一般に含有する。 口内の局所投与に適した配合物には、活性成分を風味をつけた基剤、通常はサ ッカロースおよびアカシアまたはトラガカント中に含むロゼンジ；活性成分を不 活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはサッカロースおよびアカシア 中に含むトローチ；並びに活性成分を適当な液体担体中に含むうがい薬が含まれ る。 担体が固体である直腸投与に適した医薬配合物は、単位投与量座薬として提供 するのが最も好ましい。適した担体にはココアバターおよび当業界で一般に用い られる他の材料が含まれ、座薬は、活性化合物と軟化または溶融担体とを混合し 、その後、冷却し、型で成形することによって形成するのが好都合である。 膣投与に適した配合物は、活性成分の他に、当業界で担体であることが知られ ている担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、パスタ、フォ ームまたはスプレーとして提供しうる。 鼻内投与には、式（Ｉ）の化合物は、液体スプレーもしくは分散性粉末として 、または点滴剤の形で用いうる。 点滴剤は、１種以上の分散剤、可溶化剤または懸濁化剤も含む水性または非水 性基剤と共に配合しうる。液体スプレーは加圧パックから放出されると好都合で ある。 吸入による投与には、本発明により用いる化合物は吸入器、噴霧器もしくは加 圧パックまたはエーロゾルスプレーを放出する他の便利な手段から放出するのが 好都合である。加圧パックは適当な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、 トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または 他の適当な気体を含む。加圧エーロゾルの場合、投薬単位は計量された量を放出 するバルブを備えることによって測定しうる。 あるいは、吸入または注入による投与の場合、本発明に従って用いる配合物は 乾燥粉末組成物、例えば粉末混合配合物、およびラクトースまたは澱粉のような 適当な粉末基剤の形をとってもよい。粉末組成物は、例えばゼラチンでできた、 カプセルもしくはカートリッジ、またはブリスターパック（粉末をこれらから吸 入器または注入器によって投与しうる）のような単位投薬形で提供してもよい。 望ましいときには、活性成分を持続放出するようにしてある上記配合物を用い てもよい。 本発明で用いるための医薬配合物は、抗ウイルス薬のような他の活性成分、ま たは防腐剤を含有していてもよい。 本発明で用いるのに適した配合物は、例えばＥＰＡ ０３８２５２６号および ＷＯ ９１／１７１５９号に記載されている。 式（Ｉ）の化合物は、他の治療薬、例えば他の抗感染剤と組み合わせて、本発 明に従って用いうる。特に、本発明の化合物は公知の抗ウイルス薬と共に用いう る。例えば、式（Ｉ）の化合物は、インターフェロン−α，βもしくはδ、好ま しくはインターフェロン−αのような組み換え型またはリンパ芽球類似体でもよ いインターフェロンと、あるいはリバビリンと、あるいはチモシンアルファと組 み合わせて用いてもよい。 上記の組み合わせは、医薬配合物の形で用いるように提供すると好都合であり 、従って、上記定義通りの組み合わせと薬学的に許容されるその担体とを含む医 薬配合物は、本発明のさらに別の面を構成する。 そのような組み合わせの個々の成分は、別々のまたは一緒にした医薬配合物の 形で、順次または同時に投与しうる。 式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を、同じウイルスに対 して活性な第二治療剤と共に用いるとき、各化合物の投与量は、化合物を単独で 使用するときに用いる投与量と同じでも異なっていてもよい。適切な投与量は、 当業者にとって容易に明らかになるであろう。実験データ プロトコル： １０人の対象者に１２週間、１日２回、３００mgのラミブジンを投 与し、１２週間追跡した。本来の関係者１０人のうちの９人は、１２週コースの 治療を全て完了した。 １２週の投与期間の間のベースライン、２週、４週、８週および１２週で、並 びに１４週でおよびその後の追跡期間の４週毎に得た血清試料から、次の２つの 値を測定した。アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ） を、ピリドキサルホスフェート補 因子を用いるＵＶ分光光度試験を用いて、酵素速度論的方法論によって測定した 。ＨＣＶ ＲＮＡ を、Brillanti S．et al．Gastroenterology 1994; 107:812-817 に記載の５′非コードプライマーおよび化学発光検出を用いる定量的ＰＣＲによ って測定した。結果： ＡＬＴレスポンス： メジアンＡＬＴの全体的減少傾向は１人の患者で検出され 、治療を通して一様な減少を示した。結果は図１に、時間（週）に対するメジア ンＡＬＴ（ＩＵ／Ｌ）としてプロットした。ＨＣＶ ＲＮＡ レスポンス： メジアンＨＣＶ ＲＮＡレベルは治療期間の間 、初期ベースライン値から下がり、２人の患者は治療の終わり（１２週）でベー スラインから≧２ log１０の減少となった。結果は図２に、時間（週）に対する 各検査時点でのメジアンＨＣＶ ＲＮＡ（Log １０ゲノム／ml）としてプロット した。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年８月２０日 【補正内容】 請求の範囲 １． 式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される誘導体のＣ型肝炎治療 用薬剤の製造における使用。 ２． 対応する光学的対掌体を実質的に含まない式（Ｉｂ）の化合物またはそ の薬学的に許容される誘導体のＣ型肝炎治療用薬剤の製造における使用。 ３． 請求項１または請求項２で定義した式（Ｉ）または式（Ｉｂ）の化合物 の、Ｃ型肝炎ウイルスに対して活性な別の抗ウイルス剤と共に同時にまたは順次 投与するための薬剤の製造における使用。 ４． 有効量の請求項１で定義した通り（Ｉ）の化合物、または請求項２で定 義した式（Ｉｂ）の化合物を投与することを含む、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した または感染しやすい動物の治療法。 ５． 式（Ｉ）の化合物または式（Ｉｂ）の化合物を、Ｃ型肝炎ウイルスに対 して活性な別の抗ウイルス剤と共に同時にまたは順次投与する、請求項４に記載 の治療法。 ６． Ｃ型肝炎の治療に用いるための、請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物 または請求項２で定義した式（Ｉｂ）の化合物を含む医薬配合物。 ７． 請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物または請求項２で定義した式（Ｉ ｂ）の化合物と、Ｃ型肝炎ウイルスに対して活性な別の抗ウイルス剤との組み合 わせを含む、医薬配合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｈ Ｕ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． Ｃ型肝炎の治療用薬剤の製造に使用するための式（Ｉ）の化合物または その薬学的に許容される誘導体。 ２． Ｃ型肝炎の治療用薬剤の製造に使用するための、対応する光学的対掌体 を実質的に含まない式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容される誘導体。 ３． Ｃ型肝炎ウイルスに対して活性な別の抗ウイルス剤と共に同時にまたは 順次投与するための薬剤の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物ま たは請求項２に記載の式（Ｉｂ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される誘 導体。 ４． 有効量の請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物、または請求項２で定義 した式（Ｉｂ）の化合物を投与することを含む、Ｃ型肝炎ウイルスに感染したま たは感染しやすい動物の治療法。 ５． 式（Ｉ）の化合物または式（Ｉｂ）の化合物を、Ｃ型肝炎ウイルスに対 して活性な別の抗ウイルス剤と共に同時にまたは順次投与する、請求項４に記載 の治療法。 ６． Ｃ型肝炎の治療に用いるための、請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物 または請求項２で定義した式（Ｉｂ）の化合物を含む医薬配合物。 ７． 請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物または請求項２で定義した式（Ｉ ｂ）の化合物と、Ｃ型肝炎ウイルスに対して活性な別の抗ウイルス剤との組み合 わせを含む、医薬配合物。