JPH11510093A - 化学的合成容器及びそれを使用するシステム - Google Patents

化学的合成容器及びそれを使用するシステム

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JPH11510093A JP9507306A JP50730697A JPH11510093A JP H11510093 A JPH11510093 A JP H11510093A JP 9507306 A JP9507306 A JP 9507306A JP 50730697 A JP50730697 A JP 50730697A JP H11510093 A JPH11510093 A JP H11510093A
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キャッセルス,ジョーン,マクラーレン
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Abstract

(57)【要約】 反応容器(1)は、化学的に不活性な材料から形成され、且つ、物質を第1チャンバ(2)内へ加え、又は物質を第1チャンバ(2)内から取り出すための第1開口(3)と、第2開口(4)とを有する第1チャンバ(2)を備える。物質を第2チャンバ(6)内へ加え、又は物質を第2チャンバ(6)内から取り出すための第1開口(7)を有する第2チャンバ(6)は、実質的にU型の通路により、第1チャンバ(2)の第2開口(4)に接続される。また、一つ以上の反応容器(1)を使用するシステムも記載される。

Description

【発明の詳細な説明】 化学的合成容器及びそれを使用するシステム 本発明は、その中で液体及び固体の付加、混合及び攪拌、並びにそのような液 体及び固体又はそれらから生成されたあらゆる生成物の回収を行うための容器、 並びにそのような容器を少なくとも一つ使用するシステムに関する。本発明は、 機械制御下で多成分の溶液を生成するために使用することができる。特に、本発 明は、化学反応を起こさせ、生成物を回収するために使用することができる。ま た、本発明は、そのような容器を使用するシステムにも関する。 一般的に液相/液相、又は液相/固相の化学反応の実行は、その中で反応を生 じさせる容器に様々の試薬を加えることを必要とする。試薬を容器内で完全に混 合し、且つ容器の温度を制御することがしばしば必要となる。また、液体及び固 体の両方を容器から容易に回収可能であることが望まれる。 幾つかの化学的合成を並列に行うため、特に複数のペプチド合成を行うために 多数のシステムが提案されてきた。最も一般的なシステムは、ベース部において 共通のマニホールドに取り付けられた一連の小型円筒形チューブ状容器を使用す る。各チューブのベース部に膜又はフリットを設け、固相物質が容器からマニホ ールド内へ洗い流されることを防止するように構成することができる。攪拌のた めのガスをマニホールドを通じて供給し、ガスの供給を断って吸引を適用するこ とにより容器中の液体を除去する。通常は多数の反応容器を単一のブロック内に 組み込む。例えば、Zinsser Analytical SMPS 350V 多数ペプチド合成器(Mult iple Peptide Synthesizer)は、3個の真空ブロックを備え、各々が48個の使 い捨てプラスチ ック反応装置を有している。 固相合成(例えばペプチド合成)では、固相支持部上に生成物が作られる。支 持部、及びそれゆえその生成物は、フリットにより反応容器内で保持される。溶 媒及び過剰な固相試薬を吸引により容器底部から取り除くことができ、容器は新 しい溶媒ですすがれる。このプロセスは、生成物を試薬及び溶媒から容易に分離 することができるので、複数段階の合成を単純化する。しかし、この種のシステ ムは、合成シーケンスの終期において生成物を回収する際に欠点を有する。 生成物を支持部から化学的に劈開することにより、生成物を溶液中で自由な状 態で回収することが望まれる。代替的には、更なる合成段階への移送、又はレセ プター結合の研究のために生成物を固体支持部上に保持することが要求される。 支持部から化学的に生成物を劈開することは、上述の種類の容器内で行うこと ができる。