EA023607B1 - Применение фотоусиливающих агентов при перекрестном сшивании роговицы - Google Patents

Применение фотоусиливающих агентов при перекрестном сшивании роговицы Download PDF

Info

Publication number
EA023607B1
EA023607B1 EA201300272A EA201300272A EA023607B1 EA 023607 B1 EA023607 B1 EA 023607B1 EA 201300272 A EA201300272 A EA 201300272A EA 201300272 A EA201300272 A EA 201300272A EA 023607 B1 EA023607 B1 EA 023607B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
riboflavin
cornea
yellow
composition
photo
Prior art date
Application number
EA201300272A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201300272A1 (ru
Inventor
Марчелло Станьи
Эдоардо Станьи
Массимо Филиппелло
Джованни Кавалло
Эудженио Содо
Original Assignee
Соофт Италия Спа
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40679354&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA023607(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Соофт Италия Спа filed Critical Соофт Италия Спа
Publication of EA201300272A1 publication Critical patent/EA201300272A1/ru
Publication of EA023607B1 publication Critical patent/EA023607B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/49—Cinchonan derivatives, e.g. quinine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к применению одного или нескольких фотоусиливающих агентов, выбранных из красителей: акридинового желтого, хинидинового желтого, метиленового синего, эритрозина, для изготовления офтальмологической композиции, содержащей рибофлавин, для применения при перекрестном сшивании роговицы при лечении кератоконуса или других эктазийных расстройств для способствования прохождению офтальмологической композиции в строму через эпителий роговицы. Кроме того, настоящее изобретение относится к соответствующей офтальмологической композиции, пригодной для указанного применения. Применение фотоусиливающих агентов позволяет облегчить эпителиальную абсорбцию композиции рибофлавина и за счет этого повысить эффективность перекрестного сшивания роговицы без необходимости в деэпителизации роговицы.

