JPH11507246A - 巨大分子用アフィニティ・リガンドの設計 - Google Patents
巨大分子用アフィニティ・リガンドの設計Info
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Abstract
Description
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. 標的分子を含む溶液から標的分子を分離するのに適したアフィニティ・リ ガンドを分離する方法であって、 (a)標的分子に関して、アフィニティ・リガンドが標的分子と結合することが 望まれる第一の溶液条件(即ち結合条件)を選択すること、 (b)標的分子に関して、標的分子とアフィニティ・リガンドとのアフィニティ 複合体が解離する、第一の溶液条件と異なる第二の溶液条件(即ち結合条件)を 選択すること、 (c)結合ドメイン候補とはドメイン中の1又はそれ以上のアミノ酸が異なって いる、結合ドメイン候補の類似体のライブラリを供給すること、、 (d)類似体ライブラリを第一の溶液条件で標的分子を含む溶液と類似体/標的 結合複合体を形成するのに十分な時間接触させること、 (e)第一の溶液条件下で結合しなかった類似体を除去すること、 (f)接触段階(d)の溶液条件を第二の溶液条件に変更すること、 (g)第二の溶液条件下で放出される結合類似体を回収すること、ここで回収さ れた類似体は分離アフィニティ・リガンドを同定する、 を含む方法。 2. 方法の予備段階として、標的分子を含む溶液中での標的分子の安定性の範 囲を温度、pH、イオン強度、誘電率、溶質濃度、金属イオンの有無、キレート 剤の有無から選択した複数のパラメータに関して確かめることによって標的分子 の安定性エンベロープを画定し、第一の溶液条件および第二の溶液条件が安定性 エンベロープの範囲内であることを特徴とする請求の範囲第1項に記載の方法。 3. 安定性エンベロープがpHの範囲、塩濃度の範囲、および尿素またはED TAの濃度範囲によって画定されることを特徴とする請求の範囲第2項に記載の 方法。 4. 段階(c)で提供されるライブラリが、第一の溶液条件下で結合ドメイン 類似体と標的分子との間の水素結合の形成を促進するよう結合ドメイン候補のな かのアミノ酸位置で置換をおこすことによって設計され、この置換アミノ酸がD 、E、H、K、N、Q、R、S、TおよびYからなるグループから選択されるこ とを特徴とする請求の範囲第1項に記載の方法。 5. 段階(c)で提供されるライブラリが、第一の溶液条件と第二の溶液条件 との間のpH変化に対する標的と類似体との結合の感受性を増すよう結合ドメイ ン候補内のアミノ酸位置でアミノ酸を置換することによって設計され、変化させ たアミノ酸位置のいずれかにおけるこの置換アミノ酸にはH、E、D、Yおよび Kが含まれることを特徴とする請求の範囲第1項に記載の方法。 6. 段階(d)で、ライブラリが、第一の溶液条件での類似体の標的分子への 結合親和性を促進し、または第二の溶液条件での結合親和性の低下を促進するよ う、ある位置に挿入されたアミノ酸を含む点で結合ドメイン候補と異なる類似体 を含むことを特徴とする請求の範囲第1項に記載の方法。 7. 結合ドメイン候補の類似体をその標的への親和性がpHの変化、塩濃度、 尿素の濃度またはEDTAの濃度に基づいて変わるように調製し、I、M、T、 N、K、S、R、V、A、D、E、G、Y、H、Qからなるグループから選択す るアミノ酸にドメイン内の1個以上のアミノ酸位置で置換することによって類似 体のライブラリを結合ドメイン候補とは異なる類似体を含むように作成すること を特徴とする請求の範囲第1項に記載の方法。 8. 一組のアミノ酸をコードする多様化DNAコドンを用いることによって類 似体のライブラリを作成し、多様化DNAコドンを アミノ酸の組I、M、T、N、K、S、R、V、A、D、E、Gを許容するR NS、 アミノ酸の組Y、H、N、Dを許容するNAT、 アミノ酸の組Y、H、Q、N、K、D、Eを許容するNAS、 アミノ酸の組Y、C、H、R、N、S、D、Gを許容するNRTおよび アミノ酸の組N、K、S、R、D、E、Gを許容するRRS から選択することを特徴とする請求の範囲第7項に記載の方法。 9. 