JPH11502509A

JPH11502509A - 治療用化合物 − 脂肪酸抱合体

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Publication number: JPH11502509A
Application number: JP8521914A
Authority: JP
Inventors: ジョージフィッテイカー，ロバート; ジュディスベンダー，ヴェロニカ; ジェラルドレイリー，ウエイン; モガダム，ミヌー
Original assignee: Commonwealth Scientific and Industrial Research Organization CSIRO
Current assignee: Commonwealth Scientific and Industrial Research Organization CSIRO
Priority date: 1995-01-16
Filing date: 1996-01-15
Publication date: 1999-03-02
Also published as: EP0804459A1; US5952499A; CA2210500A1; US6281376B1; BR9607492A; NO973283L; WO1996022303A1; EP0804459A4; NZ298712A; FI973002A; US20030023104A1; FI973002A0; NO973283D0; RU2166512C2

Abstract

(57)【要約】本発明は脂肪酸に由来する１から３個のアシル基に抱合した或る範囲の治療用化合物に関するものである。これらの治療用化合物は次の群から選択される: １）コルチコステロン族の医薬品; ２）オピオイド及びオピオイドアンタゴニスト; ３）抗ウイルスヌクレオシド、例えばＡＺＴ; ４）シクロスポリン及び関連シクロペプチド; ５）メトトレキセートを含む葉酸アンタゴニスト、葉酸及び葉酸類似体; ６）カテコールアミンプリカーサー、例えばドーパ及びドーパミン、並びにカテコールアミン、例えばアドレナリン及びノルアドレナリン及び誘導体;並びに７）カルボン酸基を含有するアルキル化剤、例えばクロラムブシル及びメルファラン。トロメタミン又はエタノールアミン誘導体を含む治療用化合物を脂肪酸（単数又は複数）と結合によって抱合させる。特に本発明は、これら治療用化合物を１、２又は３個の脂肪酸のアシル誘導体と抱合させることによって該化合物の薬物動態学プロフィール及び送達様式を変えることに関係している。

Description

【発明の詳細な説明】治療用化合物 − 脂肪酸抱合体本発明は脂肪酸に由来する１から３個のアシル基と抱合(conjugate)した或る範囲の治療用化合物に関するものである。これらの治療用化合物は次の群から選択される：１．コルチコステロン族の医薬品；２．オピオイド及びオピオイドアンタゴニスト；３．抗ウイルスヌクレオシド、例えばＡＺＴ；４．シクロスポリン及び関連シクロペプチド；５．メトトレキセートを含む葉酸アンタゴニスト、葉酸及び葉酸類似体６．カテコールアミンプリカーサー、例えばドーパ及びドーパミン、並びにカテコールアミン、例えばアドレナリン、ノルアドレナリン及び誘導体；並びに７．カルボン酸基を含有するアルキル化剤、例えはクロラムブシル及びメルファラン。特に、本発明は、これら治療用化合物を１から３個の脂肪酸のアシル誘導体と抱合させることによってこれら化合物の薬物動態学的プロフィール及び送達様式を変えることに関するものである。１．コルチコステロン族の医薬品最も普通に使用される治療用物質のなかで、コルチコステロン族の医薬品は副腎皮質で産生される天然生起のホルモンに基づいている。活性が重複している２つの主要なコルチコステロンホルモン群が存在する：糖質コルチコイド − 通常の生物学的作用は炭水化物代謝の調節であり、より高い値では抗炎症活性を有している。電解質コルチコイド − 水及び無機質の代謝に関係する。コルチコステロンは天然と合成の両方共コレステロール分子に基づいており、そして一般的に次の共通の構造的特徴：これらの基は一般的に、17位のヒドロキシアセチルのヒドロキシル部分（或いは、21位のヒドロキシルとして記載される）を除いてホルモンの活性類似体では修正されていない、例えば酢酸ヒドロコルチゾン。本発明の１つの特徴で特に重要なものは糖質コルチコイド（天然ホルモンと合成医薬品の両方）の抗炎症作用であり、そしてその例には次のものがあるがこれらに限定されない：コルチゾンヒドロコルチゾンフルドロコルチゾンプレドニゾンプレドニゾロンメチルプレドニゾロントリアムシノロンデキサメサゾンベタメタゾンパラメサゾンフルオシノロン本発明者は、この族に含まれるものが１から３個の脂肪酸のアシル誘導体と結合し得ることを示している。このような新規な抱合化合物は非抱合治療剤より改良されていると考えられる。更に、これらの新規化合物はこれら医薬品の経口、経皮、関節内、鼻腔内、及び／又は眼内送達に役立つものと考えられる。従って、第１の態様では、本発明は次の式の化合物中に存在する：式中、Ｘはコルチコステロン族のホルモン又は医薬品の一つでありそしてヒドロキシル基を介してＹに結合しており、Ｙはスペーサー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、ＢはＨ又はＣＨ₂Ｏ-Ｒ₃であり、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は同一又は異なっており、そして水素、メチル、エチル又は脂肪酸に由来するアシル基のいずれかである、但しＲ₁、Ｒ₂及びＲ₃のうち少なくとも１つは脂肪酸に由来するアシル基である。第２の態様では、本発明は次の式の化合物中に存在するＸ−Ｙ−[ＡＡ]_n−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｏ−Ｒ₄ 式中、Ｘはコルチコステロン族のホルモン又は医薬品の一つであり、そしてヒドロキシル基を介してＹに結合しており、Ｙはスペーサー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、そしてＲ₄は脂肪酸に由来するアシル基である。