Description

Настоящее изобретение относится к применению фотоусиливающих агентов абсорбции для изготовления офтальмологических композиций (в частности, глазных капель), в ассоциации с рибофлавином, разработанных для пропитывания стромы роговицы без необходимости продолжения для достижения указанного пропитывания, для удаления эпителия роговицы (деэпителизации) при практическом лечении кератоконуса, или других эктазийных расстройств роговицы при помощи перекрестного сшивания, и также относится к соответствующим офтальмологическим композициям для способа перекрестного сшивания роговицы.
Кератоконус представляет собой серьезное заболевание роговицы, поскольку оно представляет собой невоспалительную прогрессирующую дистрофию, которое каждый год поражает приблизительно 50 людей на каждые 100000, как правило, молодых людей в возрасте от 10 до 20 лет. Кератоконус представляет собой генетическое заболевание с большей частотой среди женщин и в настоящее время, по видимому, коррелирует с дисфункциями эндокринных желез (гипофиз и щитовидная железа). Он может поражать оба глаза, приблизительно в 85% случаев прогрессирует, что может варьировать от субъекта к субъекту.
После начала заболевания проявляется нерегулярная кривизна, которая модифицирует рефрактивную силу роговицы, вызывает искажения изображений и дезориентирует зрение на близком и далеком расстоянии. Пациент жалуется в любом случае уменьшения зрения, прежде всего зрения на далеком расстоянии. Зрение продолжает необратимо ухудшаться с последующей необходимостью частой смены очков, и вследствие этого это ухудшение может ошибочно приниматься за миопию, ассоциирующуюся с астигматизмом.
Из-за врожденной структурной слабости роговичной стромы вследствие указанного заболевания, после нескольких лет роговица прогрессивно имеет тенденцию стираться и сокращаться к вершине. Там тогда происходит нерегулярное искривление роговицы, которая теряет свою сферическую форму и принимает характерную форму конуса (кератоконус).
Используя биомикроскоп может быть отмечено значительное сокращение толщины роговицы на вершине кератоконуса. С течением времени вершина кератоконуса становится непрозрачной из-за изменения в питании этой части роговицы, которая в самых острых формах может представлять искривление роговицы больше чем 62 диоптрии и достигать толщины роговицы даже 446 мкм.
Если болезнью пренебрегают, то вершина может подвергаться изъязвлению с последующей перфорацией роговицы; это вызывает боль, слезотечение и спазм век. Эти изменения роговицы из-за кератоконуса приводят к изменению отложения роговичного белка, вызывая микрорубцы, которые дополнительно искажают изображения и в некоторых случаях препятствуют прохождению света, таким образом приводя к неприятному чувству ослепления, прежде всего во времена суток, когда солнце находится низко над горизонтом (восход и закат солнца).
Как уже упомянуто, чтобы скорректировать зрение, необходимо часто менять очки. Только после того, как применение очков оказывается неудовлетворительным в более умеренных формах, могут быть применены жесткие контактные линзы.
Реальная проблема возникает тогда, когда роговица, пораженная кератоконусом, подвергается значительному утончению или, если заживление происходит после раздирания поверхности роговицы, делая необходимым даже хирургическую пересадку роговицы (кератопластику).
В 2002 году так называемая ламеллярная кератопластика была введена в Италии для лечения кератоконуса, при которой на практике заменяется не вся роговица, а только внешний слой, т.е. часть, пораженная заболеванием.
Тем не менее, уже к 1997 году в Германии в глазной клинике университета Карла Густава Каруса Дрезды разработали новый более безопасный и менее инвазивный способ, названный перекрестным сшиванием роговицы, при котором используют в частности рибофлавин, активированный ультрафиолетовым (υν) лазером; в 2005 году этот способ была проверен также в Италии и к настоящему времени широко используется успешно в различных итальянских глазных клиниках.
Перекрестное сшивание роговицы представляет собой малоинвазивный способ, в котором используют рибофлавин, активированный υν лазером (366 нм); указанный способ является безболезненным и его осуществляют при дневном посещении больницы. Перекрестное сшивание позволяет укрепить структуру роговицы, пораженной кератоконусом, посредством переплетения и увеличения связей (перекрестное сшивание) между волокнами роговичного коллагена. В результате проведенных клинических исследований этот способ оказался способным уменьшить астигматизм, ассоциирующийся с кератоконусом, а также чтобы замедлить или прекратить развитие кератоконуса, таким образом избегая необходимости в пересадке роговицы. Кроме того, при других расстройствах, характеризующихся эктазией роговицы, также выгодно лечение с использованием способа перекрестного сшивания.
Перекрестное сшивание роговицы осуществляют путем применения местной роговичной анестезии для осуществления истирания роговичного эпителия (деэпителизации), имеющего диаметр 8-9 мм. За этим следует частое закапывание офтальмологического раствора на основе 0,1% рибофлавина с последующим через 15 мин облучением ультрафиолетовым (υν-Α) излучением в течение 5 мин, и затем новым закапыванием и новым излучением в общей сложности в течение 6 циклов (всего 30 мин).
- 1 023607
