MX2011002234A - El uso de intensificadores, posiblemente asociados con riboflavina, asi como composiciones oftalmicas correspondientes para la reticulacion de la cornea, en el tratamiento de queratocono o de otras alteraciones ectasicas de la cornea. - Google Patents

Abstract

Se describe aquí el uso de intensificadores posiblemente con riboflavina, así como las composiciones correspondientes para el tratamiento de queratocono u otras alteraciones ectásicas de la córnea, por medio del método de reticulación de la córnea.

Description

EL USO DE INTENSIFICADORES, POSIBLEMENTE ASOCIADOS CON RIBOFLAVINA, ASÍ COMO COMPOSICIONES OFTÁLMICAS CORRESPONDIENTES PARA LA RETICULACIÓN DE LA CÓRNEA, EN EL TRATAMIENTO DE QUERATOCONO O DE OTRAS ALTERACIONES ECTÁSICAS DE LA CÓRNEA Campo de la Invención La presente invención se refiere al uso de intensificadores para la preparación de composiciones oftálmicas (en particular colirios) que contienen posiblemente riboflavina, diseñados para impregnar el estroma de la córnea sin tener que proceder, a fin de obtener dicha impregnación, a la eliminación del epitelio de la córnea (des-epitelización) en la práctica del tratamiento del queratocono, u otras alteraciones ectásicas de la córnea, por medio de la reticulación, y se refiere también a las composiciones oftálmicas correspondientes para la técnica de reticulación de la córnea.

Antecedentes de la Invención El queratocono es una enfermedad seria de la córnea, puesto que es una distrofia progresiva, no inflamatoria, que afecta cada año aproximadamente a 50 personas de cada 100,000, por lo general gente joven de entre 10 y 20 años de edad. El queratocono es una enfermedad genética, que se presenta con mayor frecuencia entre las mujeres, y a veces parece estar correlacionada con disfunciones de las glándulas endocrinas (hipófisis y tiroides) . Puede afectar ambos ojos en aproximadamente el 85 por ciento de los casos, y tiene una evolución que puede variar de un sujeto a otro.

Al iniciarse esta enfermedad, aparece una curvatura irregular que modifica la potencia refractora de la córnea, produciendo distorsiones de imágenes y una visión cercana y distante confusa. El paciente se queja, en todo caso, de una reducción en la visión, sobre todo, en la visión distante. La visión continúa disminuyendo irreversiblemente, con una necesidad consecuente de cambios frecuentes de lentes y, por esa razón, puede confundirse primeramente con una miopía asociada con astigmatismo.

Teniendo en cuenta la debilidad estructural congénita del estroma de la córnea, debido a dicha enfermedad, después de algunos años, la córnea tiende progresivamente a desgastarse y adelgazarse hacia el ápice. Ocurre entonces la formación de una curvatura irregular de la córnea, que pierde su forma esférica y asume la forma característica de un cono (queratocono) .

Mediante el uso de un biomicroscopio se puede notar una reducción considerable en el espesor de la córnea en la parte superior del queratocono. Con el tiempo, la parte superior del queratocono se vuelve opaca, debido a una alteración en el nutrimento de esa parte de la córnea que, en las formas más agudas, puede presentar una curvatura de la córnea de más de 62D, y alcanzar un espesor de córnea de incluso 446 pm.

Si se descuida la enfermedad, la parte superior se puede ulcerar, con la consecuente perforación de la córnea; hay dolor, lagrimeo y espasmos de los párpados. Estos cambios de la córnea debidos al queratocono producen una alteración en la disposición de la proteina de la córnea, provocando micro-cicatrices que distorsionan adicionalmente las imágenes y, en algunos casos, previenen el paso de la luz, dando lugar asi a una sensación de deslumbramiento problemático, sobre todo en los momentos del día en que el sol está bajo en el horizonte (el amanecer y el atardecer) .