標的分子がpHの範囲、温度範囲および塩濃度の範囲によって画定される 安定性エンベロープ内で安定であり、 Y、H、Q、N、K、D、E、 H、Q、N、K、D、Eおよび H、Q、N、K、D、E、R、S、Y、T のグループから選択されるアミノ酸で、ドメイン内の1個以上のアミノ酸位置を 置き換えることによって類似体のライブラリを結合ドメイン候補とは異なる類似 体を含むように作成することを特徴とする請求の範囲第1項に記載の方法。 10.標的分子が有機溶媒中での溶解度、温度範囲および塩濃度の範囲によって 画定される安定性エンベロープ内で安定であり、第一の溶液条件下での結合ドメ イン候補類似体と標的分子との疎水相互作用を促進するように選択するアミノ酸 で、ドメイン内の1個以上のアミノ酸位置を置き換えることによって類似体のラ イブラリを結合ドメイン候補と異なる類似体を含むように作成することを特徴と する請求の範囲第1項に記載の方法。 11.置換にH、C、F、G、I、L、M、P、V、WおよびYからなるグルー プから選択する1個以上のアミノ酸を使用することを特徴とする請求の範囲第1 0項に記載の方法。 12.一組のアミノ酸をコードする多様化DNAコドンを使用することによって 類似体のライブラリを作成し、多様化DNAコドンを アミノ酸の組S、P、T、A、F、L、I、Vを許容するNYT、 アミノ酸の組FLIVを許容するNTTおよび アミノ酸の組F、L、S、Y、C、Wを許容するTNS から選択することを特徴とする請求の範囲第10項に記載の方法。 13.標的分子が温度範囲によって部分的に画定される安定性エンベロープ内で 安定であり、Ala、Leu、Phe、Tyr、Trp、Ile、Ala、Gl y、Pro、MetおよびThrからなるグループから選択されるアミノ酸でド メイン内の1個以上のアミノ酸位置が置換されることにより結合ドメイン候補と 異なる類似体を含むように類似体ライブラリを作成することを特徴とする請求の 範囲第1項に記載の方法。 14.標的分子が 1)pH2〜pH11の範囲、 2)1mM〜250mM NaClの範囲および 3)4℃〜40℃の範囲 の条件下で安定であることを特徴とする請求の範囲第1項に記載の方法。 15.第一の溶液条件がpH7、150mM NaClおよび22℃であり、第 二の溶液条件がpH5、150mM NaClおよび22℃であることを特徴と する請求の範囲第14項に記載の方法。 16.標的分子が 1)pH6.2〜pH7.8の範囲、 2)100mM〜5M NaClの範囲および 3)4℃〜40℃の範囲 の条件下で安定であることを特徴とする請求の範囲第1項に記載の方法。 17.第一の溶液条件がpH7.2、3M NaClおよび22℃であり、第二 の溶液条件がpH7.2、2M NaClおよび22℃であることを特徴とする 請求の範囲第16項に記載の方法。 18.標的分子が 1)pH6.2〜pH7.8の範囲、 2)1nM〜1M NaClの範囲、 3)1nM〜1M K2HPO4の範囲、 2)0〜60体積%のアセトニトリルの範囲および 3)0℃〜40℃の範囲 の条件下で安定であることを特徴とする請求の範囲第1項に記載の方法。 19.第一の溶液条件がpH7.2、100mM NaCl、100mM K2 HPO4および37℃であり、第二の溶液条件がpH7.2、5nM NaCl 、37℃および50体積%のアセトニトリルであることを特徴とする請求の範囲 第18項に記載の方法。 20.標的分子が最高50体積%までの有機溶媒が存在する状態で安定であるこ とを特徴とする請求の範囲第1項に記載の方法。 21.有機溶媒をエタノール、メタノールおよびイソプロピルアルコール、アセ トン、メチルエチルケトン、エチルアセトン、アセトニトリルおよびCH2Cl2 からなるグループから選択することを特徴とする請求の範囲第20項に記載の方 法。 22.第一の溶液条件および第二の溶液条件がアセトニトリル、エタノール、ア セトン、ヘキサン、メタン、イソプロピルアルコール、エチルエーテル、メチル エチルケトン、酢酸ブチル、ジクロロメタン、クロロホルム、水およびこのよう な溶媒の混合物からなるグループから選択される溶媒を要求し、第一の溶液条件 での溶媒の濃度が第二の溶液条件での濃度と少なくとも10体積%異なることを 特徴とする請求の範囲第1項に記載の方法。 23.