第３の態様では、本発明は次の形態：（式中、Ｘはコルチコステロン族のホルモン又は医薬品の一つであり、そしてヒドロキシル基を介してＹに結合しており、Ｙはリンカー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、ＢはＨ又はＣＨ₂Ｏ-Ｒ₃であり、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は同一又は異なっており、そして水素、メチル、エチル又は脂肪酸に由来するアシル基のいずれかである、但しＲ₁、Ｒ₂及びＲ₃のうち少なくとも１つは脂肪酸に由来するアシル基である）の化合物を投与することを含むコルチコステロン族のホルモン又は医薬品の一つの活性を延長するか又は変える方法中に存在する。第４の態様では、本発明は次の形態：Ｘ−Ｙ−[ＡＡ]_n−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｏ−Ｒ₄ （式中、Ｘはコルチコステロン族のホルモン又は医薬品の一つであり、そしてヒドロキシル基を介してＹに結合しており、Ｙはスペーサー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、そしてＲ₄は脂肪酸に由来するアシル基である）の化合物を投与することを含むコルチコステロン族のホルモン又は医薬品の一つの活性を延長するか又は変える方法に存在する。上記脂肪酸は飽和又は不飽和であることができる。上記で述べたように、Ｘはヒドロキシル基を介してリンカーに結合している。典型的には、このヒドロキシル基は17又は21位に存在しているが、16位のような他の位置に存在することもできる。ヒドロキシル基を有する化合物をトリス（Ｔris）（ＢがＣＨ₂Ｏ-Ｒ₃であるとき）又は介在アミノ酸（ＡＡ、存在する場合）のアミノ基と結合させるのに本発明で有用なリンカーＹには次のものが含まれる：ａ）上記化合物に対するカルボキシル基とトリス（又は存在する場合、アミノ酸）に対するカルボキシル基を有するリンカー、例えば、無水物、例えば無水コハク酸、無水マレイン酸を経由するジカルボン酸。ｂ）上記化合物に対するカルボキシル基とトリス（又は存在する場合、アミノ酸）に対するアルデヒド基を有するリンカー、例えばグリオキシル酸（還元剤、例えばＮaＢＨ₄の存在下で）。ｃ）上記化合物に対するカルボキシル基とトリス（又は存在する場合、アミノ酸）に対するハライド基を有するリンカー、例えばクロロ酢酸。ｄ）上記化合物に対するカルボキシル基とトリス（又は存在する場合、アミノ酸）に対するＮ＝Ｃ＝Ｏ基を有するリンカー、例えば酢酸エチルイソシアネート。Ｘはコルチコステロン族の化合物の一員の任意の１つであることができるが、目下のところＸはヒドロコルチゾン又はコルチゾンであることが好ましい。本発明のこの特徴の更に好ましい実施態様では、Ｙはジカルボン酸であり、ＡＡは存在しないか又はグリシン若しくはアラニンであり、そして21位のヒドロキシル基を介して結合している。了解されるように、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は水素か又は脂肪酸のアシル基のいずれかである。Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃でメチル又はエチル以外の置換基が可能であることも当該技術分野の熟練者には明らかである。主要な要件は、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃のうち少なくとも１つが脂肪酸に由来するアシル基であることである。Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃が脂肪酸の各アシル基であるとき、それらは同一の基であることが好ましい。脂肪酸のアシル基はまた、好ましくは３〜18、更に好ましくは 10〜18個の炭素鎖を有している。男性及び女性の性ホルモンのような他のクラスのステロイド（又は類似体）ホルモンのあるものに対して該分子の種々の位置にあるヒドロキシル基で同様な修飾を行い得ることは当該技術分野の熟練者に了解されよう。本発明はまた、本発明の１番目又は２番目の特徴の化合物及び製薬的に許容可能な担体を含む治療用組成物も提供する。該組成物は更に、コルチコステロン族のホルモン又は医薬品の非抱合体を含むことができる。治療用組成物は当該技術分野の熟練者によって認識される任意の適当な経路で投与することができる。このような経路には経皮、関節内、経口、鼻腔内及び眼内が含まれる。２．オピオイド及びオピオイドアンタゴニストモルヒネは、天然生起のオピオイトペプチド、それらの作用を模擬するエンケファリン及びエンドルフィンのＣＮＳレセプターに対して作用するアヘン剤鎮痛薬の古典的な例である。モルヒネは心臓発作、癌、腎結石又は胆石による疝痛、手術後及び重篤な火傷等のような状態に関連した中程度から苛酷な痛みを軽減するために使用される強力な耽溺性医薬品である。モルヒネは生物学的半減期が短くそして通常は経口又は注射によって送達される。関連のあるオピオイド鎮痛薬又はアンタゴニストにはヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、コデイン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトファノール及びナルブフィンが含まれる。モルヒネは次の構造を有している：３又は６位のヒドロキシル基を親油性基で修飾すると、モルヒネの吸収及び分布速度が、特にＣＮＳに対して変化する。本発明者は、モルヒネ及び関連オピオイド鎮痛薬又はアンタゴースト（「モルヒネ族」）が１から３個の脂肪酸のアシル誘導体とスペーサーを介して３位のヒドロキシルで結合したエステルであることができることを示している。このような新規抱合化合物は非抱合治療剤より改善されていると考えられる。６位のヒドロキシル基を介して同様に結合させることもできるであろうと考えられる。従って、第５の態様では、本発明は次の式の化合物中に存在する：式中、Ｘはモルヒネ族の一つであり、そしてヒドロキシル基、例えば３又は６位のヒドロキシル基を介してＹに結合しており、Ｙはスペーサー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、ＢはＨ又はＣＨ₂Ｏ-Ｒ₃であり、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は同一又は異なっており、そして水素、メチル、エチル又は脂肪酸に由来するアシル基のいずれかである、但しＲ₁、Ｒ₂及びＲ₃うち少なくとも１つは脂肪酸に由来するアシル基である。第６の態様では、本発明は次の式の化合物中に存在するＸ−Ｙ-[ＡＡ]_n−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｏ−Ｒ₄ 式中、Ｘはモルヒネ族の一つであり、そして３又は６位のヒドロキシル基を介してＹに結合しており、Ｙはスペーサー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、そしてＲ₄は脂肪酸に由来するアシル基である。