Como ya se mencionó, a fin de corregir la visión, puede ser necesario cambiar lentes con frecuencia. Únicamente después de que el uso de los lentes ha demostrado ser insatisfactorio, se pueden aplicar lentes de contacto rígidos, en las formas más benignas.

El problema real surge cuando la córnea afectada por el queratocono sufre un adelgazamiento considerable o si ocurre cicatrización después de las laceraciones de la superficie de la córnea, lo que hace necesario incluso el trasplante quirúrgico de la córnea (queratoplastia) .

En 2002 se introdujo en Italia la llamada queratoplastia laminar para el tratamiento del queratocono, con la que, en la práctica, no se reemplaza toda la córnea, sino únicamente el espesor externo, es decir, la parte afectada por la enfermedad.

Sin embargo, ya en 1997, en Alemania, en la clínica oftálmica de Cari Gustaw Carus University de Dresde, se desarrolló una técnica nueva, más segura y menos invasora, denominada "reticulación de la córnea", que utiliza en particular riboflavina, activada por un láser UV; en 2005 se probó esta técnica también en Italia y, en la actualidad es usada ampliamente, con éxito, en diversas clínicas de ojos en Italia .

La reticulación de la córnea es un método poco invasor, que utiliza riboflavina activada por un láser UV (366 nm) ; dicho método es indoloro y se lleva a cabo en un hospital ambulatorio. La reticulación permite el refuerzo de la estructura de la córnea afectada por el queratocono, por medio del entretejido, e incrementa sus enlaces (reticulación) entre las fibras del colágeno de la córnea. A partir de los estudios clínicos efectuados, este método ha demostrado ser capaz de reducir el astigmatismo asociado con el queratocono, así como hacer más lenta la evolución del queratocono o detenerla, evitando así la necesidad del trasplante de la córnea. También otras alteraciones, caracterizados por ectasia de la córnea, se benefician del tratamiento, usando el método de reticulación.

Se lleva a cabo la reticulación de la córnea aplicando una anestesia local en la córnea, para efectuar la abrasión del epitelio de la córnea (des-epitelización) , que tiene un diámetro de 8 a 9 ram. Esto va seguido por una instilación frecuente de una solución oftálmica a base de riboflavina al 0.1 por ciento seguida, después de 15 minutos, por irradiación con un emisor ultravioleta (UV-A) durante 5 minutos, y luego por una nueva instilación y una nueva irradiación, para un total de 6 ciclos (30 minutos en total) .

La riboflavina en particular el fosfato de riboflavina, que se usa comúnmente en la reticulación de la córnea, es un foto-sensibilizador hidrófilo y que fotopolimeriza la molécula con baja capacidad de difusión a través del epitelio y, por consiguiente, que llega al estroma de la córnea. Por consiguiente, es necesario facilitar su absorción y la inhibición completa del estroma de la córnea antes de iniciar la irradiación con UV-A, por medio de la eliminación del epitelio de la córnea (des-epitelización) . Este procedimiento puede crear, si bien raramente, complicaciones al nivel de la córnea, dolor, además de ser un método que vuelve más difícil la tarea del oculista.

En vista de lo cual, sería deseable mejorar la absorción de la riboflavina, sin tener que recurrir a la des-epitelización de la córnea; obteniendo por lo tanto, una reticulación de la córnea no invasora, con eliminación o reducción de la anestesia y con una cicatrización rápida consecuente, sin dolor ni posibles complicaciones.

También sería deseable contar con productos que permitan la fácil absorción epitelial pero que estén provistos de igual o mayor actividad que la riboflavina, para determinar la fotosensibilización y la foto polimerización de las fibrillas de colágeno; de preferencia, dichos compuestos deben ser activados a intensidades de luz cercanas a la visible, a fin de sobreponerse a los efectos dañinos de los ciclos repetidos de radiación UV, necesarios para la activación de la riboflavina.