第一の溶液条件および第二の溶液条件がアセトニトリル、エタノール、ア セトン、ヘキサン、メタン、イソプロピルアルコール、エチルエーテル、メチル エチルケトン、酢酸ブチル、ジクロロメタン、クロロホルム、水およびこのよう な溶媒の混合物からなるグループから選択される溶媒を要求し、第一条件での溶 液の誘電率と第二条件での溶液の誘電率とが少なくとも10%異なることを特徴 とする請求の範囲第1項に記載の方法。 24.第一の溶液条件および第二の溶液条件がアセトニトリル、エタノール、ア セトン、ヘキサン、メタン、イソプロピルアルコール、エチルエーテル、メチル エチルケトン、酢酸ブチル、ジクロロメタン、クロロホルム、水およびこのよう な溶媒の混合物からなるグループから選択される溶媒を要求し、第一の条件での 溶媒の濃度が第二の条件での濃度と表面張力を少なくとも10%変えるのに十分 なだけ異なることを特徴とする請求の範囲第1項に記載の方法。 25.段階(h)で同定される1個またはそれ以上のアフィニティ・リガンドを 結合ドメイン候補として使用し、段階(d)から段階(h)までを反復すること を特徴とする請求の範囲第1項に記載の方法。 26.各類似体をコードする合成DNAを複製可能な遺伝子パッケージ中に挿入 することによって類似体のライブラリを調製する結果、発現に際して類似体結合 ドメインを遺伝子パッケージの表面に提示することを特徴とする請求の範囲第1 項に記載の方法。 27.複製可能な遺伝子パッケージがバクテリオファージであることを特徴とす る請求の範囲第26項に記載の方法。 28.バクテリオファージがM13であり合成DNAを遺伝子iiiに挿入する ことを特徴とする請求の範囲第27項に記載の方法。 29.接触段階(e)の前に標的を固定することを特徴とする請求の範囲第1項 に記載の方法。 30.第一の溶液条件下で高い特異性で標的分子と結合し、第二の溶液条件下で 標的分子を放出する設計されたアフィニティ・リガンドをコードするDNAを得 る方法であって、 (a)請求の範囲第25項に記載の方法によって複製可能な遺伝子パッケージ表 面に発現した1個以上のアフィニティ・リガンドを得ることと、 (b)遺伝子パッケージを増殖させることと、 (c)増幅した遺伝子パッケージから合成DNAを分離することと を含むことを特徴とする方法。 31.(a)請求の範囲第30項に記載の方法によって遺伝子発現システム中に 分離した合成DNAを発現して設計されたアフィニティ・リガンドを作成するこ とと、 (b)設計したアフィニティ・リガンドを回収すること、 とを含むことを特徴とする、ほぼ純粋な設計されたアフィニティ・リガンドを得 る方法。 32.(a)請求の範囲第1項に記載の方法によって得られた設計されたアフィ ニティ・リガンドを固定化することと、 (b)標的分子のアフィニティ・リガンドへの結合が可能になる条件下で溶液を 固定化アフィニティ・リガンドに接触させることと、 (c)結合した標的分子を溶出すること とを含むことを特徴とする、標的分子を含む溶液から標的分子を精製する方法。 33.段階(c)で、第二の溶液条件を用いて標的分子を溶出することを特徴と する請求の範囲第32項に記載の方法。 34.段階(b)で、第一の溶液条件を用いて標的分子と接触させることを特徴 とする請求の範囲第32項に記載の方法。 35.所望の結合特性および放出特性を、結合ドメイン候補と類似した構造を有 するポリペプチド・アフィニティ・リガンドに持たせて、標的分子を含む溶液か ら標的分子を分離するのに有用な設計したアフィニティ・リガンドを作成する方 法であって、方法が (a)標的分子に関して、設計したアフィニティ・リガンドが標的分子と結合す ることが望まれる第一の溶液条件を選択することと、 (b)標的分子に関して、設計したアフィニティ・リガンドが標的分子と結合し ないことが望まれる、第一の溶液条件とは異なる第二の溶液条件を選択すること と、 (c)ドメイン内の1個以上のアミノ酸位置で結合ドメイン候補のアミノ酸配列 を変化させることによって各類似体が結合ドメイン候補と異なる、結合ドメイン 候補由来の多様なポリペプチド類似体を提供することと、 (d)多様な類似体を第一の溶液条件で類似体/標的結合複合体が形成されるの に十分な時間標的分子を含む溶液と接触させることと、 (e)第一の溶液条件下で標的と結合しない類似体を除去することと、 (f)接触段階(d)の条件を第二の溶液条件に変更することと、 (g)第二の溶液条件下で放出された類似体を回収することであって、ここで回 収された類似体が設計されたアフィニティ・リガンドを同定すること とを含むことを特徴とする方法。 