第７の態様では、本発明は次の形態：（式中、Ｘはモルヒネ族の一つであり、そして３又は６位のヒドロキシル基を介してＹに結合しており、Ｙはリンカー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、ＢはＨ又はＣＨ₂Ｏ-Ｒ₃であり、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は同一又は異なっており、そして水素、メチル、エチル又は脂肪酸に由来するアシル基のいずれかである、但しＲ₁、Ｒ₂及びＲ₃のうち少なくとも１つは脂肪酸に由来するアシル基である）の化合物を投与することを含むモルヒネ族の一員の活性を延長するか又は変える方法中に存在する。第８の態様では、本発明は次の形態：Ｘ−Ｙ−[ＡＡ]_n−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｏ−Ｒ₄ （式中、Ｘはモルヒネ族の一つでありそして３又は６位のヒドロキシル基を介してＹに結合しており、Ｙはスペーサー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、そしてＲ₄は脂肪酸に由来するアシル基である）の化合物を投与することを含むモルヒネ族の一つの活性を延長するか又は変える方法に存在する。上記脂肪酸は飽和又は不飽和であることができる。ヒドロキシル基を有する化合物をトリス（ＢがＣＨ₃Ｏ-Ｒ₃であるとき）又は介在アミノ酸（ＡＡ、存在する場合）のアミノ基と結合させるのに本発明で有用なリンカーＹには次のものが含まれる：ａ）上記化合物に対するカルボキシル基とトリス（又は存在する場合、アミノ酸）に対するカルボキシル基を有するリンカー、例えば、無水物、例えば無水コハク酸、無水マレイン酸を経由するジカルボン酸。ｂ）上記化合物に対するカルボキシル基とトリス（又は存在する場合、アミノ酸）に対するアルデヒド基を有するリンカー、例えばグリオキシル酸（還元剤、例えばＮaＢＨ₄の存在下で）。ｃ）上記化合物に対するカルボキシル基とトリス（又は存在する場合、アミノ酸）に対するハライド基を有するリンカー、例えばクロロ酢酸。ｄ）上記化合物に対するカルボキシル基とトリス（又は存在する場合、アミノ酸）に対するＮ＝Ｃ＝Ｏ基を有するリンカー、例えば酢酸エチルイソシアネート。本発明の好ましい実施態様では、Ｘは３又は６位で修飾されたモルヒネであり、Ｙはジカルボン酸であり、そしてＡＡは存在しないか又はグリシン若しくはアラニンである。上記で述べたように、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は水素か又は脂肪酸のアシル基のいずれかである。Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃でメチル又はエチル以外の置換基が可能であることも当該技術分野の熟練者には明らかであろう。主要な要件は、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃ のうち少なくとも１つが脂肪酸に由来するアシル基であることである。Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃が脂肪酸のアシル基であるとき、それらは同一の基であることが好ましい。脂肪酸のアシル基はまた、好ましくは３〜18、更に好ましくは10 〜18個の炭素鎖を有している。本発明はまた、本発明の第５又は第６の態様の化合物及び製薬的に許容可能な担体を含む治療用組成物も提供する。該組成物は更に、モルヒネ族の非抱合体を含むことができる。治療用組成物は当該技術分野の熟練者によって認識される任意の適当な経路で投与することができる。このような経路には局所、局部注射、腹腔内及び静脈内が含まれる。３．抗ウイルスヌクレオシド上記で述べたように、１つの特徴では本発明はＡＺＴ（アジドチミジン又はジドブジン）及び他の抗ウイルスヌクレオシド（例えば、アシクロビル、ガンシクロビル、ビダラビン、イドクスウリジン、トリフリジン、バラシクロビル、ファミクロビル）の治療用抱合体に関するものであり、そして１個又は複数のリンカー基を介して１から３個のアシル基に結合した抗ウイルス剤を含んでおり、そしてこれらの化合物の使用を含む方法に関するものである。特に、本発明は、これら医薬品を１から３個の脂肪酸のアシル誘導体と結合させたとき、これら医薬品の薬物動態学及び／又は送達及び標的化様式が変わることに関するものである。ＡＺＴは抗レトロウイルス医薬品の１つの例である。ＡＺＴはヒト免疫不全ウイルス（ＨＴＶ）や他の哺乳動物レトロウイルスに対して活性である。この医薬品は、通常の細胞酵素によってトリホスフェート誘導体に変換されるチミジン類似物である。この形態で、ＡＺＴはウイルスの逆転写（ＲＮＡ依存性ＤＮＡ合成）を阻止する。ＤＮＡ鎖は修飾チミシンの導入によって終結する。ＡＺＴはエイズ（ＡＩＤＺ）に対して広範に処方されているが、その生物学的半減期が短いので、４時間毎に投与しなければならない。ＡＺＴの使用は、悪心から新血液細胞形成の抑制までの多数の副作用及び関連症状に関係している。本発明者は、ＡＺＴ及び類似医薬品（以下、「抗ウイルスヌクレオシド」と呼称する）が１から３個の脂肪酸のアシル誘導体と結合し得ることを示している。このような新規化合物は、経口、鼻腔内、経皮、眼内及び他の送達様式後の医薬品の細胞内での送達、取込み、半減期及び標的化を改善することが考えられる。更に、このような化合物は身体内での医薬品の分布を変え、ＣＮＳ及びリンパ系のリンパ球に送達される医薬品の割合を高めることができる。従って、第９の態様では、本発明は次の式の化合物中に存在する：式中、Ｘは抗ウイルスヌクレオシドでありそしてヒドロキシル基を介してＹに結合しており、Ｙはスペーサー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、ＢはＨ又はＣＨ₂Ｏ-Ｒ₃であり、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は同一又は異なっており、そして水素、メチル、エチル又は脂肪酸に由来するアシル基のいずれかである、但しＲ₁、Ｒ₂及びＲ₃のうち少なくとも１つは脂肪酸に由来するアシル基である。第10の態様では、本発明は次の式の化合物中に存在する：Ｘ−Ｙ−[ＡＡ]_n−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｏ−Ｒ₄ 式中、Ｘは抗ウイルスヌクレオシドでありそしてヒドロキシル基を介してＹに結合しており、Ｙはスペーサー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、そしてＲ₄は脂肪酸に由来するアシル基である。