JPH11503152A

JPH11503152A - 黄斑変性の治療方法

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Publication number: JPH11503152A
Application number: JP8530310A
Authority: JP
Inventors: リパイン、ジョン・イー; リパイン、カレン・エム
Original assignee: リパイン、ジョン・イー; リパイン、カレン・エム
Priority date: 1995-04-06
Filing date: 1996-03-29
Publication date: 1999-03-23
Also published as: CN1183720A; CN1106842C; AU5255296A; CA2216281A1; TW426520B; ZA962692B; WO1996031212A1; EP0819003A4; US5596011A; EP0819003A1; AU691108B2; IL117793A0; MX9707569A

Abstract

(57)【要約】黄班変性は加齢性眼疾患であり、その疾患の発症または進行の治療または予防に有効であることが示されている公知の治療法は現在のところない。非滲出（乾燥型）黄斑変性の現行の治療法は、初期診断および注意深いフォローアップに限られているが、一方、滲出（湿潤型）黄班変性の対症療法は、レーザー光凝固療法、外科処置、低用量照射(遠隔放射線療法)、及び抗酸化療法または抗炎症療法を包含する。本発明は、黄斑変性の発症または進行の新規治療方法または予防方法に関し、グルタチオン(ＧＳＨ)増強剤を単独で、或いは少なくとも１の抗酸化療法もしくは抗炎症療法と共に定期的に投与されることを具備する。また、本発明は１以上の上記の対症療法に加えて用いてもよい。

Description

【発明の詳細な説明】黄斑変性の治療方法発明の背景１．発明の分野本発明は、黄斑変性の発症または進行の新規治療方法または予防方法に関する。より詳しくは、本発明は、グルタチオン(ＧＳＨ)増強剤の一定量を単独でまたは抗酸化療法もしくは抗炎症療法、あるいはおそらく一般的に公知の対症療法などの他の治療と共に定期的に投与することを含んでなる新規治療方法に関する。２．関連技術の記載黄斑変性は加齢性眼疾患であり、その疾患の発症または進行の治療または予防に有効であることが示されている公知の治療法は現在のところない。黄斑変性は、高齢者、特に65歳を越えた人が新しく盲目になる主な原因である。黄斑変性は、２つの型［非滲出（乾燥型）または滲出(湿潤型)］の１つとしてしばしば特徴づけられる単一障害である。どちらの型も左右両側で進行する疾患であるが、それぞれの型は異なる病理学的過程を示す。黄斑変性の限られた治療の理解、同定および例示のための一般的な背景知識を与える参照文献の一例として、Ｋo,Ｐ.およびＷong,Ｓ.，「黄斑変性の理解」（Ｕnderstanding Ｍacular Ｄegeneration ）,Ｈospital Ｍedicine47-55（1994年９月）が挙げられる。滲出（湿潤型）および非滲出（乾燥型）の黄斑変性は共に、典型的には、結晶腔の形成を伴う。結晶腔は、網膜色素上皮(ＲＰＥ)の基底膜とブルーフ膜の残部との間の網膜（眼の背部）内に蓄積する不規則で分離した円い黄白色沈着により特徴づけられる。結晶腔の存在は、十中八九、網膜色素上皮機能の異常を示すものである。結晶腔沈着はさらに、硬性結晶腔または軟性結晶腔に分類することができる。硬性または結節性結晶腔は、ブルーフ膜中の網膜色素上皮細胞からの残骸の蓄積に由来する。軟性結晶腔は、通常、硬性結晶腔より大きく、柔らかい不明瞭な縁を有する。軟性結晶腔は、網膜色素上皮の小さな剥離物であり、おそらく散在性網膜色素上皮機能不全に由来するのであろう。軟性結晶腔は散在性または融合性の結晶腔に由来することもあり、さらにそれはブルーフ膜の内部の厚化部に由来する。石灰化結晶腔は光輝性の外観により特徴づけられるが、これは結節性結晶腔および散在性結晶腔形成の石灰化の結果である。