しかし、異なる生成物が共通のマニホールド上の多数の反応容器の各 々内で合成される並列合成にそのようなシステムを使用すると、マニホールドを 通じる吸引による可溶性生成物の回収は、異なる生成物全ての混合を生じさせ、 又は一つの生成物から他の生成物へのキャリーオーバーの危険を生じさせる。こ の理由から、固相を各反応容器から回収すること、又は個々の反応容器自体をマ ニホールドから取り外すことが望ましい。それから、生成物の劈開を個別に行う ことができる。更に、固相の回収又は生成物の回収を、操作者を介在しない自動 システムにより行うことが望ましい。 個々の反応容器の取り外し、又は自動的な固相の回収を可能とする多くのシス テムが開発されてきた。反応容器が取り外し可能なシステムは典型的に、そのベ ース部に細い首部を有する円筒形チュー ブ状反応容器からなる。その容器は垂直に配置され、その首部が共通のマニホー ルドの穴に嵌まり込み、密閉が形成される。押込み嵌めによる密閉は、溶媒及び ガスが漏れ出し、若しくは空気が漏れ込むことを防止しなければならない。この アプローチにより、合成の終期において各容器を容易に取り外すことが可能とな る。取り外し可能な容器は、典型的に手操作により挿入及び除去される。並列合 成は96以上の反応容器を有するので、容器を機械により挿入し、又は取り外す ことができることは有益である。これは高価なロボット工学を必要とし、危険な 漏れの可能性がある。現在のシステムは、希望に応じて全ての内容物(溶媒を含 む)を依然として保持しつつ反応容器を吸引マニホールドから取り外すことを許 容しない。 また、そのような容器からの固相の回収も典型的には手操作により行われる。 自動システムは、過多の溶媒を使用して、十分に吸引可能となるように固相を流 動化することを実証しているが、このプロセスによる固相の回収は時間を要し、 また固相全てを回収することは困難である。 更なる問題は、異なる化学反応の相対的反応速度が、大型単一マニホールド並 列合成において問題を生じさせることである。例えば溶媒の除去又はガスの攪拌 などの多くの作用を並列に行わなければならない。これは、各サイクルに対して 許容される時間は典型的に最も遅い反応が要する時間となることを意味する。例 えば、一つのチューブ内の反応が5分のみで完了しても、それより遅い別のチュ ーブ内での反応が約2時間後に終了するまで、次の段階を開始することができな いことがある。この間、第1のチューブ内の生成物は副反応により劣化すること がある。通常は折衷点が採用され、一つの反応には時間が不十分となり、別の反 応には時間が過多となる。 更に、並列合成器は比較的高価なシステムとなる。なぜなら、反 応容器は固定されており、よって溶媒及び試薬の付加などの全ての作用をX、Y 及びZ方向に移動するロボットアームを使用して行わなければならず、それゆえ マニホールド内の各容器にアドレスしなければならないからである。 本発明によれば、化学的に不活性な材料から形成される反応容器が提供され、 その反応容器は、第1チャンバであって、プロセスにおける容器の使用中に物質 を第1チャンバ内へ加え、又は物質を第1チャンバ内から取り出すための第1開 口、及び、第2開口を有する第1チャンバと、第2チャンバであって、物質を第 2チャンバ内へ加え、又は物質を第2チャンバ内から取り出すための第1開口を 有する第2チャンバと、第1チャンバの第2開口を第2チャンバと接続する、剛 性の実質的にU型の通路と、を備える。 2つのチャンバの第1開口を、それらが相互に平行な方向に向く入口を有する ように構成することができる。通路は、通路を通過する液体のプラグ流れを作る 寸法とすることができる。第1チャンバの第2開口はフリットを保持するように 構成することができ、そのフリットは取り外し可能とすることができる。第2チ ャンバは通路と同一の寸法とすることができ、又は、断面積が増大した領域を有 するように構成して、通路から第2チャンバへ流れる試料が溢れることを防止す ることができる。容器を、容器に取り付けられる支持部を有するように製作し、 支持部が自立位置に直立に保持されるようにすることができる。第2チャンバは 、頂部に単一の開口を有するマニホールドと考えることができる。容器内に堆積 される液体は、あらゆる密閉又はバランスガス圧力の必要無しに保持することが できる。 また、本発明による容器を少なくとも一つ使用するシステムも提供される。 容器のチャンバの一方又は両方を、液体又はガスの供給及び/又は回収システ ムに一時的に接続するための手段を設けることができる。第1開口を通じて反応 容器に粉末を堆積することができる。