Se ha descubierto ahora, sorprendentemente, que administrando en la córnea composiciones oftálmicas que contienen intensificadores seleccionados de los siguientes: bio-intensificadores (es decir, sustancias que favorecen el paso de la riboflavina o de otras sustancias fotosensibilizadoras y fotopolimerizadoras, a través del epitelio de la córnea, lo que permite la absorción por la propia estroma de la córnea), tales como, por ejemplo: EDTA, EDTA sódico, EDTA potásico polisorbato 80, trometamina, azona, cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de cetiltrimetilamonio, ácido láurico, mentol, metoxisalicilato, polioxietileno, glicolato sódico, glicodesoxicolato sódico, laurilsulfato de sodio, salicilato de sodio, taurocolato de sodio, taurodesoxicolato de sodio; y/o foto-intensificadores (es decir, sustancias fotosensibles y fotopolimerizantes, que pueden ser absorbidas fácilmente por el epitelio y que, como la riboflavina, también pueden ser activadas por la luz para formar la reticulación de la córnea) ; tales como, por ejemplo, los tintes amarillo de acridina, amarillo de quinidina, azul de metileno y eritrosina, cuyas estructuras se dan a continuación : Amarillo de acridina: absorción útil: 460 nm.

Amarillo de quinidina: Azul de metileno: Absorción útil: 668 nm.

Eritrosina B, Sal de disodio de 2' , 4' , 5' , 7' -tetrayodo fluoresceina Absorción: 525 nm.

Fórmula molecular: C2oH6l4 a205 Peso molecular: 879.86; posiblemente asociados con riboflavina, se obtiene una reticulación mejorada de la córnea por medio de una irradiación cercana a la luz visible, que es menos dañina, sin necesidad de des-epitelización.

Sumario de la Invención La presente invención, por lo tanto, contempla el uso de los intensificadores descritos más arriba, ya sea solos o diversamente mezclados entre si, posiblemente con riboflavina, para la preparación de composiciones oftálmicas que se van a usar para la reticulación en queratoconos o en otras ectasias de la córnea.

Descripción detallada de la Invención Los intensificadores de acuerdo con la presente invención pueden ser usados para aplicación directamente sobre la córnea para la reticulación del queratocono u otras ectasias de la córnea, sin demostrar citotoxicidad.

Otro objetivo de la presente invención son las composiciones oftálmicas que contienen los intensificadores mencionados arriba, asociados posiblemente con riboflavina; dicha composición oftálmica puede ser preparada de acuerdo con técnicas conocidas y puede contener, en particular: - uno o más bio-intensificadores, con uno o más foto-intensificadores y, posiblemente, riboflavina; uno o más bio-intensificadores, posiblemente con riboflavina; uno o más foto-intensificadores , posiblemente con riboflavina .

Después de la administración ocular de las composiciones descritas arriba, que contienen sólo uno o más bio-intensificadores, o bien uno o más foto-intensificadores, se puede aplicar posiblemente en forma directa sobre la córnea una solución de una o más sustancias fotosensibilizadoras y fotopolimerizadoras, en particular, riboflavina.

Los bio-intensificadores de la presente invención están presentes en cantidades apropiadas en todas las composiciones descritas arriba, seleccionadas entre 0.001 por ciento en peso y 5 por ciento en peso, con respecto a la composición.

En particular, la capacidad intensificadora depende, sobre todo, de la asociación de EDTA y trometamina, puesto que los dos compuestos forman entre si un par iónico entre el carboxilo no salificado del EDTA y la trometamina, que tiene una capacidad notable de penetración de las membranas.

Se ha señalado, de los resultados de la investigación, que si la trometamina está presente preferiblemente a un nivel de entre 0.05 por ciento en peso y 0.5 por ciento en peso, y el EDTA está presente, de preferencia, a un nivel de entre 0.05 por ciento en peso y 0.5 por ciento en peso, la absorción de la riboflavina es inmediata.