非滲出（乾燥型）黄斑変性は、外側網膜、網膜色素上皮、ブルーフ膜および脈絡毛細管板の萎縮および変性を含む。非滲出黄斑変性の結果、結晶腔、色素性変化および萎縮が生じる。特に、網膜色素上皮の機能不全は、網膜色素上皮に代謝的に依存する光受容体の喪失につながる。滲出（湿潤型）黄斑変性は、網膜色素上皮または神経感覚層の漿液性分離または出血性分離により特徴づけられる。患者は脈絡膜の新生血管形成を起こすことがあり、これは流体蓄積、出血および／または脂質滲出として現れる。これらの欠陥は、典型的には、変形視（歪み）を起こし、これはアムスラー・グリッド（Ａmsler grid）試験により臨床的に検出される。アムスラー・グリッドは、小さい正方形を有する表よりなる。脈絡膜の新生血管形成が流体蓄積、出血および／または脂質滲出として現れる場合には、視覚が歪められ、グリッドの正方形を作る線がぼやけおよび／または波打つようになる。脈絡膜の新生血管形成は、脈絡膜から網膜下色素上皮下または網膜下腔中へブルーフ膜を通って伸びる血管により生じる。これ自体で重篤な失明につながることがあり、一方、網膜色素上皮または神経感覚網膜が剥離を起こすこともある。色素上皮剥離の患者では、脈絡膜新生血管膜を伴って生じることがある。脈絡膜新生血管膜が存在しない場合でさえ、色素上皮剥離の患者の40％は、さらに失明を経験し続けることがある。罹患患者は、アムスラー・グリッド試験で変形視を示すことがある。滲出黄斑変性のさらに別の結果には、網膜色素上皮の裂傷や、しばしば、光受容体変性を伴う円盤状の瘢痕の発生が含まれることがある。黄斑変性の前述の型（非滲出および滲出）は共に、通常、中心視力の不可逆的な喪失へと連続的に進行する。最終的には、長期にわたる浮腫、下部出血および／または剥離により、網膜が損なわれる。剥離の後、網膜は線維症、変質形成(m etaplasia)、隆起および瘢痕を生じることがある。現在、加齢性黄斑変性の発症または進行の治療または予防に真に有効であることが示されている治療方法はない。滲出（湿潤型）黄斑変性の治療には、いくつかの型の対症療法があるが、これらは患者の個々の状態に応じて限定的かつ個別的に成功しているに過ぎない。黄斑変性のある患者に、レーザー光凝固療法が有益な場合がある。しかしながら、レーザー療法に最初に反応しうる選ばれた脈絡膜新生血管膜の再現率は高い。このレーザー療法により失明することもある。低用量照射（遠隔放射線療法）も、脈絡膜新生血管形成の後退を誘導するための可能な治療方法と考えられている。新生血管膜の外科的除去は、もう１つの可能な治療方法であるが、それは非常に特殊な方法であり、現在のところ有望な結果は得られていないと報告されている。インターフェロンαはサイトカインの１つであり、これは、インビトロでの内皮細胞遊走および増殖、動物における白血球に誘導された雄性発生、および子供において生命を脅かす血管腫を抑制する能力を有することが認められている。インターフェロンαは、新生血管膜の発症を抑制し、それにより、中心窩の破壊および関連した失明を減少させるための可能な薬物療法として提案されている。しかしながら、インターフェロンα療法の有益性については議論が分かれている。成功したと報告されている場合であっても、そのインターフェロンα療法の有益性は、種々の個体で非常に可変的であり、典型的には、高用量療法は、望ましくない副作用を伴うことが多い。現在のところ、非滲出（乾燥型）黄斑変性の有効な治療方法はない。非滲出黄斑変性の処置は、初期診断および注意深いフォローアップによりその患者が脈絡膜新生血管形成を起こしていないかどうかを判定することに限られている。紫外線の暴露に対する防御や、抗酸化性ビタミン（例、ビタミンＡ、β−カロテン、ルテイン、ゼアキサンチン、ビタミンＣおよびビタミンＥ）および亜鉛の処方投与もある程度は有益かもしれないが、現在のところ、これらの治療については証明されていない。さらに、亜鉛の使用では、心疾患に対する作用、銅欠乏性貧血などの望ましくない副作用が認められることが示されている。