固体、液体及びガスの供給システムを、独 立に容器に提供することができる。その代わりに、容器自体を供給物へ持ってい くことができる。こうして、多数の液体又はガス供給物が、クロス汚染の危険無 く、単一の容器に交互にアクセスすることができる。逆に、単一のガス又は液体 の供給システムが多数の容器に交互に供給することができる。 取り外し可能又はヒンジ結合によるふたを反応容器に設け、蒸発による溶媒の 損失を減少させることができる。このふたは、溶媒の付加及びガスの排出を可能 とする小さい開口を有することができる。凝縮器を反応容器に嵌合し、溶媒の損 失を減少させ、還流を可能とすることができる。空気凝縮器は、液体を供給する 接続を要しないので、特に適当である。また、容器自体を、留出物を収集するた めのレシーバを有する凝縮器に一時的に接続し、それにより、蒸留を通じて溶媒 の除去及び回収を可能とすることができる。 また、容器を逆さにする手段を設け、内容物を放り出すことにより収集するこ とができる。反応容器は、あらゆる断面形状のチューブ状容器とすることができ る。例えば、それは円筒形、又は長円形とすることができ、デカントを容易にす るためのふたを有することができる。逆さにした位置で、溶媒により容器を洗い 流すための手段をシステムに設けることができる。 さらに、例えば、容器を立てて置くプレート、対流システム、又は、容器内に 設けた電気ヒータ及び冷却器により容器内の温度を制御する手段を設けることが できる。機械的攪拌は、例えば、容器を立てて置くベースを振り、振動させるこ とにより、容器を回転させ ることにより、磁気的にかき混ぜることにより、若しくは圧電セラミックデバイ スを容器内に取り付けることにより提供することができる。 完全に自給式且つ可動式の反応容器は、好ましくは単純な回転式装置を使用す ることにより、容器を各作用のためのアクチュエータヘ運ぶことを可能とする。 そのような構成において、溶媒の供給、攪拌その他のためのアクチュエータは一 方向のみ(例えば、Z方向のみ)に動作しなければならない。このアプローチは 、ロボットアームが必要とされないので、より安価なハードウェアを必要とする 。また、それは多くの応用において、より短いアクセス時間をもたらす。 本発明は自動化学的合成のためのシステムにおいて使用する容器を提供し、そ れは以下の利点の少なくとも幾つかを提供することを可能とする: 固体及び液体試薬の付加及び回収;ガス又は液体の流動化、若しくは機械的手 段による攪拌;各反応容器の独立な温度制御;各容器についての独立な時間制御 ;各容器からの、他の全ての容器とは独立な固体及び/又は液体生成物の効率的 な回収;完全に自給式の反応容器及びマニホールドの密閉を不要とする、反応容 器内での液体の長時間の保持;完全に自動化された制御及び動作;溶媒の損失を 減少させ、還流を可能とするための蒸気の凝縮。 そのようなシステムは、非常に多数の個別合成を行わなければならない、薬品 の発見のための化学的ライブラリの合成において非常に大きな利点を有する。 本発明の例を図面を参照して以下に説明する。添付図面において、 図1は、本発明によるシステムの概略図である。 図2A及び2Bは、図1の例において使用可能な反応容器の他の 例を示す図である。 以下の例は、単一段階の固相合成を実行するために使用する本発明による容器 を示し、先に述べた利益の幾つかがどのように提供されるかを示す。しかし、本 発明は固相合成における使用には限定されず、また、複数工程の実行に使用する ことができる。 図1を参照すると、反応容器1は化学的に不活性な材料のブロックからなる。 反応容器1は、第1開口3及び通路5に接続された第2開口4を有する第1チャ ンバ2を備える。さらに、通路5は第2チャンバ6に接続され、第2チャンバ6 は第1開口7を有する。第1チャンバ2内にフリット8が取り外し可能に配置さ れる。 図2A及び2Bを参照すると、本発明によるガラス製反応容器1の2つの例が 示される。これらの図において、図1の構成要素に対応する構成要素には同一の 番号を付してある。図2A及び2Bの2つの例においては、第2チャンバ6を広 げて、第2チャンバ6の第1開口7を通じて物質が溢れ出る可能性を減少させて いる。これらの図の両例はガラスモールドにより成形され、各々は個々の第1開 口3、7のための可能な標準的接続の異なる形状を示している。図2Bの例は、 開口3、7を覆うふた10を有する。