JPH11504906A

JPH11504906A - アセチルサリチル酸硝酸エステル

Info

Publication number: JPH11504906A
Application number: JP8532963A
Authority: JP
Inventors: レジユア，エフア; ノイザー，デイーター; ロクホフ，オズバルト; ペルツボルン，エリザベート; クルカ，ペーター; シユタシユ，ヨハネス・ペーター
Original assignee: バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1995-05-02
Filing date: 1996-04-19
Publication date: 1999-05-11
Also published as: AU5646996A; EP0823891A1; US5859053A; WO1996034848A1; DE19515970A1

Abstract

(57)【要約】本発明はＮＯ₃構造を含有するアセチルサリチル酸の新規な誘導体に関する。それらは完全な活性剤分子として又は解離の後（ＮＯ放出）に治療的に活性である。本発明はまた、その製造法ならびに特に痛みの緩和、血小板凝集の防止、下熱のための、及び心臓血管系障害及び腫瘍症状の予防のための薬剤としてのそれらの利用にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】アセチルサリチル酸硝酸エステル本発明はＮＯ₃構造を含有するアセチルサリチル酸（下記においてＡＳＡと呼ぶ）の新規な誘導体に関する。それらは完全な活性化合物分子として又は切断の後（ＮＯ放出）に治療的に活性である。本発明はまた、その製造法ならびに特に痛みの緩和、血小板凝固の防止、下熱のための、及び心臓血管系障害及び腫脹(o ncoses)の予防のための薬剤としてのそれらの利用にも関する。ＡＳＡの価値のある治療効果はずっと以前から既知であった。かくしてＡＳＡは、血管塞栓性疾患における痛みの緩和のために、例えば心臓血管系障害、脳血管系障害及び末梢血管閉塞の一次及び二次予防のために、ならびにまた、腫脹の予防において用いられる。特に予防的適応症において、ビタミン又は他の活性化合物、例えば植物性医薬品（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、例えばＧｉｎｋｇｏ又はカルシウム拮抗薬、例えばニフェジピン、ニモジピンもしくはアムロジピンとの組み合わせがしばしば有利に用いられる。しかし価値のある治療効果と別に、特に慢性的投与及び高投薬量でのＡＳＡの望ましくない副作用はまた以前から知られていた。これらの望ましくない性質、特に胃腸の副作用を、誘導体化により又は腸溶コーティング投与形態を用いることにより避けるか又は減少させることが再々試みられてきた。しかしＡＳＡの許容度を向上させるこれらの試みの成功はこれまでわずかな程度のみであると見られてきた。その１つの理由は、胃腸粘膜の損傷がこの領域で直接放出される活性化合物のみでなく、ＡＳＡの作用の原理の結果としても引き起こされることである。これらの望ましくない副作用の１つの原因は、ＡＳＡによるプロスタグランジン合成の阻害である。従って、可能なら望ましい治療効果を保持しながらＡＳＡの望ましくない副作用を減少させる必要がずっと以前からあった。ＡＳＡの硝酸エステル（以下、ＮＯ−ＡＳＡという）はＡＳＡと少なくとも同じ治療効果を有するが、上記の望ましくない胃腸の副作用が実際上ないことが見いだされた。本発明は一般式［式中、ＡはＯ又はＮＨを示し、Ｘは（ＣＨＺ）_m−ＣＨ₂−Ｚを示し、ＹはＨ又は（ＣＨＺ）_n−ＣＨ₂−Ｚを示すか、あるいはＸ及びＹは一緒になって−（ＣＨＺ）_p−を示し、ここでＺはＨ、ＯＨ及び／又はＯＮＯ₂を示し、ｍは１〜４の数を示し、ｎは０〜３の数を示し、ｐは２〜６の数を示し、但し、本発明の化合物において置換基Ｚの少なくとも２つはＯＮＯ₂を示すか、或いはＯＨと組み合わされたＯＮＯ₂を示す］の新規なＮＯ−ＡＳＡ化合物に関する。式（Ｉ）の化合物は１つ又はそれ以上のキラル炭素原子を含有することができ、光学的に純粋な化合物として又はエナンチオマー混合物もしくはジアステレオマー混合物として存在することができる。一般式（Ｉ）の化合物は、Ａ、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ及びｐが上記の意味を有し、ＺがＨ又はＯＨを示す一般式（Ｉ）のＡＳＡの誘導体を、純粋な形態の又は他の無機もしくは有機酸との混合物としての濃硝酸と反応させ、それぞれのヒドロキシル基を完全に又は部分的にエステル化することにより製造することができる。硝酸エステルを与えるアルコールと硝酸の反応は既知である。