この消耗性眼障害の発症または進行を有効に治療または予防する治療方法があれば、かなり有益である。該患者の90％を悩ます乾燥型の黄斑変性を抑制するための有効な治療方法が、特に必要とされている。さらに、英国で視覚障害者だと認められている百万人のほとんどが黄斑変性を有し、一千万を越える該疾患の症例が現在米国に存在すると推定されている。他の研究では、米国の65〜74歳の人口の10％および75歳を越える人口の30％がいずれかの型の黄斑変性の徴候を発症していると示唆されている。発明の概要本発明の１つの目的は、滲出および非滲出の黄斑変性の発症または進行の有効な治療または予防方法、特に、有益性が限られている抗酸化ビタミン療法以外に有効な治療方法がほとんどない乾燥型（非滲出）の該疾患の発症または進行の有効な治療または予防方法を提供することである。本発明のもう１つの目的は、例えば、抗酸化および／または抗炎症療法などの他の治療方法と組み合わせた相乗的治療方法として有用な方法を提供することである。本発明のさらに別の目的は、黄斑変性に現在利用しうる対症療法、例えば機械的低視覚補助具(例、拡大鏡または高性能眼鏡)、刺鍼法、レーザー光凝固療法、低用量照射（遠隔放射線療法）を増強させる治療方法を提供することである。本発明は、日光の暴露により誘導された黄斑変性の発症を予防するための、あるいは日光の暴露により誘導された他の関連病状に影響を及ぼすための治療方法として用いてもよい。本発明のこれらのまたは他の目的は、人体内のグルタチオン（ＧＳＨ）の細胞内レベルを増加させる治療方法を提供することにより達成される。本発明は、黄斑変性の治療ではＧＳＨが重要であり、体内の細胞内ＧＳＨ量を増加させることにより、黄斑変性が有効に治療でき、さらには予防もできるという知見に基づいている。この目的のために、本発明は、黄斑変性の治療を要するヒトに対してＧＳＨ増強剤の有効量を投与することによる、黄斑変性の治療方法を提供する。ＧＳＨ増強剤は、好ましくは無毒性の水溶性システイン誘導体、最も好ましくはＮ−アセチルシステインであるが、そのような他の剤を用いてもよい。理論的な説明に何ら限定されるものではないが、Ｎ−アセチルシステインまたはそのようなシステイン誘導体は、生体内原位置でシステインを形成すると考えられる。アミノ酸であるシステインは、ＧＳＨ合成に必須であると考えられる。したがって、システイン利用能を制御することにより、例えば、システイン合成が限定されていたり、あるいは毒性化合物に対するＧＳＨ防御の必要性が増大している場合には常に、外因性システインを増加させることにより、ＧＳＨの細胞内レベルを制御することができる。ＧＳＨは、グルタミン酸、グリシンおよびシステインの３つのＬ−アミノ酸よりなるトリペプチドである。ＧＳＨは細胞内で合成され、ほとんどすべての哺乳動物細胞内に豊富にあるかまたは存在している。ＧＳＨの多数の重要な生物学的機能としては、例えば、エタノールからの肝臓の防御、放射線からのリンパ系細胞の防御、および酸素毒性に対する肺の防御が挙げられる。さらに、ＧＳＨは、抗癌療法およびアセトアミノフェン過剰服用の毒性を減少させるのに有用であり、ＧＳＨレベルの増加により、ＨＩＶ感染に伴う免疫不全でさえも抑制されることがある。最も重要なのは、ＧＳＨは、スルフヒドリル基を保持し、毒性化合物、特に酸素フリーラジカルから細胞を防御することである。細胞内ＧＳＨレベルは、酸素ラジカルの存在量の増加により枯渇するため、酸化ストレスは、細胞内ＧＳＨレベルを増加させる治療方法の必要性を示すもう１つの指標である。酸化ストレスは黄斑変性に罹患した患者で生じると考えられるため、体内のＧＳＨ量を増加させると、黄斑変性の治療が促進されるはずである。いずれも場合も、また、説明がどのようであっても、本発明の基礎となっている知見は、ＧＳＨ含量を増加させることにより黄斑変性の有用かつ有効な治療方法が提供される、というものである。図面の簡単な記載図１は、測定した右眼（ＯＤ）結晶腔の変化を、本発明に従ったＮ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）治療の時期および長さの関数として示すグラフである。