本発明を使用するシステムにより、攪拌、 液体及び固体の処理を行うことができる。図1の例ではアクチュエータ9を設け 、それは容器1の両チャンバ2、6の一方又は両方の第1開口3、7とドッキン グし、それを密閉する。これらアクチュエータ9は適宜一方又は両方の開口に特 有となるように製作することができる。更に、ふた10を除去することなくチャ ンバ2、6にアクセスすることを可能とする手段(例えば隔壁)をふた10に設 けることができる。 固相、試薬及び溶媒は、容器1の第1チャンバ2内に堆積する。溶媒アクチュ エータ9は、溶媒を直接的に反応容器1内に供給する ことができ、又は第2チャンバ6を通じる供給により反応容器1の内容物を流動 化させることができる。 第2チャンバ6と、加圧不活性ガス供給装置を接続することにより攪拌を提供 することができる。ガス供給装置への接続は、第2チャンバの第1開口の端部に 押圧した時に密閉するような形状の端部を有する単純なパイプとすることができ る。このチューブ9は攪拌が必要な時のみ接続を要し、これは間欠的である。こ れにより、容器の構成はガスの供給が連続的であることを要求しないので、溶媒 のロスを減らしつつ効率的に混合を行う利点が提供される。容器の構成が独立な “ポット”を提供するので、ベースを介した振動又は回転などの機械的手段によ り代替的又は付加的な攪拌を提供することができる。 反応は、絶えず又は時折所望の時間にわたって攪拌を行いつつ内容物をインキ ュベートすることにより実行される。 反応中、容器1の温度は加熱/冷却システムにより制御することができる。反 応容器1の構成により提供される独立性により、システム内の各反応容器は別個 のホットプレート又は冷却器によりインキュベートすることができ、各容器1の 独立な温度制御が可能となる。また、各容器1のインキュベート時間も他の全て の容器と独立に設定し、異なる反応速度に適合させることができる。 反応が完了すると、第2チャンバ6と真空システム9との間に接続を形成する ことにより溶媒及び過剰な試料を除去する。これは溶媒を吸引し、固相を第1チ ャンバ2内でフリット8により保持された状態で残す。固相の効率的なすすぎは 、真空接続を通じて溶媒を流し出しつつ溶媒を反応容器1内に直接的に堆積させ るか、又は、第2チャンバ6を通じて溶媒中におけるポンピングにより反応容器 の内容物を流動化させ、次にここでも真空を使用して吸引するかの いずれかにより実行される。 生成物の回収は、第2チャンバ6を通じて生成物を吸引する前にデカップリン グ試薬を加え、攪拌しつつ反応をインキュベートすることにより行われる。シス テムの各容器1は固有の第2チャンバ6を有するので、生成物を独立に回収する ことができる。その代わりに、生成物が付着した固相の回収が必要な場合、容器 1全体を持ち上げ、逆さにし、固相を開口した容器内へ洗い流すことができる。 従って、各容器1からの固相は最大の回収率で容易にデカントすることができる 。容器の構成により、各固相を特有の貯蔵所に独立に回収することが可能となる 。 容器1を持ち上げて自動システム外へ取り出すことにより、固相及び液相の両 成分を容器1内に無期限に貯蔵することができる。 本発明の実用的モデルは、直径40mmで長さ55mmの固体パースペックス シリンダに、直径3mmの3個の穴を中心間距離16mmであけることにより製 作した。次に、穴の一つをパースペックスシリンダの一端から直径18mm、深 さ47mmにくりぬき、反応容器を形成した。パースペックスシリンダの同一の 端部において、他の穴の端部を直径4mmで長さ15mmにくりぬき、ルーアー タイプ注射器が押込み嵌め可能な貯蔵所を形成した。これは装置の頂面を形成し た。 他方の端部において、平行な穴を、その間に3mm×3mmのスロットを機械 加工することにより結合した。U型チューブを形成する機械加工されたスロット 及び穴の上に直径40mm、厚さ4mmのパースペックスディスクを溶剤溶接し た。 水を使用して装置の種々の動作を実地し、溶媒/試薬の付加/除去;固相とし てのペプチド合成ビード;攪拌のための圧縮空気、及び溶剤の除去のための真空 ラインを形成した。パースペックスは、 装置の動作の観察を容易にするために使用した。このプラスチックは多数の溶媒 に耐性を有しないので、他の実用的容器は他のプラスチック(例えば、PTFE、Ke l-f、ポリプロピレン、ポリエチレン、他)、金属、ガラス、セラミックス、又 はそれらの構造において適当な材料を使用することができる。 