２価もしくは多価アルコールの硝酸エステルの製造法は同様に既知であり、例えば“ＭｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒｒｏｇａｎｉｓｈｅｎＣｈｅｍｉｅ”［ＭｅｔｈｏｄｓｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ］，Ｖｏｌｕｍｅ６／２．ｐ／３２９以下に記載されている。Ａ、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ及びｐが上記の意味を有し、ＺがＨ又はＯＨを示す一般式（Ｉ）の化合物は、ＡＳＡから又はＡＳＡの官能基性誘導体、例えば一般式（ＩＩ）［式中、Ｒはハロゲン、アルコキシカルボニルオキシ又は場合により置換されていることができるアリールオキシカルボニルオキシを示す］の酸ハライドもしくは混合無水物から、それを一般式（ＩＩＩ）［式中、ＡはＯ又はＮＨを示し、Ｘは（ＣＨＺ）_m−ＣＨ₂−Ｚを示し、ＹはＨ又は（ＣＨＺ）_n−ＣＨ₂−Ｚを示すか、あるいはＸ及びＹは一緒になって−（ＣＨＺ）_p−を示し、ここでＺはＨ、ＯＨ又はＯＴを示し、ｍ、ｎ及びｐは上記の意味を有し、Ｔはヒドロキシル官能基のための保護基を示す］の化合物との反応、及びそれに続く保護基Ｔを切断してヒドロキシル官能基を遊離させるための１又はそれ以上の段階により製造することができる。適した保護基Ｔは他のカルボン酸エステル基又はカルボキシアミド基の存在下で選択的に除去することができるものである。そのような保護基の例は既知であり（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ：ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９９４）、例えば、２，２，２−トリクロロアセチルなどのエステル基、あるいはエーテル類、例えばアリル、ベンジル又はｐ−メトキシベンジル、あるいはアセタール類、例えばメトキシメチル又はイソプロピリデン、シクロヘキシリデン又はベンジリデンである。適した酸ハライドは、例えば２−アセトキシベンゾイルクロリドであり、その製造は既知である（ＲｉｅｇｅｌａｎｄＷｉｔｔｃｏｆｆ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｅｍ．Ｓｏｃ．，６４（１９４２）１４８６）。ＡＳＡの混合無水物は、同様に既知の通り、無機又は有機塩基の存在下におけるＡＳＡとアルコキシカルボニルハライドの反応において生成される（Ｏｒｇａｎｉｋｕｍ，１７ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，Ｂｅｒｌｉｎ１９８８）。一般式（ＩＩＩ）の適したアルコールの例は２，２−ジメチル−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン又は（１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デシ−２−イル）−メタノールである。一般式（ＩＩＩ）の適したアミンの例は２，２−ジメチル−４−アミノメチル−１，３−ジオキソラン又は（１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デシ−２−イルメチル）アミンである。一般式（ＩＶ）［式中、ＡはＯ又はＮＨを示し、Ｘは（ＣＨＺ）_m−ＣＨ₂−Ｚを示し、ＹはＨ又は（ＣＨＺ）_n−ＣＨ₂−Ｚを示すか、あるいはＸ及びＹは一緒になって−（ＣＨＺ）_p−を示し、ここでＺはＨ、ＯＨ又はＯＴを示し、ｍ、ｎ及びｐは上記の意味を有し、Ｔはヒドロキシル官能基のための保護基を示す］の化合物を与える一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の化合物の反応は、有機化学の既知の反応により行うことができる。Ａが酸素を示す場合、カルボン酸ハライド又はカルボン酸無水物のアルコーリシスの条件を用いるのが好ましい。反応は純粋な形態のあるいは不活性有機溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン又は酢酸エチルなどとの混合物としての有機塩基、例えばピリジン又はトリエチルアミン中で行うのが好ましい。適した反応序条件は既知である（Ｏｒｇａｉｋｕｍ，１７ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，ｐ．４０２以下Ｂｅｒｌｉｎ１９８８）。ＡがＮＨを示す場合、カルボン酸ハライド又はカルボン酸無水物のアミノリシスの条件を用いるのが好ましい。反応は有機溶媒、例えば単純なアルコール類、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン中で、適宜、有機塩基の存在下で行うのが好ましい。適した反応条件は既知である（Ｏｒｇａｉｋｕｍ，１７ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，ｐ．