Las sustancias fotosensibilizadoras y fotopolimerizadoras ( foto-intensificadores ) , entre las cuales está la riboflavina, de la presente invención, se usan en cantidades apropiadas, seleccionadas entre 0.001 por ciento en peso y 1 por ciento en peso, con respecto a la composición .

Además, la riboflavina que se usa de preferencia en la presente invención es el fosfato de riboflavina, en cantidades apropiadas en todas las composiciones descritas más arriba; en particular, de preferencia está presente a un nivel de entre 0.05 por ciento en peso y 0.3 por ciento en peso de la composición de la presente invención.

Las composiciones oftálmicas de la presente invención pueden ser preparadas en la forma técnica de colirios, gotas para los ojos, lavados oftálmicos, ungüentos, y en cualquier caso, en todas las formas técnicas farmacéuticas que permitan una aplicación a la córnea, de acuerdo con técnicas conocidas. A continuación se dan ejemplos, que se proveen a manera de ilustración, sin que estos impliquen ningún limite para la presente invención.

En cada ejemplo se expresa la dosificación de los componentes individuales como porcentaje en peso.

EJEMPLO 1 EJEMPLO 2 SOLUCIÓN DE PERMEABILIZACIÓN 2 Dextrano T500 EDTA 0.1% Polisorbaato 80 1 % Ingredientes % en peso/peso Dextrano T500 15 EDTA sódico 0.1 Polisorbato 80 1 % 1 Fosfato de sodio monobásico dihidratado 0.067 Fosfato de sodio dibásico dihidratado 0.285 NaCI 0.00 Agua destilada Hasta 100 g Isotonicidad: hipotónico 139 mMOS PH 7.2 Filtración esterilizada Sí EJEMPLO 3 EJEMPLO 4 SOLUCIÓN DE PERMEABILIZACIÓN 4 Dextrano T500 EDTA 0.1 % Trometamina 0.1 Ingredientes % en peso/peso Sal de sodio dihidratada de fosfato de riboflavina 0.147 Dextrano T500 15 EDTA sódico 0.1 Trometamina 0.1 Fosfato de sodio monobásico dihidratado 0.067 Fosfato de sodio dibásico dihidratado 0.285 NaCI 0.00 Agua destilada Hasta 100 g Isotonicidad: hipotónico 142 MOS PH 7.2 Filtración esterilizada Sí EJEMPLO 5 EJEMPLO 6 Preparación A FOSFATO DE RIBOFLAVINA 0.147 Dextrano T500 EDTA 0.1 % Tris 0.05% (hipotónico) Ingredientes % en peso/peso Sal de sodio dihidratada de fosfato de riboflavina 0.147 Dextrano T500 15 EDTA sódico 0.1 Tris 0.05 Fosfato de sodio monobásico dihidratado 0.067 Fosfato de sodio dibásico dihidratado 0.285 NaCI 0.00 Agua destilada Hasta 100 g Isotonicidad: hipotónico 144 mMOS PH 7.2 Filtración esterilizada Sí EJEMPLO 7 EJEMPLO 8 Preparación C FOSFATO DE RIBOFLAVINA 0.147 Dextrano T500 EDTA 0.1 % Tris 0.1 % (hipotónico) Ingredientes % en peso/peso Sal de sodio dihidratada de fosfato de riboflavina 0.147 Dextrano T500 15 EDTA sódico 0.1 Tris 0.1 Fosfato de sodio monobásico dihidratado 0.067 Fosfato de sodio dibásico dihidratado 0.285 NaCI 0.00 Agua destilada Hasta 100 g Isotonicidad: hipotónico 144 mMOS PH 7.2 Filtración esterilizada Sí EJEMPLO 9 Nótese que, cuando . se incrementa la concentración trometamina, es necesario incrementar el NaH2PC>4 suficiente, a fin de garantizar un pH de 7 a 7.2.