Рибофлавин, в частности рибофлавин фосфат, который обычно используется при перекрестном сшивании роговицы, представляет собой гидрофильную фотосенситизирующую и фотополимеризирующуюся молекулу, обладающую плохой способностью к диффузии через эпителий и следовательно достижению роговичной стромы. Поэтому необходимо облегчить его абсорбцию и полное смачивание роговичной стромы прежде, чем начать облучение ИУ-Л посредством удаления роговичного эпителия (деэпителизации). Этот способ может приводить, хотя и редко, к осложнениям на уровне роговицы, боли, в дополнение к тому, что является способом, который делает задачу окулиста более трудной.
Следовательно, желательно улучшить абсорбцию рибофлавина без необходимость деэпителизации роговицы, следовательно, приводя к неинвазивному перекрестному сшиванию роговицы с устранением или уменьшением уровня анестезии и затем быстрого заживления без боли или возможных осложнений.
Кроме того, было бы желательно предложить соединения, которые давали бы возможность для легкой эпителиальной абсорбции, но обладали бы равной или более высокой активностью, чем рибофлавин в отношении определения фоточувствительности и фотополимеризации волокон коллагена; указанные соединения должны предпочтительно быть активированы при интенсивностях света, близких к видимому, для преодоления вредных эффектов повторных циклов ИУ излучения, необходимых для активации рибофлавина.
Неожиданно обнаружили, что путем нанесения на роговицу офтальмологических композиций, содержащих фотоусиливающие агенты (т.е. светочувствительные и фотополимеризирующиеся вещества, которые могут быть легко абсорбированы эпителием и которые как рибофлавин могут также быть активированы на свету с образованием перекрестного сшивания роговицы), такие как, например, красители акридиновый желтый, хинидиновый желтый, метиленовый синий и эритрозин, структуры которых приведены ниже:
акридиновый желтый полезное поглощение: 460 нм
ХН3 хинидиновый желтый
метиленовый синий полезное поглощение: 668 нм
эритрозин
2',4',5',7'-тетрайодфлуоресцеина динатриевая соль поглощение: 525 нм
молекулярная формула: С20Н614Ыа2О5; молекулярная масса: 879,86, в ассоциации с рибофлавином, достигают улучшенного перекрестного сшивания роговицы при помощи излучения, близкого к видимому, которое является менее вредным, без необходимости деэпителизации.
Следовательно, в настоящем изобретении предусмотрено применение одного или нескольких фотоусиливающих агентов, выбранных из красителей: акридинового желтого, хинидинового желтого, мети- 2 023607 ленового синего, эритрозина, для изготовления офтальмологической композиции, содержащей рибофлавин, для применения при перекрестном сшивании роговицы при лечении кератоконуса или других эктазийных расстройств для способствования прохождению офтальмологической композиции в строму через эпителий роговицы.
Фотоусиливающие агенты в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы для нанесения непосредственно на роговицу для перекрестного сшивания кератоконуса или других эктазий роговицы, не приводящих к цитотоксичности.
Еще одним объектом настоящего изобретения является офтальмологическая композиция для применения при перекрестном сшивании роговицы при лечении кератоконуса или других эктазийных расстройств, содержащая один или несколько фотоусиливающих агентов, выбранных из красителей: акридинового желтого, хинидинового желтого, метиленового синего, эритрозина, способствующих прохождению офтальмологической композиции в строму через эпителий роговицы, и рибофлавин. Указанная офтальмологическая композиция может быть приготовлена в соответствии с известными способами.
Фотосенситизирующие и фотополимеризующие вещества (фотоусиливающие агенты), среди которых находится рибофлавин, по настоящему изобретению используются в соответствующих количествах, выбранных от 0,001 до 1 мас.% относительно композиции.
Кроме того, рибофлавин, предпочтительно используемый в настоящем изобретении, является рибофлавин фосфатом в соответствующем количестве во всех композициях, описанных выше; в частности, он предпочтительно присутствует в количестве от 0,05 до 0,3 мас.% относительно композиции по настоящему изобретению.
Офтальмологические композиции по настоящему изобретению могут быть изготовлены в технической форме глазных примочек, глазных капель, промываний для глаз, мазей, и в любом случае во всех фармацевтических технических формах, которые дают возможность для нанесения на роговицу в соответствии с известными способами; далее приведены примеры, приведенные в качестве иллюстрации, не ограничивающие каким-либо образом объем настоящего изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации в объеме изобретения понятны специалистам в данной области техники, для которых предназначено изобретение.
В приведенных ниже композициях доза индивидуальных компонентов выражена в мас.%.
Пример 1.
Препарат РИБОФЛАВИН ФОСФАТ 0,147 масс.% Декстран Т500 Хинидиновый желтый 0,050% Е
Ингредиенты мас.%
Рибофлавин фосфат дигидратированный натриевая соль 0,147
ДекстранТ500 20
Хинидиновый желтый 0,050
Дигидратированный одноосновный фосфат натрия 0,067
Дигидратированный двухосновный фосфат натрия 0,285
ИаС! 0,00
Дистиллированная вода До 100 г
Изотоничность: гипотонический 139 мОсм
РН 7,2
Стерилизующая фильтрация Да
- 3 023607
Пример 2.
Препарат ГИПОТОНИЧЕСКИЙ РИБОФЛАВИН ФОСФАТ 0.147 масс.% Декстран Т500 Акридиновый желтый 0,050% Е
Ингредиенты мас.%
Рибофлавин фосфат дигидратированный натриевая соль 0,147
ДекстранТбОО 20
Акридиновый желтый 0,050
Дигидратированный одноосновный фосфат натрия 0,067
Дигидратированный двухосновный фосфат натрия 0,285
№С1 0.00
Дистиллированная вода До 100 г
Изотоничность: гипотонический 139 мОсм
РН 7,1
Стерилизующая фильтрация Да
Пример 3.
Препарат ГИПОТОНИЧЕСКИЙ РИБОФЛАВИН ФОСФАТ 0,147 масс.% Декстран Т500 Эритрозин 0,050% С
Ингредиенты мас.%