４０８以下Ｂｅｒｌｉｎ１９８８）。保護基Ｔの除去のための条件は既知であり、例えばＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ：ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９９４に示されている。Ａが酸素を示し、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｔ、ｍ、ｎ及びｐが上記の意味を有する一般式（ＩＶ）の化合物は、ＡＳＡのアルカリ金属塩から、一般式（Ｖ）［式中、Ｕはハロゲン、ｐ−トルエンスルホニル、メチルスルホニル又はトリフルオロメチルスルホニルを示し、Ｘは（ＣＨＺ）_m−ＣＨ₂−Ｚを示し、ＹはＨ又は（ＣＨＺ）_n−ＣＨ₂−Ｚを示すか、あるいはＸ及びＹは一緒になって−（ＣＨＺ）_p−を示し、ここでＺはＨ、ＯＨ又はＯＴを示し、ｍ、ｎ及びｐは上記の意味を有し、Ｔはヒドロキシル官能基のための保護基を示す］の化合物の反応によっても製造することができる。反応は双極性非プロトン性溶媒、例えばヘキサメチルホスホルアミド中で、室温において行うことができる（Ｐａｒｋｅｒ，Ａｄｖ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５（１９６５）１−４６又はＡｌｖａｒｅｚａｎｄＷａｔｔ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３３（１９６８）２１４３を参照されたい）。一般式（Ｉ）の化合物の製造のための本発明の方法は、例えば下記の通りに示すことができる：ＡＳＡ一硝酸エステル誘導体はすでに出願ＷＯ９２／０１６６８において開示されている。対応するニトロキシエチル及び対応するブロモエチル誘導体からのその製造が実施例８としてそこに記載されている。同時に優れた許容性及び低い副作用を有するそれらの血管弛緩効果及び鎮痛効果がこの刊行物において挙げられている。これらの既知の一硝酸エステルと対照的に、本発明の二硝酸エステルは驚くべきことに以下の有利な性質を示す：１．血小板凝集の防止が、本発明の硝酸エステルを用いると既知の一硝酸エステルより顕著である。２．本発明の硝酸エステルの許容度は少なくとも一硝酸エステルのものとちょうど同じ程度に優れており、本来のアスピリンと比較して顕著に向上している。本発明は同様に、通常の助剤及び賦形剤に加えて一般式（Ｉ）のＮＯ−ＡＳＡ化合物を含む、例えば錠剤、コーティング錠、カプセル又は溶液の形態の、好ましくは経口的投与のための製薬学的調剤にも関する。これらの調剤は一般式（Ｉ）の新規な活性化合物の他に、他の製薬学的活性化合物、例えばビタミン類、例えばＡ、Ｂ、ＣもしくはＥ又はβ− カロテン、植物性医薬品、例えばＧｉｎｋｇｏ抽出物又は特にジヒドロピリジン群からのカルシウム拮抗薬、例えばニフェジピン、ニトレンジピン、ニモジピン、フェロジピン、ニカルジピンもしくはアムロジピンを含有することもできる。これらの製薬学的調剤は通常の方法により調製することができる。許容度の向上及びＮＯ誘導体の追加の効果の結果として、同じ効果を得るためにこれまでの通常のＡＳＡ投薬量を減少させることができ、あるいは慢性的投与の場合、処置時間を延長することができ、かくして治療の成功が増加する。実施例実施例１ａ）２−アセトキシ安息香酸２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４− イル−メチルジクロロメタン（２００ｍｌ）中の２−アセトキシ安息香酸（１０．０ｇ、５５．５ミリモル）からの溶液をトリエチルアミン（７．７ｍｌ、５５．５ｍｌ）で処理し、０℃に冷却し、クロロ蟻酸エチル（５．３ｍｌ、５５．５ミリモル）を滴下して処理し、０℃で２時間撹拌し、濾過する。濾液を室温で、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の（±）−２，２−ジメチル−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン（７．３３ｇ、５５．５ミリモル）及びトリエチルアミン（５０ｍｌ）の溶液に加える。４時間後、水（５０ｍｌ）を加え、混合物を撹拌する。有機相を希塩酸（５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残留物をシリカゲル６０上のカラムクロマトグラフィーにより精製する（ヘキサン／酢酸エチル＝１５／１）。収量：８．４ｇ。Ｃ₁₅Ｈ₁₈Ｏ₆［２９４．３］。シロップ状、Ｒ_f＝０．４８（トルエン／酢酸エチル＝３／１）。ｂ）２−アセトキシ安息香酸２，３−ジヒドロキシ−プロピルジクロロメタン（５０ｍｌ）中の２−アセトキシ安息香酸２，２−ジメチル− ［１，３］ジオキソラン−４−イル（５．７ｇ、１９．４ミリモル）からの溶液を三フッ化酢酸（１０ｍｌ）で処理する。