EJEMPLO 10 Preparación E FOSFATO DE RIBOFLAVINA 0.147 peso / peso Dextrano T500 Amarillo de quinolina 0.050% Ingredientes % en peso/peso Sal de sodio dihidratada de fosfato de riboflavina 0.147 Dextrano T500 20 Amarillo de quinolina 0.050 Tris 0.2 Fosfato de sodio monobásico dihidratado 0.067 Fosfato de sodio dibásico dihidratado 0.285 NaCI 0.00 Agua destilada Hasta 00 g Isotonicidad: hipotónico 139 mMOS pH 7.2 Filtración esterilizada Sí EJEMPLO 11 EJEMPLO 12 Preparación HIPOTÓNICA G FOSFATO DE RIBOFLAVINA 0.147 peso / peso Dextrano T500 Eritrosina B 0.050% Ingredientes % en peso/peso Sal de sodio dihidratada de fosfato de riboflavina 0.147 Dextrano T500 20 Eritrosina B 0.050 Fosfato de sodio monobásico dihidratado 0.067 Fosfato de sodio dibásico dihidratado 0.285 NaCI 0.00 Agua destilada Hasta 100 g Isotonicidad: hipotónico 139 mMOS pH 7.1 Filtración esterilizada Sí EJEMPLO 13 Se debe hacer hincapié en que las formulaciones 1 a 13 también pueden ser isotónicas o incluso hipertónicas con la adición de suficiente cloruro de sodio (u otro osmolito) para obtener dicho propósito.

Claims (1)

1. REIVINDICACIO ES El uso de uno o más intensificadores, seleccionados de entre los bio-intensificadores y/o los foto-intensificadores, asociados posiblemente con riboflavina, para la preparación de composiciones oftálmicas, para el método de reticulación de la córnea, en el tratamiento del queratocono u otras alteraciones ectásicas . El uso de conformidad con la reivindicación 1, en el que los bio-intensificadores, ya sea solos o en mezcla entre si, se seleccionan de entre EDTA, EDTA sódico, EDTA potásico, polisorbato 80, trometamina, azona, cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de cetil trimetilamonio, ácido láurico, mentol, metoxi salicilato, polioxietileno, glicolato sódico, glicodesoxicolato sódico, lauril sulfato de sodio, salicilato de sodio, taurocolato de sodio, taurodesoxicolato de sodio. El uso de acuerdo con cua .quiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que le s bio-intensificadores están presentes en una cantidad seleccionada de entre 0.0001 y 5 por ciento en peso con respecto a la composición; en particular, el EDTA está entre 0.01 y 1 por ciento en peso; la trometamina está entre 0.001 y 2 por ciento en peso y el polisorbato 80 < stá entre 0.001 y 5 por ciento en peso. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el EDTA está presente en una cantidad de entre 0.05 y 0.5 por ciento en peso y/o la trometamina en una cantidad de entre 0.05 y 0.5 por ciento en peso. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que los foto-intensificadores se seleccionan de entre los colorantes: amarillo de acridina, amarillo de quinidina, azul de metileno, eritrosina . El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que los foto-intensificadores están presentes en una cantidad de entre 0.001 y 1 por ciento en peso, y posiblemente está presente el fosfato de riboflavina en una cantidad de entre 0.05 y 0.3 por ciento en peso. El uso de acuerdo con cualquie :a de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el fosfato de riboflavina está presente posiblemente en una cantidad de entre 0.05 y 0.3 por ciento en peso. Una composición para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que están presentes uno o más bio-intensificadores, con uno o más foto-intensificadores y posiblemente riboflavina. La composición para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que están presentes uno o más bio-intensificadores, posiblemente con riboflavina . La composición para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que están presentes uno o más foto-intensificadores, posiblemente con riboflavina . Un colirio para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para el tratamiento de queratocono u otras alteraciones ectásicas, con el método de reticulación de la córnea.