Рибофлавин фосфат дигидратированный натриевая соль 0,147
ДекстранТбОО 20
Эритрозин 0,050
Дигидратированный одноосновный фосфат натрия 0,067
Дигидратированный двухосновный фосфат натрия 0.285
№С1 0,00
Дистиллированная вода До 100 г
Изотоничность: гипотонический 139 мОсм
рН 7,1
Стерилизующая фильтрация Да
- 4 023607
Пример 4.
Препарат РИБОФЛАВИН ФОСФАТ 0,147 масс. Декстран Т500 Метиленовый синий 0,050% Н
Ингредиенты мас.%
Рибофлавин фосфат дигидратированный натриевая соль 0,147
ДекстранТ500 20
Метиленовый синий 0,050
Дигидратированный одноосновный фосфат натрия 0,067
Дигидратированный двухосновный фосфат натрия 0,285
ЫаС1 0,00
Дистиллированная вода До 100 г
Изотоничность: гипотонический 139 мОсм
рН 7,1
Стерилизующая фильтрация Да
Следует отметить, что препараты 1-4 также могут быть изотоническими или даже гипертоническими с добавлением достаточного количества хлорида натрия (или другого осмолита) для достижения указанной цели.
Экспериментальные данные исследований, осуществляемых заявителем, представлены ниже.
Экспериментальное исследование 1.
Проводили предварительную процедуру пропитывания стромы роговицы композициями препарата Е (пример 1), Р (пример 2), Н (пример 4) у девяти пациентов (5 мужчин и 3 женщины), имеющих средний возраст 35 лет, все из которых поражены кератоконусом, оцениваемым как IV стадия в соответствии с классификацией ЛиМет - Кгите1еЬ.
Пациентов разделяли на три экспериментальные группы, каждая из которых включала трех пациентов, для которых толщина роговицы и тяжесть заболевания были одинаковыми.
Препарат Е вводили группе 1, группе 2 вводили препарат Р и препарат Н вводили группе 3.
Композиции вводили субъектам по одной капле (приблизительно 50 мкл) только в глаз, находящийся в более плохом состоянии (в соответствии с классификацией ЛпМег - Кгите1ей), в течение 10 мин каждые 2 ч. В конце введения всех субъектов исследовали для выявления проникновения продукта в строму роговицы. Оценку проникновения продукта осуществляли при помощи щелевой лампы. Не сообщали ни о каких побочных действиях у пациентов, кроме изредка обнаруживаемого небольшого временного раздражения в момент введения композиции.
Во всех случаях обнаружили, что все три красителя вызывали образование микротрещин в роговом эпителии, через которые можно обнаружить слабое окрашивание передней области стромы роговицы. В случае введения акридина и хинидинового желтого окрашивание стромы роговицы может быть усилено путем встраивания кобальтового фильтра в щелевую лампу, тогда как после введения метиленового синего не требуется никакой фильтр, поскольку голубое окрашивание ясно видно.
Экспериментальное исследование 2.
Цель исследования заключалась в том, чтобы оценить эффективность перекрестного связывания фотоусилителей по изобретению: акридинового желтого, акридинового оранжевого, хинидинового желтого, метиленового синего, эритрозина, самостоятельно или в ассоциации с фосфатом рибофлавина. Тестируемые композиции представляли собой:
композиция 1: фосфат рибофлавина 0,147 мас.%, акридиновый желтый 0,05 мас.%; композиция 2: акридиновый желтый 0,05 мас.%;
композиция 3: фосфат рибофлавина 0,147 мас.%, акридиновый оранжевый 0,05 мас.%; композиция 4: акридиновый оранжевый 0,05 мас.%;
композиция 5: фосфат рибофлавина 0,147 мас.%, хинидиновый желтый 0,05 мас.%; композиция 6: хинидиновый желтый 0,05 мас.%;
композиция 7: фосфат рибофлавина 0,147 мас.%, метиленовый синий 0,05 мас.%; композиция 8: метиленовый синий 0,05 мас.%;
композиция 9: фосфат рибофлавина 0,147 мас.%, эритрозин 0,05 мас.%; композиция 10: эритрозин 0,05 мас.%; композиция 11: фосфат рибофлавина 0,147 мас.%.
- 5 023607
Эффективность перекрестного связывания.
Тесты осуществляли на обоих глазах 22 взрослых кроликов, разделенных на 11 групп по 2 кролика в каждой. Каждой группе вводили одну композицию.
По две капли композиции капали в каждый глаз каждые 30 мин в течение 8 ч, затем роговицы исследовали при помощи щелевой лампы для оценки уровня стромального пропитывания. Для оценки стромальной абсорбции использовали фильтр синий кобальт.
Затем группы подвергали перекрестному связыванию при помощи УФ-излучения при 3 мВт в течение 30 мин для подтверждения и сравнения способности каждого фотоусилителя самого по себе (акридиновый желтый, акридиновый оранжевый, хинидиновый желтый, метиленовый синий и эритрозин) и в ассоциации с фосфатом рибофлавина активировать перекрестное связывание в строме роговицы.
Оценку эффективности перекрестного связывания осуществляли путем исследования ОСТ обработанных глаз через 7 суток после УФ-обработки. Результаты представлены в таблице далее. Эффективность оценивали при помощи условной шкалы от 1 до 10, где 1 представляет собой минимальную оценку, а 10 представляет собой максимальную оценку и более хорошую эффективность.
Группа Композиция Оценка
Группа 1 Фосфат рибофлавина 0,147% Акридиновый желтый 0,05% 10
Группа 2 Акридиновый желтый 0,050 % 4
Группа 3 Фосфат рибофлавина 0,147 % Акридиновый оранжевый 0,05% 10
Группа 4 Акридиновый оранжевый 0,05% 4
Группа 5 Фосфат рибофлавина 0,147% Хинидиновый желтый 0,05% 10
Группа 6 Хинидиновый желтый 0,05% 4
Группа 7 Фосфат рибофлавина 0,147% Метиленовый синий 0,05% 8
Группа 8 Метиленовый синий 0,05% 3
Группа 9 Фосфат рибофлавина 0,147% Эритрозин 0,05% 10
Г руппа 10 Эритрозин 0,05% 4
Г руппа 11 Фосфат рибофлавина 0,147% 5
Полученные результаты продемонстрировали, что фотоусилители с последующей УФ-обработкой содействуют образованию перекрестных связей в строме роговицы как сами по себе, так и в ассоциации с фосфатом рибофлавина, однако в ассоциации с фосфатом рибофлавина их действие значительно увеличивается.