３時間後、混合物を真空中で濃縮し、残留物をトルエン（３０ｍｌ）中に取り上げ、溶液を濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（勾配ヘキサン／酢酸エチル＝３／１ →２／１→１／１）。収量：２．９６ｇ。Ｃ₁₂Ｈ₁₄Ｏ₆［２５４．２］。シロップ状、Ｒ_f＝０．１９（ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）。ｃ）２−アセトキシ安息香酸２，３−ビスニトロオキシ−プロピル無水酢酸（１０ｍｌ）中の２−アセトキシ安息香酸２，３−ジヒドロキシ−プロピル（１．０ｇ、３．９３ミリモル）からの溶液を−１０℃において、無水酢酸（１０ｍｌ）及び硝酸（９８％、８ｍｌ）の冷却溶液を滴下して処理する。３０分後、混合物を氷上に注ぎ、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で処理し、２０分間撹拌する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残留物をシリカゲル６０上のカラムクロマトグラフィーにより精製する（ヘキサン−酢酸エチル＝１０／１）。収量：１．０１ｇ。Ｃ₁₂Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₁₀［３４４．２］。シロップ状、Ｒ_f＝０．７７（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）。ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ３４５（Ｍ＋Ｈ⁺）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝７．９７、７．６２、７．３５、７．１４（４ｘ１Ｈ，芳香族），５．５７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２），４．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３ａ），４．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３ｂ），４．６４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１ａ），４．５１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１ｂ），２．３６（ｓ，３Ｈ，Ａｃ）。実施例２ａ）トリフルオロメタンスルホン酸［２Ｓ］−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デシ−２−イル−メチルジクロロメタン（４ｍｌ）及びピリジン（４ｍｌ）中の［２Ｒ］−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デシ−２−イル−メタノール（１．０ｇ、５．８ミリモル）からの溶液を−２０℃において、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．９ｍｌ、１１．６ミリモル）の溶液で処理する。−１０℃において１時間の後、混合物を氷水上に注ぐ。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加える。有機相を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残留物をさらに精製せずに続く反応において用いる。収量：１．２７ｇ。Ｃ₁₆Ｈ₁₅Ｆ₃Ｏ₅Ｓ［３０３．２］。シロップ状、Ｒ_f＝０．６６（トルエン／酢酸エチル＝３／１）。ｂ）２−アセトキシ安息香酸［２Ｓ］−１，４−ジオキサ−スピロ−［４，５］デシ−２−イル−メチルエタノール（３．５ｍｌ）中の２−アセトキシ−安息香酸（０．６ｇ、３．３３ミリモル）からの溶液を水（３５ｍｌ）中の炭酸セシウム（０．５４ｇ、１．６７ミリモル）の溶液で処理し、撹拌する。３０分後、混合物を凍結乾燥する。残留物を撹拌しながら、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のトリフルオロメタンスルホン酸［２Ｓ］−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デシ−２−イル−メチル（１．１５ｇ、３．７９ミリモル）の溶液に加える。２０℃において１６時間の後、混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に取り上げ、溶液を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製する（トルエン／酢酸エチル＝５０／１）。収量：６０１ｍｇ。Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｏ₆［３３４．４］。シロップ状、Ｒ_f＝０．３５（トルエン／酢酸エチル＝１０／１）。ｃ）２−アセトキシ安息香酸［２Ｓ］−２，３−ジヒドロキシ−プロピルジクロロメタン（１０ｍｌ）中の２−アセトキシ安息香酸［２Ｓ］−１，４− ジオキサ−スピロ−［４，５］デシ−２−イル−メチル（５２７ｍｇ、１．５８ミリモル）からの溶液を三フッ化酢酸（２ｍｌ）で処理する。室温で２時間の後、混合物を濃縮し、残留物をトルエン（１０ｍｌ）中に取り上げ、溶液を濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製する（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）。収量：１６１ｍｇ。Ｃ₁₂Ｈ₁₄Ｏ₆［２５４．２］。シロップ状、Ｒ_f＝０．１５（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）。ｄ）２−アセトキシ安息香酸［２Ｓ］−２，３−ビスニトロオキシ−プロピル無水酢酸（０．５ｍｌ）中の２−アセトキシ安息香酸［２Ｓ］−２，３−ジヒドロキシ−プロピル（５０ｍｇ、０．２０ミリモル）からの溶液を−１０℃において、無水酢酸（０．５ｍｌ）及び硝酸（９８％；０．４ｍｌ）の冷却溶液を滴下して処理する。３０分後、混合物を氷上に注ぎ、ジクロロメタン（５ｍｌ）で処理し、２０分間撹拌する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残留物をシリカゲル６０上のカラムクロマトグラフィーにより精製する（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）。収量：３４ｍｇ。Ｃ₁₂Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₁₀［３４４．２］。シロップ状、Ｒ_f＝０．４８（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）、［α］_D＝＋０．８°（ｃ＝０．２０、ジクロロメタン）。ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ３４５（Ｍ＋Ｈ⁺）。¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：δ＝７．９７，７．３５，７．１４（４ｘ１Ｈ，芳香族），５．５７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２），４．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３ａ），４．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３ｂ），４．６４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１ａ），４．５１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１ｂ），２．３６（ｓ，３Ｈ，Ａｃ）。実施例３ａ）２−アセトキシ安息香酸２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４− イル−メチルアミドジクロロメタン（４ｍｌ）中の２−アセトキシ安息香酸（２１６ｍｇ、１．２ミリモル）からの溶液をトリエチルアミン（０．１５ｍｌ、１．２ミリモル）で処理し、０℃に冷却し、クロロ蟻酸エチル（０．１４４ｍｌ、１．０ミリモル）を滴下して処理し、０℃で２時間撹拌し、濾過する。濾液を室温において、ジクロロメタン（４ｍｌ）中の２，２−ジメチル−４−アミノメチル−１，３−ジオキソラン（２９３ｍｇ、１．０ミリモル）及びトリエチルアミン（０．１４ｍｌ）の溶液に加える。４時間後、水（１０ｍｌ）を加え、混合物を撹拌する。有機相を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残留物をシリカゲル６０上のカラムクロマトグラフィーにより精製する（勾配ヘキサン／酢酸エチル＝３／１→１／１）。収量：１４３ｍｇ。Ｃ₁₅Ｈ₁₉ＮＯ₅［２９３．３］。シロップ状、Ｒ_f＝０．１（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）。ｂ）２−アセトキシ安息香酸２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミドジクロロメタン（５ｍｌ）中の２−アセトキシ安息香酸２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル−メチルアミド（１８４ｍｇ、０．