36.多様な類似体が少なくとも106個の類似体に達することを特徴とする請 求の範囲第35項に記載の方法。 37.多様な類似体が、各類似体をコードする合成DNAを複製可能な遺伝子パ ッケージに挿入し、その結果発現に際して類似体結合ドメインが遺伝子パッケー ジの表面に提示されることにより調製されることを特徴とする請求の範囲第35 項に記載の方法。 38.複製可能な遺伝子パッケージがバクテリオファージであることを特徴とす る請求の範囲第37項に記載の方法。 39.バクテリオファージがM13であり合成DNAを遺伝子iiiに挿入する ことを特徴とする請求の範囲第38項に記載の方法。 40.接触段階(d)の前に標的を固定化することを特徴とする請求の範囲第3 5項に記載の方法。 41.第一の溶液条件で標的分子と結合する親和性を有し、第二の溶液条件では 標的分子と結合する親和性が実質的に低下する、合成の設計されたアフィニティ ・リガンドであって、該アフィニティ・リガンドが 既知の結合ドメイン候補に類似したアミノ酸配列を有する設計されたポリペプ チド結合ドメインを含み、 設計されたポリペプチド結合ドメインのアミノ酸配列は結合ドメイン候補のア ミノ酸配列とが、結合ドメイン候補の1個以上のアミノ酸位置のアミノ酸が、設 計されたポリペプチド結合ドメインに第二の溶液条件では結合親和性が低下する ような特性を付与するアミノ酸に置換されている点で異なる ことを特徴とする設計したアフィニティ・リガンド。 42.立体配座の束縛をうけていることを特徴とする請求の範囲第41項に記載 の設計されたアフィニティ・リガンドであって、該立体配座の束縛は、結合ドメ インのアミノ酸をペプチド結合以外の化学結合によって結合することによって与 えられ、少なくとも40℃の融点を有する構造中で十分に安定であることを特徴 とするアフィニティ・リガンド。 43.請求の範囲第41項に記載の設計したアフィニティ・リガンドであって、 置換アミノ酸を特定の性質を付与する下記アミノ酸のグループから選択すること を特徴とするアフィニティ・リガンド。 アフィニティ・リガンドをpHの変化と有機溶媒および塩の存在に対して応答 性にする、I、M、T、N、K、S、R、V、A、D、EおよびG; アフィニティ・リガンドをpHの変化に対して応答性にする、Y、H、Nおよ びD; アフィニティ・リガンドをpHの変化に対して応答性にするY、H、Q、N、 K、DおよびE; アフィニティ・リガンドをpHの変化と有機溶媒および塩の存在に対して応答 性にする、Y、C、R、N、S、DおよびG; アフィニティ・リガンドをpHの変化と有機溶媒および塩の存在に対して応答 性にする、N、K、S、R、D、EおよびG; アフィニティ・リガンドをpHの変化と有機溶媒および塩の存在に対して応答 性にする、S、P、T、A、F、L、IおよびV; アフィニティ・リガンドを有機溶媒または塩の濃度変化に対して応答性にする 、F、L、IおよびV; アフィニティ・リガンドを有機溶媒または塩の濃度変化に対して応答性にする 、F、L、S、Y、CおよびW。 44.予め選択したpHで標的分子と結合し、別の予め選択したpHで標的分子 を放出することを特徴とする請求の範囲第41項に記載の設計されたアフィニテ ィ・リガンド。 45.予め選択した塩濃度で標的分子と結合し、別の予め選択した塩濃度で標的 分子を放出することを特徴とする請求の範囲第41項に記載の設計されたアフィ ニティ・リガンド。 46.予め選択した尿素の濃度で標的分子と結合し、別の予め選択した尿素の濃 度で標的分子を放出することを特徴とする請求の範囲第41項に記載の設計され たアフィニティ・リガンド。 47.予め選択したEDTAの濃度で標的分子と結合し、別の予め選択したED TAの濃度で標的分子を放出することを特徴とする請求の範囲第41項に記載の 設計されたアフィニティ・リガンド。 48.予め選択した体積百分率の有機溶媒溶液で標的分子と結合し、別の予め選 択した体積百分率の有機溶媒溶液で標的分子を放出することを特徴とする請求の 範囲第41項に記載の設計されたアフィニティ・リガンド。 49.予め選択した温度で標的分子と結合し、別の予め選択した温度で標的分子 を放出することを特徴とする請求の範囲第41項に記載の設計されたアフィニテ ィ・リガンド。
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