製作方法はここに示した例に限定されない。U型の通路は、鋳造、射出成形、 真空形成、ガラス細工、パイプの曲げ加工、又はあらゆる他の適当な手法により 形成することができる。 本発明は、単一の反応容器のシステムに限定されない。並列合成器に複数の容 器(図示せず)を設けることができ、固体、液体及びガスの付加及び回収を共通 のシステムで提供できる。本発明により、並列合成の全ての反応容器を、必要で あれば相互に独立にアドレスし、システム内の他の容器に影響を与えることなく 取り外して貯蔵器又は他の合成器へ移送することが可能となる。 また、本発明は、反応ウェルとして作用する単一の第1チャンバ2に限定され ない。必要であれば、単一のブロックに複数の容器を設けることができる。また 、複数の分岐を有する容器を設け、そこにおいて、第2チャンバ6に2個以上の 第1チャンバ2を接続し、又は一つの容器1が幾つかの第2チャンバ6を有する (例えば流動化と吸引を同時に実行可能とする)容器を提供することができる。
【手続補正書】特許法第184条の8第1項 【提出日】1997年6月5日 【補正内容】 請求の範囲 1.化学的に不活性な材料から形成される反応容器において、 第1チャンバであって、プロセスにおける容器の使用中に物質を前記第1チャ ンバ内へ加え、又は物質を前記第1チャンバ内から取り出すための第1開口、及 び、第2開口を有する第1チャンバと、 第2チャンバであって、物質を前記第2チャンバ内へ加え、又は物質を前記第 2チャンバ内から取り出すための第1開口を有する第2チャンバと、 前記第1チャンバの前記第2開口を前記第2チャンバと接続する、剛性の実質 的にU型の通路と、を備え、前記通路の断面積は、前記第1及び第2チャンバ両 方の断面積より小さい反応容器。 2.前記通路は、前記通路を通過する液体のプラグ流れを作る寸法である請求項 1に記載の容器。 3.前記第1チャンバの前記第2開口はフリットを保持するように構成されてい る請求項1又は2に記載の容器。 4.前記フリットは取り外し可能である請求項3に記載の容器。 5.プロセスにおける容器の使用中に、物質を前記第2チャンバの第1開口から 取り出す請求項1乃至4のいずれかに記載の容器。 6.前記2つの第1開口の入口の方向は相互に平行である請求項1乃至5のいず れかに記載の容器。 7.前記容器は、前記容器に取り付けられる支持部を有するように製作され、前 記支持部は自立位置に直立に保持される請求項1乃至6のいずれかに記載の容器 。 8.前記第1チャンバの前記第1開口のためのふたを備える請求項1乃至7のい ずれかに記載の容器。 9.前記ふたは、溶媒及び試薬の付加並びにガスの排出を可能とする開口を有す る請求項8に記載の容器。 10.前記第1チャンバは、円筒形の断面形状を有するチューブ状容器である請 求項1乃至9のいずれかに記載の容器。 11.前記第1チャンバは、デカントを容易にするためのふたを有する請求項1 乃至10のいずれかに記載の容器。 12.請求項1乃至11のいずれかに記載の容器を少なくとも一つ備える化学的 合成システム。 13.前記容器の前記チャンバの少なくとも一方を、液体又はガスの供給回収シ ステムに接続する手段を備える請求項12に記載のシステム。 14.前記容器を、回収装置の物質供給部へ移動させる手段を備える請求項12 又は13に記載のシステム。 15.少なくとも一つの容器に凝縮器が接続されている請求項12 乃至14のいずれかに記載のシステム。 16.前記凝縮器はレシーバに嵌合して留出物を収集し、それにより蒸留による 溶媒の除去及び回収を可能とする請求項15に記載のシステム。 17.容器を逆さにして内容物を収集する手段を備える請求項12乃至16のい ずれかに記載のシステム。 18.容器を逆さにした状態で、溶媒により容器を洗い流す手段を備える請求項 17に記載のシステム。 19.容器の温度を制御する手段を備える請求項12乃至18のいずれかに記載 のシステム。 20.容器を機械的に攪拌する手段を備える請求項12乃至19のいずれかに記 載のシステム。 21.少なくとも一つの容器内に設けられた圧電セラミック装置により攪拌を行 う請求項20に記載のシステム。