Claims (5)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение одного или нескольких фотоусиливающих агентов, выбранных из красителей: акридинового желтого, хинидинового желтого, метиленового синего, эритрозина, для изготовления офтальмологической композиции, содержащей рибофлавин, для применения при перекрестном сшивании роговицы при лечении кератоконуса или других эктазийных расстройств для способствования прохождению офтальмологической композиции в строму через эпителий роговицы.
  2. 2. Применение по п.1, где фотоусиливающие агенты в указанной композиции присутствуют в количестве от 0,001 до 1 мас.%, рибофлавин представляет собой рибофлавин фосфат и присутствует в количестве от 0,05 до 0,3 мас.%.
  3. 3. Офтальмологическая композиция для применения при перекрестном сшивании роговицы при лечении кератоконуса или других эктазийных расстройств, содержащая один или несколько фотоусиливающих агентов, выбранных из красителей: акридинового желтого, хинидинового желтого, метиленового синего, эритрозина, способствующих прохождению офтальмологической композиции в строму через эпителий роговицы, и рибофлавин.
  4. 4. Глазные капли для лечения кератоконуса или других эктазийных расстройств при перекрестном сшивании роговицы, содержащие один или несколько фотоусиливающих агентов, выбранных из красителей: акридинового желтого, хинидинового желтого, метиленового синего, эритрозина, способствующих прохождению офтальмологической композиции в строму через эпителий роговицы, и рибофлавин.
  5. 5. Глазные капли для лечения кератоконуса или других эктазийных расстройств при перекрестном сшивании роговицы, включающие композицию по п.3.
EA201300272A 2008-08-28 2009-08-27 Применение фотоусиливающих агентов при перекрестном сшивании роговицы EA023607B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITRM2008A000472A IT1393402B1 (it) 2008-08-28 2008-08-28 Uso di enhancer eventualmente con riboflavina, nonche' relative composizioni oftalmiche per cross-linking corneale del cheratocono o di altre patologie ectasiche corneali