図２は、測定した左眼（ＯＳ）結晶腔の変化を、ＮＡＣ治療の時期および長さの関数として示すグラフである。図３は、アムスラー・グリッド試験により測定した左眼（ＯＳ）変形視の変化を、本発明に従ったＮＡＣ治療の時期および長さの関数として示すグラフである。好ましい実施態様の詳細な記載本発明の治療方法は、種々の段階および型の黄斑変性患者の細胞内ＧＳＨレベルを増加させることをそれぞれ目的とした種々の方法で行うことができる。好ましい実施態様では、システイン供給誘導体、好ましくはＮ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）またはその等価体の一定量を該患者に定期的に投与することにより、細胞内ＧＳＨレベルを増加させる。ＮＡＣは公知の粘液溶解剤である。それは、天然に存在するアミノ酸であるＬ−システインのＮ−アセチル誘導体(ＨＳ−ＣＨ₂−ＣＨ−ＣＯＯＨ−ＮＨ−ＣＯＣＨ₃)である。ＮＡＣは、いずれかの便利な方法で、例えば経口投与、筋肉内投与、静脈内投与に、またはエーロゾル投与により、１日あたり100〜5600ミリグラムの用量で投与することができる。ＮＡＣはシステインより水溶性であり、システインより酸化されにくい。したがって、システインそのものよりも、ＮＡＣまたは等価なシステイン誘導体を使用することが好ましい。しかしながら、前記のとおり、一旦投与された後、ＧＳＨレベルを増加させ、その結果、例えば黄斑変性で観察されるような組織障害を治療または予防するように作用するのはシステインであると考えられる。前記のとおり、システインまたはその誘導体がどのように作用して、意図する治療を達成するのかについては、完全に理解されているわけではない。しかしながら、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）が与える可能な防御メカニズムには、酸素ラジカル（例、Ｈ₂Ｏ₂、ＨＯＣlまたは・ＯＨ）の直接的な捕捉(不活性化)、ＮＦkＢ核因子の活性化の阻害(これは、ウイルス感染と酸化過程の活性化との間で関連していることが公知である)、オキシダント誘導脂質過酸化および抗プロテアーゼのオキシダント誘導不活性化の減少、およびおそらく一酸化窒素による増強作用の結果としての血流の増加が含まれる。ＮＡＣは、例えば慢性気管支炎、アセトアミノフェン過剰服用およびマスタードガス暴露の患者を治療するために現在臨床的に使用されているため、本発明で使用するのに特に望ましい化合物である。ＮＡＣは、ＡＲＤＳ、ＡＩＤＳ、ＡＬＳおよび他の状態の治療薬としても試験されている。ＮＡＣは、長年にわたり安全に使用されている。例えば、慢性気管支炎および肺気腫の患者において、600m g（１日３回）の経口用量が長期間に亘り十分に許容される。放射能標識されたＮＡＣは、ヒトでは投与後１時間で急速に吸収され、ついで広範に分布する。ＮＡＣの平均血漿半減期は約1.35時間であり、投与量の約22％は24時間後に尿中に排泄される。ＮＡＣは、タンパク質に結合し、ある程度の代謝を受けると考えられる。ＮＡＣ治療後の副作用は稀であるが、悪心、嘔吐、胸焼け、消化不良、そして非常に稀にじんま疹などが生じることがある。しかしながら、一般には、これらの考えうる副作用は軽減でき、本発明で意図する治療が可能となる。また、ＮＡＣは、グルタチオンレドックスサイクル活性を増強することにより抗酸化防御メカニズムを増強すると考えられるため、本発明の黄斑変性治療に有利である。特に、ＮＡＣは、システインが細胞を透過するのを可能にする。細胞内システインレベルを増加させることにより、グルタチオンレドックスサイクル活性（ＧＳＨ−ＧＳＳＧ）を促進する細胞内ＧＳＨの産生が増加する。増強されたグルタチオンレドックスサイクル活性の作用は、過酸化水素(Ｈ₂Ｏ₂)および関連したヒドロペルオキシド（例、次亜塩素酸およびヒドロキシルラジカル）の連続的な解毒である。過酸化水素および過酸化水素由来産物は、重要な細胞性分子（例、脂質、ＤＮＡおよびタンパク質）に対して直接的に毒性であり、炎症を促進する。