６３ミリモル）からの溶液を三フッ化酢酸（１ｍｌ）で処理する。室温において０．５時間の後、混合物を濃縮し、残留物をトルエン（１０ｍｌ）中に取り上げ、溶液を濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製する（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）。収量：１３２ｍｇ。Ｃ₁₂Ｈ₁₅ＮＯ₅［２５３．２］。シロップ状、Ｒ_f＝０．１７（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）。ｃ）２−アセトキシ安息香酸２，３−ビスニトロオキシ−プロピルアミド無水酢酸（０．５ｍｌ）中の２−アセトキシ安息香酸２，３−ジヒドロキシ− プロピルアミド（５０ｍｇ、０．２０ミリモル）からの溶液を−１０℃において、無水酢酸（０．５ｍｌ）及び硝酸（９８％；０．４ｍｌ）の冷却溶液を滴下して処理する。３０分後、混合物を氷上に注ぎ、ジクロロメタン（５ｍｌ）で処理し、２０分間撹拌する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残留物をシリカゲル６０上のカラムクロマトグラフィーにより精製する（ヘキサン／酢酸エチル＝１３／１）。収量：２９ｍｇ。Ｃ₁₂Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₉［３４３．２］。シロップ状、Ｒ_f＝０．３６（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）。ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ３４４（Ｍ＋Ｈ⁺）。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝７．７５，７．５３，７．３２，７．１４（４ｘ１Ｈ，芳香族），６．６４（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），５．５２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２），４．９５ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３ａ），４．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３ｂ），３．８５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１ａ），３．７６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１ｂ），２．３７（ｓ，３Ｈ，Ａｃ）。類似の方法により以下のものを製造した：４．２−アセトキシ安息香酸２，３，４−トリスニトロオキシ−ブチル５．２−アセトキシ安息香酸２−ニトロオキシ−１−ニトロキシメチル−エチル６．２−アセトキシ安息香酸２−ヒドロキシ−３−ニトロオキシ−１−ニトロオキシメチル−プロピル７．２−アセトキシ安息香酸２，３−ビスニトロオキシ−１−ニトロオキシメチル−プロピル８．２−アセトキシ安息香酸３，４−ビスニトロオキシ−シクロヘキシル。製薬学的実施例実施例１（速放出性沸とう錠）ＮＯ−ＡＳＡ１００ｍｇクエン酸ナトリウム、第１級１３０６ｍｇクエン酸、粉末２６０ｍｇ炭酸水素ナトリウム４８４ｍｇ炭酸ナトリウム２００ｍｇ合計重量２３５０ｍｇ調製：ＮＯ−ＡＳＡ、クエン酸ナトリウム及びクエン酸を流動化床（ｆｌｕｉｄｉｚｅｄｂｅｄ）において水を用いて粒状化し、乾燥し、ふるう。顆粒の粒径は９０％まで１２５〜４００μｍであるのが好ましい。残りの成分（炭酸水素Ｎａ、炭酸Ｎａ）を適した気候条件下でこれらの顆粒に混合し、この混合物を適した錠剤プレスにおいて圧縮し、２０ｍｍの直径を有する沸とう錠を得る。次いで錠剤を、例えばアルミニウム／アルミニウムブリスター容器に充填する。実施例２、３及び４を実施例１と同様にして調製する。実施例２（速放出性沸とう錠）ＮＯ−ＡＳＡ５００ｍｇクエン酸ナトリウム、第１級１３０６ｍｇクエン酸、粉末２６０ｍｇ炭酸水素ナトリウム４８４ｍｇ炭酸ナトリウム２００ｍｇ合計重量２７５０ｍｇ実施例３（速放出性沸とう錠）ＮＯ−ＡＳＡ１００ｍｇアムロジピン１０ｍｇビタミンＡ１ｍｇ（３０００Ｉ．Ｕ．）硝酸チアミン１０ｍｇリボフラビン１０ｍｇピリドキシンＨＣｌ５ｍｇシアノコバラビン５μｇニコチンアミド１００ｍｇアスコルビン酸２００ｍｇＤ−α−トコフェロール酢酸塩１５ｍｇ９６０ｍｇのＧｉｎｋｇｏフラボングリコシド及び２４０ｍｇのテルペンラクトンに標準化されたＧｉｎｋｇｏ２裂葉の乾燥抽出物（５０：１）４０ｍｇクエン酸ナトリウム、第１級１３０６ｍｇクエン酸、粉末２６０ｍｇ炭酸水素ナトリウム４８３ｍｇ炭酸ナトリウム２００ｍｇ合計重量２７４０ｍｇ実施例４（速放出性沸とう錠）ＮＯ−ＡＳＡ５００ｍｇニフェジピン９０ｍｇビタミンＡ１ｍｇ（３０００Ｉ．