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE, DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF ,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE, SN,TD,TG),AP(KE,LS,MW,SD,S Z,UG),UA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD ,RU,TJ,TM),AL,AM,AT,AU,AZ ,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN,CZ, DE,DK,EE,ES,FI,GB,GE,HU,I L,IS,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,LK ,LR,LS,LT,LU,LV,MD,MG,MK, MN,MW,MX,NO,NZ,PL,PT,RO,R U,SD,SE,SG,SI,SK,TJ,TM,TR ,TT,UA,UG,US,UZ,VN (72)発明者 グレイ,リチャード,ヘンリー イギリス国,シービー2 5ジェイゼット ケンブリッジ,グレート シェルフォー ド,ヘッドレイ ガーデンズ 15

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1.化学的に不活性な材料から形成される反応容器において、 第1チャンバであって、プロセスにおける容器の使用中に物質を前記第1チャ ンバ内へ加え、又は物質を前記第1チャンバ内から取り出すための第1開口、及 び、第2開口を有する第1チャンバと、 第2チャンバであって、物質を前記第2チャンバ内へ加え、又は物質を前記第 2チャンバ内から取り出すための第1開口を有する第2チャンバと、 前記第1チャンバの前記第2開口を前記第2チャンバと接続する、剛性の実質 的にU型の通路と、を備える反応容器。 2.前記通路は、前記通路を通過する液体のプラグ流れを作る寸法である請求項 1に記載の容器。 3.前記第1チャンバの前記第2開口はフリットを保持するように構成されてい る請求項1又は2に記載の容器。 4.前記フリットは取り外し可能である請求項3に記載の容器。 5.前記第2チャンバは、断面積が増大した領域を有する請求項1乃至4のいず れかに記載の容器。 6.プロセスにおける容器の使用中に、物質を前記第2チャンバの第1開口から 取り出す請求項1乃至5のいずれかに記載の容器。 7.前記2つの第1開口の入口の方向は相互に平行である請求項1 乃至6のいずれかに記載の容器。 8.前記容器は、前記容器に取り付けられる支持部を有するように製作され、前 記支持部は自立位置に直立に保持される請求項1乃至7のいずれかに記載の容器 。 9.前記第1チャンバの前記第1開口のためのふたを備える請求項1乃至8のい ずれかに記載の容器。 10.前記ふたは、溶媒及び試薬の付加及びガスの排出を可能とする開口を有す る請求項9に記載の容器。 11.前記第1チャンバは、円筒形の断面形状を有するチューブ状容器である請 求項1乃至10のいずれかに記載の容器。 12.前記第1チャンバは、デカントを容易にするためのふたを有する請求項1 乃至11のいずれかに記載の容器。 13.請求項1乃至12のいずれかに記載の容器を少なくとも一つ備える化学的 合成システム。 14.前記容器の前記チャンバの少なくとも一方を、液体又はガスの供給回収シ ステムに接続する手段を備える請求項13に記載のシステム。 15.前記容器を、回収装置の物質供給部へ移動させる手段を備える請求項13 又は14に記載のシステム。 16.少なくとも一つの容器に凝縮器が接続されている請求項13乃至15のい ずれかに記載のシステム。 17.前記凝縮器はレシーバに嵌合して留出物を収集し、それにより蒸留による 溶媒の除去及び回収を可能とする請求項16に記載のシステム。 18.容器を逆さにして内容物を収集する手段を備える請求項13乃至17のい ずれかに記載のシステム。 19.容器を逆さにした状態で、溶媒により容器を洗い流す手段を備える請求項 18に記載のシステム。 20.容器の温度を制御する手段を備える請求項13乃至19のいずれかに記載 のシステム。 21.容器を機械的に攪拌する手段を備える請求項13乃至20のいずれかに記 載のシステム。 22.少なくとも一つの容器内に設けられた圧電セラミック装置により攪拌を行 う請求項21に記載のシステム。
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