細胞内ＧＳＨレベルを増加させることにより、ＮＡＣ療法は細胞内過酸化水素、および眼組織障害、特に黄斑変性にしばしば関連している過酸化水素関連物質の毒性レベルを減少しうる。本発明のもう１つの観点は、細胞内ＧＳＨレベルは加齢と共に低下するため、低下したＧＳＨレベルが、眼組織障害に寄与する酸化ストレスを増強しうる、というものである。特許請求している治療方法により、ＮＡＣは、黄斑変性により発症しうる初老患者に典型的な眼機能不全を予防または改善するのに有用と考えられる。ＮＡＣは、１日あたり約400〜600ミリグラムの範囲、好ましくは約250ミリグラムを投与するのが有利である。投与の用量、頻度および形態は他の要因に応じて種々変化してもよいが、これは経口的に、例えば１日２回行ってもよい。本発明の変形では、Ｌ−2−オキソチアゾリジン−4−カルボキシラート(ＯＴＣ)の一定量を該患者に定期的に投与することにより、細胞内ＧＳＨレベルを増加させる。ＯＴＣあるいは一般に公知のプロシステインは、有効に細胞内へ輸送され、そこで、5−オキソプロリナーゼの作用によりＬ−システインへ変換される。ＮＡＣに関して前記したのと同様のメカニズムにより、ＯＴＣは、増加したＧＳＨレベルに間接的に影響を及ぼし、それにより、グルタチオンレドックスサイクル活性を増強することにより、抗酸化防御メカニズムを増強する。ＯＴＣの投与後に、マウスおよびラットの脳システインレベルが増加することから証明されているとおり、ＯＴＣは、マウスおよびラット脳内へ有効に輸送されることが示されている。この目的に用いるＯＴＣの投与量および投与方法は、一般的には、ＮＡＣに関して前記したのと同様である。本発明のもう１つの変形においては、メルカプトプロピオニルグリシン（ＭＰＧ）の一定量を該患者に定期的に投与することにより、細胞内ＧＳＨレベルを増加させる。ＭＰＧは、インビボおよびインビトロの両方で酸化的障害を減少させることにより、ＧＳＨレベルを増加させる(すなわち、虚血再灌流後のＭＰＧにより減少した心筋梗塞サイズ)。フリーラジカルの捕捉が、ＭＰＧの防御作用のメカニズムとして仮定されている。パルス放射線分解によりインビトロで測定した場合、ＭＰＧは、約10⁹Ｍ^-1s^-1の速度定数でＯＨ（ヒドロキシルラジカル)を捕捉することが示されている。また、ＭＰＧを用いた実験前処理は、対照動物中の遊離スルフヒドリル（ＧＳＨ）含量を増加させ、虚血再灌流に付された動物において正常な遊離スルフヒドリルレベルを維持することが示されている。この目的のためにＭＰＧが作用する防御メカニズムは公知でないが、いくつかの説明が考えられる。一例として例えば、細胞組織中のＧＳＨレベルは、ＭＰＧ誘導グルタチオン合成および／またはタンパク質結合ＧＳＨのＭＰＧ誘導遊離により増加または維持されうるということである。もう１つの可能性は、ＧＳＨがＭＰＧにより節約されることである。さらに別の可能性は、ＭＰＧがスルフヒドリル放射線防護物質として作用しうるということである。いずれの場合も、ＭＰＧは、本目的に有用なＧＳＨ増強剤として作用するらしい。ＮＡＣおよびＯＴＣの場合と同様、使用するＭＰＧの量および投与方法も種々変化しうる。ＮＡＣ、ＯＴＣもしくはＭＰＧを単独で、または２以上組み合わせても、あるいはこれを抗酸化、抗炎症または通常の対症療法の１以上と共に用いるという本発明の特有の側面は、ＧＳＨまたはシステインによる直接療法が有益でないということである。この明らかな理由は、アセチル化されていないシステインもＧＳＨも、それ自体では細胞を透過しないと考えられることである。さらに、システインが細胞外で酸化されれば、それ自体が毒性であるかもしれない。同様に、他の抗酸化剤、例えばビタミンＡ、ルテイン、ゼアキサンチン、ビタミンＥ、β− カロテン、ビタミンＣなどの抗酸化ビタミンも細胞を容易に透過しないため、それらはそれほど有効でないかもしれない。黄斑変性は、重篤でしばしば永久的な眼破壊が生じるまでは通常の検査により認められない局所域に生じることもある。特許請求している治療方法のさらに有利な点は、ＮＡＣ、ＯＴＣまたはＭＰＧなどの無毒性療法によりこの問題が克服できることであり、これらの療法は、これらの療法によらなければより初期に検出されない黄斑変性の発症を防ぐために予防的に使用しうる。