Ｕ．）硝酸チアミン１０ｍｇリボフラビン１０ｍｇピリドキシンＨＣｌ５ｍｇシアノコバラビン５μｇニコチンアミド１００ｍｇアスコルビン酸２００ｍｇＤ−α−トコフェロール酢酸塩１５ｍｇ９６０ｍｇのＧｉｎｋｇｏフラボングリコシド及び２４０ｍｇのテルペンラクトンに標準化されたＧｉｎｋｇｏ２裂葉の乾燥抽出物（５０：１）４０ｍｇクエン酸ナトリウム、第１級１３０６ｍｇクエン酸、粉末２６０ｍｇ炭酸水素ナトリウム４８３ｍｇ炭酸ナトリウム２００ｍｇ合計重量３２２０ｍｇ実施例５（遅延放出性錠剤）ＮＯ−ＡＳＡ１００ｍｇＭｅｔｈｏｌｏｓｅ６０ＳＨ５０３９８．５ｍｇステアリン酸Ｍｇ１．５ｍｇ合計重量５００ｍｇ調製：ＮＯ−ＡＳＡをＭｅｔｈｏｌｏｓｅ６０ＳＨ５０と均一に混合し、次いで適したロール上で乾燥−圧縮する。この方法で生成するスケールを圧縮機において適したふるいを用いて破壊し、好ましくは６３〜４００μｍの粒径分布を有する顆粒を得る。顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して錠剤を得、次いで例えばアルミニウム／アルミニウムブリスター容器に充填する。実施例６を同様にして調製する。実施例６（遅延放出性錠剤）ＮＯ−ＡＳＡ１００ｍｇニフェジピン３０ｍｇビタミンＡ１ｍｇ（３０００Ｉ．Ｕ．）硝酸チアミン１０ｍｇリボフラビン１０ｍｇピリドキシンＨＣｌ５ｍｇシアノコバラビン５μｇニコチンアミド１００ｍｇアスコルビン酸２００ｍｇＤ−α−トコフェロール酢酸塩１５ｍｇ９６０ｍｇのＧｉｎｋｇｏフラボングリコシド及び２４０ｍｇのテルペンラクトンに標準化されたＧｉｎｋｇｏ２裂葉の乾燥抽出物（５０：１）４０ｍｇＭｅｔｈｏｌｏｓｅ６０ＳＨ５０４００ｍｇステアリン酸Ｍｇ４ｍｇ合計重量９１５ｍｇ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者ロクホフ，オズバルトドイツ連邦共和国デー−51373レーフエルクーゼン・フリートリヒ−バイエル−シユトラーセ９ (72)発明者ペルツボルン，エリザベートドイツ連邦共和国デー−42327ブツペルタール・アムテシヤーブツシユ13 (72)発明者クルカ，ぺータードイツ連邦共和国デー−40723ヒルデン・ケルナーシユトラーセ51 (72)発明者シユタシユ，ヨハネス・ペータードイツ連邦共和国デー−42651ゾーリンゲン・アルフレート−ノベル−シユトラーセ 109

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式（Ｉ）［式中、ＡはＯ又はＮＨを示し、Ｘは（ＣＨＺ）_m−ＣＨ₂−Ｚを示し、ＹはＨ又は（ＣＨＺ）_n−ＣＨ₂−Ｚを示すか、あるいはＸ及びＹは一緒になって−（ＣＨＺ）_p−を示し、ここでＺはＨ、ＯＨ及び／又はＯＮＯ₂を示し、ｍは１〜４の数を示し、ｎは０〜３の数を示し、ｐは２〜６の数を示し、但し、本発明の化合物において置換基Ｚの少なくとも２つはＯＮＯ₂を示すか、或いはＯＨと組み合わされたＯＮＯ₂を示す］の化合物。２．Ａ、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ及びｐが上記の意味を有し、ＺがＨ又はＯＨを示す一般式（Ｉ）のＡＳＡの誘導体を、純粋な形態の又は他の無機もしくは有機酸との混合物としての濃硝酸と反応させ、それぞれのヒドロキシ基を完全に又は部分的にエステル化することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造法。３．請求の範囲第１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を含む薬剤。４．Ａ、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ及びｐが請求の範囲第１項に示されている意味を有し、Ｚが水素又はヒドロキシルを示す請求の範囲第１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。５．一般式（ＩＩ）［式中、Ｒはハロゲン、アルコキシカルボニルオキシ又は場合により置換されていることができるアリールオキシカルボニルオキシを示す］のＡＳＡ誘導体を一般式（ＩＩＩ）［式中、ＡはＯ又はＮＨを示し、Ｘは（ＣＨＺ）_m−ＣＨ₂−Ｚを示し、ＹはＨ又は（ＣＨＺ）_n−ＣＨ₂−Ｚを示すか、あるいはＸ及びＹは一緒になって−（ＣＨＺ）_p−を示し、ここでＺはＨ、ＯＨ又はＯＴを示し、ｍ、ｎ及びｐは上記の意味を有し、Ｔはヒドロキシル官能基のための保護基を示す］の化合物と反応させ、１段階又はそれ以上の段階で保護基Ｔを除去してヒドロキシル官能基を遊離させることを特徴とする請求の範囲第４項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造法。