第11の態様では、本発明は次の形態：（式中、Ｘは抗ウイルスヌクレオシドでありそしてヒドロキシル基を介してＹに結合しており、Ｙはリンカー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、ＢはＨ又はＣＨ₂Ｏ-Ｒ₃であり、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は同一又は異なっており、そして水素、メチル、エチル又は脂肪酸に由来するアシル基のいずれかである、但しＲ₁、Ｒ₂及びＲ₃のうち少なくとも１つは脂肪酸に由来するアシル基である）の抗ウイルスヌクレオシドを投与することを含む抗ウイルスヌクレオシドの活性を延長するか又は変える方法中に存在する。第12の態様では、本発明は次の形態：Ｘ−Ｙ−[ＡＡ]_n−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｏ−Ｒ₄ （式中、Ｘは抗ウイルスヌクレオシドでありそしてヒドロキシル基を介してＹに結合しており、Ｙはスペーサー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、そしてＲ₄は脂肪酸に由来するアシル基である）の抗ウイルスヌクレオシドを投与することを含む抗ウイルスヌクレオシドの活性を延長するか又は変える方法中に存在する。上記脂肪酸は飽和又は不飽和であることができる。ヒドロキシル基を有する化合物をトリス（ＢがＣＨ₂Ｏ-Ｒ₃であるとき）又は介在アミノ酸（ＡＡ、存在する場合）のアミノ基と結合させるのに本発明で有用なリンカーＹには次のものが含まれる：ａ）上記化合物に対するカルボキシル基とトリス（又は存在する場合、アミノ酸）に対するカルボキシル基を有するリンカー、例えば、無水物、例えば無水コハク酸、無水マレイン酸を経由するジカルボン酸。ｂ）上記化合物に対するカルボキシル基とトリス（又は存在する場合、アミノ酸）に対するアルデヒド基を有するリンカー、例えばグリオキシル酸（還元剤、例えばＮaＢＨ₄の存在下で）。ｃ）上記化合物に対するカルボキシル基とトリス（又は存在する場合、アミノ酸）に対するハライド基を有するリンカー、例えばクロロ酢酸。ｄ）上記化合物に対するカルボキシル基とトリス（又は存在する場合、アミノ酸）に対するＮ＝Ｃ＝Ｏ基を有するリンカー、例えば酢酸エチルイソシアネート。本発明の好ましい実施態様では、ＸはＡＺＴ、アシクロビル、ガンシクロビル、ビダラビン、イドクスウリジン、トリフルリジン、ｄｄＩ、ｄｄＣ、ｄｄＡ又はリバビリンであるが、目下のところＸはＡＺＴであることが好ましい。Ｙがジカルボン酸でありそしてＡＡは存在しないか又はグリシン若しくはアラニンであることも好ましい。上記で述べたように、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は水素か又は脂肪酸のアシル基のいずれかである。Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃でメチル又はエチル以外の置換基が可能であることも当該技術分野の熟練者には明らかであろう。主要な要件は、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃ のうち少なくとも１つが脂肪酸に由来するアシル基であることである。Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃が脂肪酸のアシル基であるとき、それらは同一の基であることが好ましい。脂肪酸のアシル基はまた、好ましくは３〜18、更に好ましくは10 〜18個の炭素鎖を有している。本発明はまた、本発明の９番目又は10番目の特徴の化合物及び製薬的に許容可能な担体を含む治療用組成物も提供する。該組成物は更に、非抱合抗ウイルスヌクレオシドを含むことができる。治療用組成物は当該技術分野の熟練者によって認識される任意の適当な経路で投与することができる。このような経路には経口、鼻腔内、経皮及び眼内が含まれる。４．シクロスポリン及び関連シクロペプチドシクロスポリンは強力な免疫抑制活性を示す密接に関連した環状ペプチドの一族である。シクロスポリンは拒絶反応を防止するために臓器移植で広範囲に（しばしばプレドニゾロンのような糖質コルチコイドと組み合わせて）使用される。シクロスポリンはインターロイキンやインターフェロンの産生を阻止し及び／又はキラーＴリンパ球上のレセプターとインターロイキンとの結合を阻止することによってヘルパーＴリンパ球に対して可逆的態様で作用し、そしてそれによって移植された組織又は器官の外来細胞に対する細胞介在応答を減少させるように思われる。動物試験は、シクロスポリンが、遅延型皮膚過敏症、フロイントアジュバント誘発性関節炎及びＴ細胞依存性抗体産生を含む、或る範囲の免疫応答を阻止することを示しており、現在実施されているより広い範囲で使用する可能性に道を開いている。例えば局所に適用されたシクロスポリンは乾癬及び／又は関節炎の治療で有益である可能性があろう。シクロスポリン族の構造は以下に示されるが、シクロスポリンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＧでは側鎖Ｒだけが異なっている。本発明者は、この族のものは１から３個の脂肪酸のアシル誘導体と結合し得ることを提案している。これは不変基ヒドロキシル基との結合によってか又は可変基Ｒとの結合を介して可能になろう。例えば、シクロスポリンＣは結合点として使用できるスレオニン側鎖をＲに有している。このような新規化合物は、シクロスポリン族の医薬品の一員の送達、取込み、半減期及び／又は送達様式を改善することが考えられる。更に、これらの新規化合物はこれら医薬品の親油性膜通過輸送を促進することによって、医薬品の経口、経皮、鼻腔内、非経口、及び／又は眼内送達に役立つことが考えられる。従って、第13の態様では、本発明は次の式の化合物中に存在する：式中、Ｘはシクロスポリン族の医薬品の一員でありそしてヒドロキシル基を介してＹに結合しており、Ｙはスペーサー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、ＢはＨ又はＣＨ₂Ｏ-Ｒ₃であり、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は同一又は異なっており、そして水素、メチル、エチル又は脂肪酸に由来するアシル基のいずれかである、但しＲ₁、Ｒ₂及びＲ₃のうち少なくとも１つは脂肪酸に由来するアシル基である。