特許請求している治療方法のさらなる利点は、ＧＳＨ増強剤、すなわちＮＡＣ、ＯＴＣまたはＭＰＧが、点眼、リポソームまたは直接注射（硝子体内(intravitreal)）などの種々の送達系により局所的に投与できることである。したがって、大まかに言って、本発明は、黄斑変性の発症または進行を治療または予防するために細胞内ＧＳＨレベルを増加させうるいずれかの薬剤の使用を意図する。好ましくは、ＮＡＣ、ＯＴＣおよび／またはＭＰＧをこの目的に使用するが、他のＧＳＨ増強剤も有用でありうると理解される。以下、非限定的な実施例により本発明をさらに詳しく説明する。実施例まず、78歳の１人の白人男性を０日目に検査した。その時点のその患者の最高矯正視力は、右眼（ＯＤ）で20／20−2、左眼（ＯＳ）で20／50−1であった。該患者は、色覚の低下を含む視覚の低下を訴えた。該患者は、標準アムスラー・グリッド上の71個の正方形中に含まれる領域に及ぶ変形視が左眼上に示された。該患者の右眼（ＯＤ）では、同様のアムスラー・グリッド試験において変形視は示されなかった。該患者は、眼科用抗酸化ビタミンを長年服用していた。彼は、ここに示す評価の間、これらのビタミンを服用し続けた。約２ヶ月後、前立腺特異的抗原の上昇を治療するため、該患者に低用量インターフェロンα療法を開始し、各月の最初の３日間投与を行った。その用量は、脈絡膜新生血管形成滲出（湿潤型）黄斑変性の可能な治療として試されている通常の高用量インターフェロンα療法の場合よりも少なかった。翌月、アムスラー・グリッド試験において、該患者の左眼の変形視の増加が示され、これは87個の正方形のすべてまたは一部に及ぶものであった。該患者は、右眼（ＯＤ）のさらなる視覚の低下および変形視が生じているかもしれないと感じた。この時点で、該患者の両眼の視力は変化していなかった。フルオレセイン血管造影眼底写真は、該患者の右眼に多数の結晶腔を、左眼に色素上皮剥離を伴う結晶腔を示した。この時点で左眼には、決定的な脈絡膜新生血管膜の検出は示されなかった。約３ヶ月後、該患者に１日２回のＮ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）250mgの定期的な経口投与を開始した。該患者の視力を約５ヶ月後に測定したところ、右眼（ＯＤ）で20／20−2、左眼（ＯＳ）で20／60−1であった。該患者は、脈絡膜新生血管膜の発症を示した左眼に新しい黄斑変性を発症していた。眼底検査は、該患者の右眼に散在性結晶腔を、左眼に結晶腔、色素上皮剥離および網膜下出血を示した。左眼に、色素上皮剥離を伴う脈絡膜新生血管膜のいくつかの証拠があった。該患者を注意深く評価したところ、レーザー療法も高用量インターフェロンα療法も、該患者の左眼を治療しないと思われた。約１ヶ月後、該患者の左眼の網膜下出血部分が消失した。約４ヶ月後にフルオレセイン血管造影眼底写真撮影を繰り返したところ、その患者の右眼の結晶腔の数およびサイズが、ちょうど１年前の同じ右眼の写真と比べて減少していることが示された。該患者の左眼網膜写真は、左眼の結晶腔の数およびサイズの減少ならびに出血の消失を示した。該患者は、左眼にある程度の色素変化を示した。 1994年９月、該患者の最高矯正視力を測定したところ、右眼（ＯＤ）で20／20 −2、左眼（ＯＳ）で20／60−1＋1であった。その患者は、特に左眼で色覚が劇的に改善した、と主観的に報告した。アムスラー・グリッド試験は、変形視が、 41個のグリッド正方形に及ぶ領域にまで減少したことを示した。該患者は、ＮＡＣによる治療の開始以来、視力が劇的に改善したと感じた。ＮＡＣ、抗酸化ビタミンおよび低用量インターフェロンα療法により、該患者の治療を継続した。前記の病歴例からの知見は、以下のとおりである。１．主観的な視覚の改善。該患者は、彼の悪化している視覚が、ＮＡＣによる治療の開始以来、著しく改善したと報告した。また、該患者は、ＮＡＣ治療の開始後に、色覚が増強したことに敏感に気づいた。２．客観的な視覚の改善。該患者のスネレン視力は、ＮＡＣによる治療の開始以来、変化しなかった。