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201300272A1 EA201300272A1 (ru) 2013-07-30
EA023607B1 true EA023607B1 (ru) 2016-06-30

Family

ID=40679354

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201100393A EA022055B1 (ru) 2008-08-28 2009-08-27 Применение биоусиливающих агентов при перекрестном сшивании роговицы
EA201300272A EA023607B1 (ru) 2008-08-28 2009-08-27 Применение фотоусиливающих агентов при перекрестном сшивании роговицы

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201100393A EA022055B1 (ru) 2008-08-28 2009-08-27 Применение биоусиливающих агентов при перекрестном сшивании роговицы

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20110152219A1 (ru)
EP (1) EP2323642B1 (ru)
JP (1) JP2012500844A (ru)
KR (1) KR20110046567A (ru)
CN (1) CN102164592B (ru)
AU (1) AU2009286285B2 (ru)
BR (1) BRPI0910368B8 (ru)
CL (1) CL2011000378A1 (ru)
DK (1) DK2323642T3 (ru)
EA (2) EA022055B1 (ru)
ES (1) ES2460578T3 (ru)
IL (1) IL211448A (ru)
IT (1) IT1393402B1 (ru)
MX (2) MX2011002234A (ru)
PE (1) PE20110287A1 (ru)
PL (1) PL2323642T3 (ru)
PT (1) PT2323642E (ru)
WO (1) WO2010023705A1 (ru)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009073213A1 (en) 2007-12-05 2009-06-11 Avedro, Inc. Eye therapy system
US8366689B2 (en) 2008-09-30 2013-02-05 Avedro, Inc. Method for making structural changes in corneal fibrils
US8574277B2 (en) 2009-10-21 2013-11-05 Avedro Inc. Eye therapy
JP6377906B2 (ja) 2010-03-19 2018-08-22 アヴェドロ・インコーポレーテッドＡｖｅｄｒｏ，Ｉｎｃ． 眼治療を適用およびモニターするためのシステム
US20120289886A1 (en) * 2010-04-13 2012-11-15 Avedro, Inc. Controlled application of cross-linking agent
US20110280763A1 (en) * 2010-05-17 2011-11-17 Abbott Medical Optics Inc. Light-activated disinfection system
IT1400982B1 (it) 2010-07-05 2013-07-05 Pinelli Collirio osmotico trans-epiteliale per la cura del cheratocono.
US9622911B2 (en) 2010-09-30 2017-04-18 Cxl Ophthalmics, Llc Ophthalmic treatment device, system, and method of use
MX2013008042A (es) * 2011-01-12 2013-09-16 Sooft Italia Spa Suministro a la cornea de agentes de reticulacion mediante iontoforesis, para el tratamiento del queratocono y composiciones oftalmicas relacionadas.
MX347934B (es) 2011-01-12 2017-05-18 Sooft Italia Spa Dispositivo y método para el suministro de riboflavina en la córnea, mediante iontoforesis, para el tratamiento de queratocono.
WO2012162529A1 (en) 2011-05-24 2012-11-29 Avedro, Inc. Systems and methods for reshaping an eye feature
JP6122845B2 (ja) 2011-06-02 2017-04-26 アヴェドロ・インコーポレーテッドＡｖｅｄｒｏ，Ｉｎｃ． 時間ベースの光活性剤の送達又は光活性マーカの存在をモニターするシステム及び方法
ITRM20110560A1 (it) * 2011-10-25 2013-04-26 Sooft Italia Spa Migliorata composizione di cross-linking per il trattamento del cheratocono mediante iontoforesi
RU2481809C1 (ru) * 2011-12-21 2013-05-20 Федеральное государственное учреждение "Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" имени академика С.Н. Федорова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи" Способ лечения кератэктазии после лазик
WO2013149075A1 (en) 2012-03-29 2013-10-03 Cxl Ophthalmics, Llc Compositions and methods for treating or preventing diseases associated with oxidative stress
EP4420725A2 (en) 2012-03-29 2024-08-28 Epion Therapeutics, Inc. Ocular treatment solutions, delivery devices and delivery augmentation methods
EP2830554A1 (en) 2012-03-29 2015-02-04 CXL Ophthalmics, LLC Ocular cross-linking system and method for sealing corneal wounds
RU2487691C1 (ru) * 2012-04-12 2013-07-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" имени академика С.Н. Федорова" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Способ лечения кератоконуса
EP4074294A1 (en) 2012-07-16 2022-10-19 Avedro, Inc. Systems and methods for corneal cross-linking with pulsed light
WO2014114359A1 (en) * 2013-01-28 2014-07-31 Wavelight Gmbh Apparatus for corneal crosslinking
WO2014189849A1 (en) * 2013-05-19 2014-11-27 Avedro, Inc. Systems, methods, and compositions for cross-linking
US9498114B2 (en) 2013-06-18 2016-11-22 Avedro, Inc. Systems and methods for determining biomechanical properties of the eye for applying treatment
US9498122B2 (en) 2013-06-18 2016-11-22 Avedro, Inc. Systems and methods for determining biomechanical properties of the eye for applying treatment
RU2542799C1 (ru) * 2013-10-29 2015-02-27 Игорь Борисович Медведев Способ лечения кератоконуса роговицы
US9931199B2 (en) * 2014-05-05 2018-04-03 Roberto Gustavo ALBERTAZZI Methods and apparatus for treating keratoconus
US11338059B2 (en) 2014-05-12 2022-05-24 Gholam A. Peyman Method of corneal and scleral inlay crosslinking and preservation