第14の態様では、本発明は次の式の化合物中に存在する：Ｘ−Ｙ−[ＡＡ]_n−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｏ−Ｒ₄ 式中、Ｘはシクロスポリン族の医薬品の一員でありそしてヒドロキシル基を介してＹに結合しており、Ｙはスペーサー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、そしてＲ₄は脂肪酸に由来するアシル基である。第15の態様では、本発明は次の形態：（式中、Ｘはシクロスポリン族の医薬品の一員でありそしてヒドロキシル基を介してＹに結合しており、Ｙはリンカー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、ＢはＨ又はＣＨ₂Ｏ-Ｒ₃であり、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は同一又は異なっており、そして水素、メチル、エチル又は脂肪酸に由来するアシル基のいずれかである、但しＲ₁、Ｒ₂及びＲ₃のうち少なくとも１つは脂肪酸に由来するアシル基である）の化合物を投与することを含むシクロスポリン族の医薬品の一員の活性を延長するか又は変える方法中に存在する。第16の態様では、本発明は次の形態：Ｘ−Ｙ−[ＡＡ]_n−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｏ−Ｒ₄ （式中、Ｘはシクロスポリン族の医薬品の一員でありそしてヒドロキシル基を介してＹに結合しており、Ｙはスペーサー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、そしてＲ₄は脂肪酸に由来するアシル基である）の化合物を投与することを含むシクロスポリン族の医薬品の一員の活性を延長するか又は変える方法中に存在する。Ｘがシクロスポリン族の医薬品の一員である場合、Ｘはこの族の不変基ヒドロキシル部分又はシクロスポリンＣのスレオニン側鎖のヒドロキシル基を介してＹに結合することができる。或いは、ヒドロキシルを介して単に結合しただけのものとは異なって、この位置に或る範囲の反応性側鎖を有する特定の新規類似体を製造することができよう。上記脂肪酸は飽和又は不飽和であることができる。ヒドロキシル基を有する化合物をトリス（ＢがＣＨ₂Ｏ-Ｒ₃であるとき）又は介在アミノ酸（ＡＡ、存在する場合）のアミノ基と結合させるのに本発明で有用なリンカーＹには次のものが含まれる：ａ）上記化合物に対するカルボキシル基とトリス（又は存在する場合、アミノ酸）に対するカルボキシル基を有するリンカー、例えば、無水物、例えば無水コハク酸、無水マレイン酸を経由するジカルボン酸。ｂ）上記化合物に対するカルボキシル基とトリス（又は存在する場合、アミノ酸）に対するアルデヒド基を有するリンカー、例えばグリオキシル酸（還元剤、例えばＮaＢＨ₄の存在下で）。ｃ）上記化合物に対するカルボキシル基とトリス（又は存在する場合、アミノ酸）に対するハライド基を有するリンカー、例えばクロロ酢酸。ｄ）上記化合物に対するカルボキシル基とトリス（又は存在する場合、アミノ酸）に対するＮ＝Ｃ＝Ｏ基を有するリンカー、例えば酢酸エチルイソシアネート。Ｘはシクロスポリン族の一員、好ましくはシクロスポリンＣであることが好ましい。Ｙがジカルボン酸でありそしてＡＡは存在しないか又はグリシン若しくはアラニンであることも好ましい。上記で述べたように、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は水素か又は脂肪酸のアシル基のいずれかである。Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃でメチル又はエチル以外の置換基が可能であることも当該技術分野の熟練者には明らかである。主要な要件は、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃ のうち少なくとも１つが脂肪酸に由来するアシル基であることである。Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃が脂肪酸のアシル基であるとき、それらは同一の基であることが好ましい。脂肪酸のアシル基はまた、好ましくは３〜18、更に好ましくは10 〜18個の炭素鎖を有している。本発明はまた、本発明の13番目又は14番目の特徴の化合物及び製薬的に許容可能な担体を含む治療用組成物も提供する。該組成物は更に、シクロスポリン族の医薬品又は関連シクロペプチドの非抱合体を含むことができる。治療用組成物は当該技術分野の熟練者によって認識される任意の適当な経路で投与することができる。このような経路には経口、経皮、鼻腔内、非経口及び眼内が含まれる。５．メトトレキセートを含む葉酸アンタゴニスト、葉酸及び葉酸類似体メトトレキセート、即ち抗代謝医薬品は葉酸アンタゴニスト族の医薬品の１つの例である。メトトレキセートは、葉酸還元酵素の競合的インヒビターとして作用し、そしてそれによってビタミン葉酸からその活性形態、ホリニン酸への変換を阻止することによって新しい細胞の増殖を低下させるように作用する。メトトレキセートは癌の治療に処方されそして他の治療形態に応答しない乾癬を治療するために上皮細胞の増殖を低下させるためにも使用される。低投与量のメトトレキセートは、多分炎症性の細胞応答を阻止することによって、リウマチ性関節炎の症状の進行抑制及び寛解に有効であることが見い出されている。本発明者は、メトトレキセート族のものは１から３個の脂肪酸のアシル誘導体と結合し得ることを示している。このような新規化合物は、これらの医薬品の送達、取込み、関節内領域での残存、半減期及び／又はＣＳＮ中への送達及び分布様式を改善することが考えられる。更に、これらの新規化合物はこれら医薬品の親油性膜通過輸送を促進することによって、医薬品の経口、鼻腔内、経皮、腫瘍内、非経口、関節内及び／又は眼内送達に役立つことが考えられる。メトトレキセート従って、第17の態様では、本発明は次の式の化合物中に存在する：式中、Ｘは葉酸アンタゴニスト族の一員でありそしてカルボキシル基を介してＹに結合しており、Ｙは任意のスペーサー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、ＢはＨ又はＣＨ₂Ｏ-Ｒ₃であり、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は同一又は異なっており、そして水素、メチル、エチル又は脂肪酸に由来するアシル基のいずれかである、但しＲ₁、Ｒ₂及びＲ₃のうち少なくとも１つは脂肪酸に由来するアシル基である。