３．黄斑変性の網膜写真評価。ＮＡＣによる治療の開始前、該患者の右眼の評価は、多数の結晶腔形成を示した。比較すると、ＮＡＣ治療の開始の約３ヶ月後、結晶腔の数は実質的に減少し、ＮＡＣ治療の開始の約９ヶ月後、結晶腔ンの数はさらに減少した(図１)。ＮＡＣ治療は、１年の間に、該患者の左眼の結晶腔の数も同様に減少させた(図２)。４．アムスラー・グリッド試験。ＮＡＣ治療の９ヶ月後の該患者の左眼のアムスラー・グリッド試験は、ＮＡＣ治療の開始後に、前年と比べて変形視の劇的な改善を示した(すなわち、異常に見えるグリッド正方形の数が減少した)(図３)。本明細書中に記載の発明においては、種々の改変を行ない得ることが理解されるであろう。したがって、本発明の範囲は以下の請求の範囲において定義される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/195 ＡＢＬＡ６１Ｋ 31/195 ＡＢＬ 31/355 31/355 31/375 31/375 31/425 31/425 38/21 ＡＥＤＡ６１Ｎ 5/00 Ａ６１Ｎ 5/00 5/06 Ｅ 5/06 Ａ６１Ｋ 37/66 ＡＥＤＧ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者リパイン、カレン・エムアメリカ合衆国、コロラド州 80110、イングルウッド、チェリー・ヒルズ・ファーム・ドライブ 2275

Claims

【特許請求の範囲】１．黄斑変性の治療を要する患者における黄斑変性の治療方法であって、グルタチオン増強剤の有効量を前記患者に投与することを含んでなる方法。２．グルタチオン増強剤の一定量を定期的に投与することにより、グルタチオンの細胞内レベルを増加させることを含んでなり、該グルタチオン増強剤は、単独で、或いは少なくとも１つの抗酸化剤もしくは少なくとも１つの抗炎症療法と共に、またはそれらの組み合わせと共に投与する、請求項１に記載の治療方法。３．該グルタチオン増強剤がＮ−アセチルシステインである、請求項１に記載の治療方法。４該グルタチオン増強剤がＬ−2−オキソチアゾリジン−4−カルボキシラートである、請求項１に記載の治療方法。５．該グルタチオン増強剤がメルカプトプロピオニルグリシンである、請求項１に記載の治療方法。６．該抗酸化剤が、アスコルビン酸(ビタミンＣ)、α−トコフェロール(ビタミンＥ)、β−カロテン、レチノール(ビタミンＡ)、ルテインおよびゼアキサンチンよりなる群から選ばれるビタミンである、請求項２に記載の治療方法。７．該抗炎症療法がインターフェロンαである、請求項２に記載の治療方法。８．該グルタチオン増強剤の一定量を、経口的に、または点眼、リポソームおよび硝子体内直接注射よりなる群から選ばれる送達系により投与する、請求項２に記載の治療方法。９．Ｎ−アセチルシステインの一定量が、１日あたり約400〜約600ミリグラムの範囲内である、請求項３に記載の治療方法。 10.Ｎ−アセチルシステインの一定量が約250ミリグラムであり、これを１日２回経口投与する、請求項３に記載の治療方法。 11．滲出および非滲出黄斑変性の発症または進行の予防方法であって、グルタチオン増強剤の一定量を定期的に投与することにより、グルタチオンの細胞内レベルを増加させることを含んでなり、該グルタチオン増強剤は、単独で、或いは少なくとも１つの抗酸化剤もしくは少なくとも１つの抗炎症療法と共に、またはそれらの組み合わせと共に投与される予防方法。 12．滲出および非滲出黄斑変性の対症療法を改善する方法であって、グルタチオン増強剤の一定量を定期的に投与することにより、グルタチオンの細胞内レベルを増加させることを含んでなり、該グルタチオン増強剤は、単独で、或いは少なくとも１つの抗酸化剤もしくは少なくとも１つの抗炎症療法と共に、またはそれらの組み合わせと共に、少なくとも１つの対症療法に加えて投与される方法。 13．少なくとも１つの対症療法が、機械的低視覚補助具、刺鍼法、レーザー光凝固療法および低用量照射（遠隔放射線療法）よりなる群から選ばれる、請求項 12に記載の方法。