US11666777B2 (en) 2014-05-12 2023-06-06 Gholam A. Peyman Photodynamic therapy technique for preventing damage to the fovea of the eye or another body portion of a patient
US10709546B2 (en) 2014-05-12 2020-07-14 Gholam A. Peyman Intracorneal lens implantation with a cross-linked cornea
US11648261B2 (en) 2014-05-12 2023-05-16 Gholam A. Peyman Method of treating, reducing, or alleviating a medical condition in a patient
US10925889B2 (en) 2014-05-12 2021-02-23 Gholam A. Peyman Method of treating, reducing, or alleviating a medical condition in a patient
US10278920B1 (en) 2014-05-12 2019-05-07 Gholam A. Peyman Drug delivery implant and a method using the same
US10881503B2 (en) 2014-05-12 2021-01-05 Gholam A. Peyman Method of corneal transplantation or corneal inlay implantation with cross-linking
US11045352B2 (en) 2014-05-12 2021-06-29 Gholam A. Peyman Methods for treatment of dry eye and other acute or chronic inflammatory processes
US9937033B1 (en) 2014-05-12 2018-04-10 Gholam A. Peyman Corneal lenslet implantation with a cross-linked cornea
US9744029B1 (en) 2014-05-12 2017-08-29 Gholam A. Peyman Method of preventing capsular opacification and fibrosis utilizing an accommodative intraocular lens implant
US10206569B1 (en) 2014-05-12 2019-02-19 Gholam A. Peyman Corneal intraocular pressure sensor and a surgical method using the same
US9427355B1 (en) * 2014-05-12 2016-08-30 Gholam A. Peyman Corneal transplantation with a cross-linked cornea
US11565023B2 (en) 2014-05-12 2023-01-31 Gholam A. Peyman Method of corneal transplantation or corneal inlay implantation with cross-linking
US10583221B2 (en) 2014-05-12 2020-03-10 Gholam A. Peyman Method of corneal transplantation or corneal inlay implantation with cross-linking
US10314690B1 (en) 2014-05-12 2019-06-11 Gholam A. Peyman Method of corneal transplantation or corneal inlay implantation with cross-linking
US11259914B2 (en) 2014-05-12 2022-03-01 Gholam A. Peyman Molding or 3-D printing of a synthetic refractive corneal lenslet
US10195081B1 (en) 2014-05-12 2019-02-05 Gholam A. Peyman Method of prevention of capsular opacification and fibrosis after cataract extraction and/or prevention of fibrosis around a shunt or stent after glaucoma surgery
EP3212140B1 (en) 2014-10-27 2021-12-01 Avedro, Inc. Systems for cross-linking treatments of an eye
US10114205B2 (en) 2014-11-13 2018-10-30 Avedro, Inc. Multipass virtually imaged phased array etalon
EP3285704B1 (en) 2015-04-24 2020-11-18 Avedro Inc. Systems for photoactivating a photosensitizer applied to an eye
PL3288588T3 (pl) 2015-04-29 2019-02-28 Sooft Italia S.P.A. Ulepszone środki sieciujące włókna kolagenowe do stosowania w leczeniu ektazji rogówki
WO2016191342A1 (en) 2015-05-22 2016-12-01 Avedro, Inc. Systems and methods for monitoring cross-linking activity for corneal treatments
WO2017015471A1 (en) * 2015-07-21 2017-01-26 Avedro, Inc. Systems and methods for treaments of an eye with a photosensitizer
CN105256059B (zh) * 2015-11-20 2019-01-18 山东省眼科研究所 Tuba3d基因在制备圆锥角膜诊断制品中的应用
ITUB20160237A1 (it) * 2016-01-26 2017-07-26 Vision Engineering Italy Soc A Responsabilita Limitata Apparato di controllo del dosaggio di un agente cromoforo in un tessuto corneale e procedimento per dosare un agente cromoforo in un tessuto corneale
EP3442481B1 (en) 2016-04-13 2023-06-28 Avedro, Inc. Systems for delivering drugs to an eye
EP3585393A4 (en) * 2017-02-21 2020-12-30 Avedro, Inc. FORMULATIONS FOR EYE TREATMENTS
CA3093065A1 (en) 2018-03-05 2019-09-12 Avedro, Inc. System for eye tracking during eye treatment
WO2019173762A1 (en) 2018-03-08 2019-09-12 Avedro, Inc. Micro-devices for treatment of an eye
CA3113120A1 (en) 2018-10-09 2020-04-16 Avedro, Inc. Photoactivation systems and methods for corneal cross-linking treatments
US11707518B2 (en) 2019-04-28 2023-07-25 Gholam A. Peyman Method of treating, reducing, or alleviating a medical condition in a patient
CA3147045A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Desmond C. Adler Photoactivation systems and methods for corneal cross-linking treatments
CN110314034B (zh) * 2019-08-08 2021-12-03 南京市第一医院 一种可实现个性治疗的角膜交联装置
WO2022103775A1 (en) 2020-11-12 2022-05-19 Singletto Inc. Microbial disinfection for personal protection equipment
CN115177729B (zh) * 2022-08-03 2023-09-26 山东第一医科大学附属眼科研究所(山东省眼科研究所、山东第一医科大学附属青岛眼科医院) 肾上腺素受体激动剂在制备圆锥角膜交联促渗剂中的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004058289A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Chakshu Research, Inc. Ophthalmic formulation for the prevention and treatment of ocular conditions
US20060222597A1 (en) * 1997-10-01 2006-10-05 Novadel Pharma Inc. Buccal, polar and non-polar sprays containing propofol