第18の態様では、本発明は次の式の化合物中に存在する：Ｘ−Ｙ−[ＡＡ]_n−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｏ−Ｒ₄ 式中、Ｘは葉酸アンタゴニスト族の一員でありそしてカルボキシル基を介してＹに結合しており、Ｙは任意のスペーサー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、そしてＲ₄は脂肪酸に由来するアシル基である。第19の態様では、本発明は次の形態：（式中、Ｘは葉酸アンタゴニスト族の一員でありそしてカルボキシル基を介してＹに結合しており、Ｙは任意のリンカー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、ＢはＨ又はＣＨ₂Ｏ-Ｒ₃であり、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は同一又は異なっており、そして水素、メチル、エチル又は脂肪酸に由来するアシル基のいずれかである、但しＲ_1、Ｒ₂及びＲ₃のうち少なくとも１つは脂肪酸に由来するアシル基である）の化合物を投与することを含む葉酸アンタゴニスト族の一員の活性を延長するか又は変える方法中に存在する。第20の態様では、本発明は次の形態：Ｘ−Ｙ−[ＡＡ]_n−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｏ−Ｒ₄ （式中、Ｘは葉酸アンタゴニスト族の一員でありそしてカルボキシル基を介してＹに結合しており、Ｙは任意のスペーサー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、そしてＲ₄は脂肪酸に由来するアシル基である）の化合物を投与することを含む葉酸アンタゴニスト族の一員の活性を延長するか又は変える方法中に存在する。上記脂肪酸は飽和又は不飽和であることができる。カルボキシル基を有する化合物（例えば、メトトレキセート）をトリス（ＢがＣＨ₂Ｏ-Ｒ₃であるとき）又は介在アミノ酸（ＡＡ、存在する場合）のアミノ基と結合させるのに本発明で有用なリンカーＹには次のものが含まれる：ａ）上記化合物に対するアミノ基とトリス（又は存在する場合、アミノ酸）に対するカルボキシル基を有するリンカー、例えばアミノ酸又は抗生物質。ｂ）上記化合物に対するアミノ基とトリス（又は存在する場合、アミノ酸）に対するスルホン酸基を有するリンカー、例えば２−アミノエタンスルホン酸（タウリン）。ｃ）上記化合物に対するヒドロキシル基とトリス（又は存在する場合、アミノ酸）に対するカルボキシル基を有するリンカー、例えばグリコール酸、乳酸等。ｄ）上記化合物に対するヒドロキシル基とトリス（又は存在する場合、アミノ酸）に対するスルホン酸基を有するリンカー、例えば２−ヒドロキシエタンスルホン酸（イセトン酸）。ｅ）上記化合物に対するヒドロキシル基とトリス（又は存在する場合、アミノ酸）に対する反応性ハライド基を有するリンカー、例えば２−クロロエタノール。ｆ）反応性カルボキシルとトリス（又は存在する場合、アミノ酸）のアミノ基の間の潜在的に好適なリンカーの他の例にはｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド、２−クロロ酢酸、１，２−ジブロモエタン及びエチレンオキシドで例示される化合物族が含まれる。本発明の好ましい実施態様では、Ｘはメトトレキセートであり；Ｙは存在しないか、アミノ酸、グリコール酸、３−ヒドロキシプロピオン酸又は乳酸であり、ＡＡは存在しないか又はグリシン若しくはアラニンであり、そして結合はアミド結合又は好ましくはメトトレキセートのグルタミル部分のγ-カルボキシルとのエステル結合のいずれかである。上記で述べたように、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は水素、メチル、エチル又は脂肪酸のアシル基のいずれかである。Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃でメチル又はエチル以外の置換基が可能であることも当該技術分野の熟練者には明らかであろう。主要な要件は、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃のうち少なくとも１つが脂肪酸に由来するアシル基であることである。Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃が脂肪酸のアシル基であるとき、それらは同一の基であることが好ましい。脂肪酸のアシル基はまた、好ましくは３〜18、更に好ましくは10 〜18個の炭素鎖を有している。本発明はまた、本発明の17番目又は18番目の特徴の化合物及び製薬的に許容可能な担体を含む治療用組成物も提供する。該組成物は更に、葉酸アンタゴニスト族の非抱合体を含むことができる。治療用組成物は当該技術分野の熟練者によって認識される任意の適当な経路で投与することができる。このような経路には経口、鼻腔内、経皮、腫瘍内、非経口、関節内及び眼内が含まれる。６．カテコールアミンプリカーサー及びカテコールアミンドーパはカテコールアミン、即ちアドレナリン、ノルアドレナリン及びドーパミン；アドレナリン作動性刺激剤及び昇圧剤として作用する神経伝達物質アミンを含む薬理学的に活性の重要な化合物群のプリカーサーである。ドーパ及びその類似体（以下、ドーパ族と呼称する）は、恐らく脳のドーパミン値を上昇させるように作用して、パーキンソン病の無運動症を消失させる。本発明者は、ドーパが１から３個の脂肪酸のアシル誘導体と結合し得ることを示している。このような新規化合物は、胃腸管及び血液-脳関門を通過するドーパの送達を改善そしてその半減期を改善することが考えられる。更に、これらの新規化合物はこの医薬品の経口、経皮、鼻腔内、非経日及び／又は眼内送達に役立つことが考えられる。従って、第21の態様では、本発明は次の式の化合物中に存在する：式中、Ｘはドーパ族の一員でありそしてカルボキシル基又はアミノ基を介してＹに結合しており、Ｙは任意のスペーサー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、ＢはＨ又はＣＨ₂Ｏ-Ｒ₃であり、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は同一又は異なっており、そして水素、メチル、エチル又は脂肪酸に由来するアシル基のいずれかである、但しＲ₁、Ｒ₂及びＲ₃のうち少なくとも１つは脂肪酸に由来するアシル基である。第22の態様では、本発明は次の式の化合物中に存在する：Ｘ−Ｙ−[ＡＡ]_n−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｏ−Ｒ₄ 式中、Ｘはドーパ族の一員でありそしてカルボキシル基又はアミノ基を介してＹに結合しており、Ｙは任意のスペーサー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、そしてＲ₄は脂肪酸に由来するアシル基である。第23の態様では、本発明は次の形態：（式中、Ｘはドーパ族の一員でありそしてカルボキシル基又はアミノ基を介してＹに結合しており、Ｙは任意のリンカー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、ＢはＨ又はＣＨ₂Ｏ-Ｒ₃であり、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は同一又は異なっており、そして水素、メチル、エチル又は脂肪酸に由来するアシル基のいずれかである、但しＲ₁、Ｒ₂及びＲ₃のうち少なくとも１つは脂肪酸に由来するアシル基である）のドーパ族の一員を投与することを含むこのものの活性を延長するか又は変える方法中に存在する。第24の態様では、本発明は次の形態：Ｘ−Ｙ−[ＡＡ]_n−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｏ−Ｒ₄ （式中、Ｘはドーパ族の一員でありそしてカルボキシル基又はアミノ基を介してＹに結合しており、Ｙは任意のスペーサー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、そしてＲ₄は脂肪酸に由来するアシル基である）のドーパ族の一員を投与することを含むこのものの活性を延長するか又は変える方法中に存在する。上記脂肪酸は飽和又は不飽和であることができる。カルボキシル基を有する化合物（例えば、ドーパ）をトリス（ＢがＣＨ₂Ｏ-Ｒ₃ であるとき）又は介在アミノ酸（ＡＡ、存在する場合）のアミノ基と結合させるのに本発明で有用なリンカーＹには次のものが含まれる：ａ）上記化合物に対するアミノ基とトリス（又は存在する場合、アミノ酸）に対するカルボキシル基を有するリンカー、例えばアミノ酸又は抗生物質。ｂ）上記化合物に対するアミノ基とトリス（又は存在する場合、アミノ酸）に対するスルホン酸基を有するリンカー、例えば２−アミノエタンスルホン酸（タウリン）。ｃ）上記化合物に対するヒドロキシル基とトリス（又は存在する場合、アミノ酸）に対するカルボキシル基を有するリンカー、例えばグリコール酸、乳酸等。ｄ）上記化合物に対するヒドロキシル基とトリス（又は存在する場合、アミノ酸）に対するスルホン酸基を有するリンカー、例えば２−ヒドロキシエタンスルホン酸（イセトン酸）。ｅ）上記化合物に対するヒドロキシル基とトリス（又は存在する場合、アミノ酸）に対する反応性ハライド基を有するリンカー、例えば２−クロロエタノール。ｆ）反応性カルボキシルを有する化合物とトリス（又は存在する場合、アミノ酸）のアミノ基の間の潜在的に好適なリンカーの他の例にはｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド、２−クロロ酢酸、１,２−ジブロモエタン及びエチレンオキシドで例示される化合物族が含まれる。アミノ基を有する化合物（例えばドーパ）をトリス（Ｂ＝ＣＨ₂ＯＲ₃であるとき）又は介在アミノ酸（存在する場合）のアミノ基と結合させるのに本発明で有用なリンカーＹの例には次のような二官能性化合物が含まれるがこれらに限定されない：ａ）上記化合物に対するカルボキシル基とトリス（又は存在する場合、アミノ酸）に対するカルボキシル基を有するリンカー、例えば、無水物、例えば無水コハク酸、無水マレイン酸等を経由するジカルボン酸。同様に、２個のスルホン酸基又は２個の反応性ハライト基を有する化合物も使用することができる。ｂ）上記化合物に対するカルボキシル基とトリス（又は存在する場合、アミノ酸）に対するスルホン酸基を有するリンカー、例えばヒドロキシエタンスルホン酸（イセトン酸）、又は上記化合物に対するスルホン酸基とトリス若しくは介在アミノ酸（存在する場合）に対するカルボキシル基を有するリンカー。ｃ）上記化合物に対するカルボキシル基とトリス（又は存在する場合、アミノ酸）に対する反応性ハライドを有するリンカー、例えば２−クロロエタノール、又は上記化合物に対する反応性ハライドとトリス若しくは介在アミノ酸（存在する場合）に対するカルボキシル基を有するリンカー。ｄ）上記化合物に対する反応性ハライド基とトリス又はアミノ酸（存在する場合）に対するスルホン酸基を有するか或いは上記化合物に対するスルホン酸とトリス又は介在アミノ酸（存在する場合）に対する反応性ハライドを有するリンカー本発明の好ましい実施態様では、Ｘはドーパである。Ｙは存在しないか、アミノ酸、グリコール酸、３−ヒドロキシプロピオン酸又は乳酸である。ＡＡは存在しないか又はグリシン若しくはアラニンであり、そして結合はアミド結合又はカルボキシル基とのエステル結合のいずれかである。上記で述べたように、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は水素か又は脂肪酸のアシル基のいずれかである。Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃でメチル又はエチル以外の置換基が可能であることも当該技術分野の熟練者には明らかである。主要な要件は、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃ のうち少なくとも１つが脂肪酸に由来するアシル基であることである。Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃が脂肪酸のアシル基であるとき、それらは同一の基であることが好ましい。脂肪酸のアシル基はまた、好ましくは３〜18、更に好ましくは10 〜18個の炭素鎖を有している。本発明はまた、本発明の21番目又は22番目の特徴の化合物及び製薬的に許容可能な担体を含む治療用組成物も提供する。該組成物は更に、ドーパ族の非抱合体を含むことができる。治療用組成物は当該技術分野の熟練者によって認識される任意の適当な経路で投与することができる。このような経路には経口、経皮、鼻腔内、非経口及び眼内が含まれる。７．カルボン酸基を含有するアルキル化剤クロラムブシルはこの族の化合物の１つの例である。クロラムブシルは二官能性のアルキル化剤であり、ＤＮＡのストランドを交差結合させ、そしてそれによって細胞の複製を阻止することによって細胞毒性医薬品として作用する。