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010041806A (ko) 1998-03-09 2001-05-25 에드워드 에이취. 댄스 효소 각막교정술에 사용되는 각막 경화제의 용도
US6174524B1 (en) 1999-03-26 2001-01-16 Alcon Laboratories, Inc. Gelling ophthalmic compositions containing xanthan gum
EP2335634A1 (en) * 2000-02-11 2011-06-22 The General Hospital Corporation Photochemical tissue bonding
ITRM20050443A1 (it) * 2005-08-12 2007-02-13 Opocrin Spa Preparati oftalmici a base di polisaccaridi mucoadesivi con capacita' riepitelizzante della cornea.
EP2464387A4 (en) * 2009-08-12 2013-05-15 Seros Medical Llc DEUTERATED WATER SOLUTION AND RIBOFLAVIN FOR EXTENDED OXYGEN SINGULET LIFETIME IN THE TREATMENT OF OCULAR TISSUE AND METHOD OF USE

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060222597A1 (en) * 1997-10-01 2006-10-05 Novadel Pharma Inc. Buccal, polar and non-polar sprays containing propofol
WO2004058289A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Chakshu Research, Inc. Ophthalmic formulation for the prevention and treatment of ocular conditions

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SPOERL E., SEILER T.: "Techniques for stiffening the cornea", J. REFRACT SURG. 1999 NOV-DEC; 15(6): 711-3, 1999, XP008107084, University Eye Clinic, Dresden, Germany, page 711, paragraph 1 *
SPOERL: "Induction of cross-linking in..." EXP EYE RES, no. 66, 1998, pages 97-103, XP008107083, table 1 *
WOLLENSAK GREGOR ET AL.: "Collagen crosslinking of human and porcine sclera", JOURNAL CATARACT AND REFRACTIVE SURGERY, SURGERY, FAIRFAX, VA, vol. 30, no. 3, 2004, pages 689-695, XP002450030, ISSN: 0886-3350, page 693, column 1, paragraph 2 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN102164592B (zh) 2015-09-23
BRPI0910368B8 (pt) 2021-05-25
EP2323642B1 (en) 2014-02-19
CN102164592A (zh) 2011-08-24
CL2011000378A1 (es) 2011-06-10
PE20110287A1 (es) 2011-05-15
IT1393402B1 (it) 2012-04-20
KR20110046567A (ko) 2011-05-04
EA201100393A1 (ru) 2011-10-31
AU2009286285B2 (en) 2015-03-26
WO2010023705A1 (en) 2010-03-04
IL211448A0 (en) 2011-05-31
AU2009286285A1 (en) 2010-03-04
PT2323642E (pt) 2014-05-15
JP2012500844A (ja) 2012-01-12
IL211448A (en) 2016-05-31
MX358176B (es) 2018-08-08
EA201300272A1 (ru) 2013-07-30
EP2323642A1 (en) 2011-05-25
BRPI0910368A2 (pt) 2015-10-13
EA022055B1 (ru) 2015-10-30
ITRM20080472A1 (it) 2010-02-28
DK2323642T3 (da) 2014-05-05
ES2460578T3 (es) 2014-05-13
PL2323642T3 (pl) 2014-07-31
US20110152219A1 (en) 2011-06-23
MX2011002234A (es) 2011-04-05
BRPI0910368B1 (pt) 2020-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA023607B1 (ru) Применение фотоусиливающих агентов при перекрестном сшивании роговицы
Salman Transepithelial corneal collagen crosslinking for progressive keratoconus in a pediatric age group
JP5583310B2 (ja) 眼球の症状の予防及び治療のための眼科用製剤
Sarac et al. Accelerated versus standard corneal collagen cross-linking in pediatric keratoconus patients: 24 months follow-up results
Jinabhai et al. Pellucid corneal marginal degeneration: A review
Kraff et al. Prophylaxis of pseudophakic cystoid macular edema with topical indomethacin
EP3681500B1 (en) Use of pilocarpine hydrochloride for the treatment of presbyopia
JP2002506013A (ja) 酵素角膜矯正術における角膜硬化剤の使用
EA013931B1 (ru) Способ лечения глазных расстройств
JP7324208B2 (ja) 近視進行の治療
Rossi et al. Standard, transepithelial and iontophoresis corneal cross-linking: clinical analysis of three surgical techniques
Mazzotta et al. Management of Early Progressive Corneal Ectasia: Accelerated Crosslinking Principles
Stanojlović et al. Corneal collagen cross-linking in pediatric patients with keratoconus
ITRM990259A1 (it) Composizioni oftalmiche per il trattamento delle turbe visive caratterizzate da ridotta sensibilita' al contrasto.
CA2731871C (en) Use of enhancers, possibly associated to riboflavin, as well as corresponding ophthalmic compositions for corneal cross-linking in the treatment of the keratoconus or of other corneal ectasic disorders
Kabat Lacrimal occlusion therapy for the treatment of superior limbic keratoconjunctivitis
RU2743218C1 (ru) Способ хирургической коррекции пресбиопии у лиц среднего и пожилого возраста - тканесохранный ЛАСИК
Nassiri et al. The Use of Corneal Cross-linking in Treatment of Progressive Keratoconus: a Review
CN116270442A (zh) 一种用于矫正近距离视力的眼用制剂
CN116459251A (zh) 一种含西维美林的眼用制剂及其制备方法和应用
Trotter Cornea and sclera
Chen et al. Damage to rat retina by blue light (404 nm) exposure
NICULA et al. AMNIOTIC MEMBRANE–A TEMPORARY SOLUTION IN CASE OF PERFORATED CORNEAL ULCER
Mizuno et al. FT-Raman and FT-infrared spectroscopic studies of ocular tissues
Blackledge et al. Isolation and characterization of a major product formed from glucose and aminoguanidine under physiological conditions in vitro

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM KZ KG MD TJ TM