現在、クロラムブシルはホジキン病、或る形態の非ホジキン・リンパ腫、成る種の白血病、卵巣癌及び或る胸部癌を治療するために指示されている。本発明者は、クロラムブシル及び類似医薬品が１から３個の脂肪酸のアシル誘導体と結合し得ることを示している。このような新規化合物はこの医薬品の送達、取込み、半減期及び／又は送達様式を改善することが考えられる。更に、これらの新規化合物はこれらの経口、鼻腔内、経皮、非経口、腫瘍内及び／又は眼内送達に役立つことが考えられる。従って、第25の態様では、本発明は次の式の化合物中に存在する：式中、Ｘはクロラムブシル族の一員でありそしてカルボキシル基を介してＹに結合しており、Ｙは任意のスペーサー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、ＢはＨ又はＣＨ₂Ｏ-Ｒ₃であり、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は同一又は異なっており、そして水素、メチル、エチル又は脂肪酸に由来するアシル基のいずれかである、但しＲ₁、Ｒ₂及びＲ₃のうち少なくとも１つは脂肪酸に由来するアシル基である。第26の態様では、本発明は次の式の化合物中に存在する：Ｘ−Ｙ−[ＡＡ]_n−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｏ−Ｒ₄ 式中、Ｘはクロラムブシル族の一員でありそしてカルボキシル基を介してＹに結合しており、Ｙは任意のスペーサー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、そしてＲ₄は脂肪酸に由来するアシル基である。第27の態様では、本発明は次の形態：（式中、Ｘはクロラムブシル族の一員でありそしてカルボキシル基を介してＹに結合しており、Ｙは任意のスペーサー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、ＢはＨ又はＣＨ₂Ｏ-Ｒ₃であり、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は同一又は異なっており、そして水素、メチル、エチル又は脂肪酸に由来するアシル基のいずれかである、但しＲ₁、Ｒ₂及びＲ₃のうち少なくとも１つは脂肪酸に由来するアシル基である）のクロラムブシル族の一員である化合物を投与することを含むこの化合物の活性を延長するか又は変える方法中に存在する。第28の態様では、本発明は次の形態：Ｘ−Ｙ−[ＡＡ]_n−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｏ−Ｒ₄ （式中、Ｘはクロラムブシル族の一員でありそしてカルボキシル基を介してＹに結合しており、Ｙは任意のスペーサー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、そしてＲ₄は脂肪酸に由来するアシル基である）のクロラムブシル族の一員である化合物を投与することを含むこの化合物の活性を延長するか又は変える方法中に存在する。上記脂肪酸は飽和又は不飽和であることができる。カルボキシル基を有する化合物（例えば、クロラムブシル）をトリス（ＢがＣＨ₂Ｏ-Ｒ₃であるとき）又は介在アミノ酸（ＡＡ、存在する場合）のアミノ基と結合させるのに本発明で有用なリンカーＹには次のものが含まれる：ａ）上記化合物に対するアミノ基とトリス（又は存在する場合、アミノ酸）に対するカルボキシル基を有するリンカー、例えばアミノ酸又は抗生物質。ｂ）上記化合物に対するアミノ基とトリス（又は存在する場合、アミノ酸）に対するスルホン酸基を有するリンカー、例えば２−アミノエタンスルホン酸（タウリン）。ｃ）上記化合物に対するヒドロキシル基とトリス（又は存在する場合、アミノ酸）に対するカルボキシル基を有するリンカー、例えはグリコール酸、乳酸等。ｄ）上記化合物に対するヒドロキシル基とトリス（又は存在する場合、アミノ酸）に対するスルホン酸基を有するリンカー、例えば２−ヒドロキシエタンスルホン酸(イセトン酸)。ｅ）上記化合物に対するヒドロキシル基とトリス（又は存在する場合、アミノ酸）に対する反応性ハライド基を有するリンカー、例えば２−クロロエタノール。ｆ）反応性カルボキシルを有する化合物とトリス（又は存在する場合、アミノ酸）のアミノ基の間の潜在的に好適なリンカーの他の例にはｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド、２−クロロ酢酸、１,２−ジブロモエタン及びエチレンオキシドで例示される化合物族が含まれる。本発明の好ましい実施態様では、Ｘはクロラムブシルであり、Ｙは存在しないか、アミノ酸、グリコール酸、３−ヒドロキシプロピオン酸又は乳酸であり、ＡＡは存在しないか又はグリシン若しくはアラニンであり、そして結合はアミド結合又はカルボキシル基とのエステル結合のいずれかである。上記で述べたように、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は水素か又は脂肪酸のアシル基のいずれかである。Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃でメチル又はエチル以外の置換基が可能であることも当該技術分野の熟練者には明らかである。主要な要件は、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃ のうち少なくとも１つが脂肪酸に由来するアシル基であることである。Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃が脂肪酸のアシル基であるとき、それらは同一の基であることが好ましい。脂肪酸のアシル基はまた、好ましくは３〜18、更に好ましくは10 〜18個の炭素鎖を有している。本発明はまた、本発明の25番目又は26番目の特徴の化合物及び製薬的に許容可能な担体を含む治療用組成物も提供する。該組成物は更に、クロラムブシル族の非抱合体を含むことができる。治療用組成物は当該技術分野の熟練者によって認識される任意の適当な経路で投与することができる。このような経路には経口、鼻腔内、経皮、非経口、腫瘍内及び眼内が含まれる。本発明の本質が一層明確に理解されるために、本発明の好ましい態様をここで以下の実施例を参照して記載する。使用した略号：ＡＺＴ 3'-アジド-3'-デオキシチミジンＤＣＣ 1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミドＤＣＭジクロロメタンＤＣＵＮ,Ｎ'-ジシクロヘキシルウレアＤＩＥＡＮ,Ｎ'-ジイソプロピルエチルアミンＤＭＡＰ 4-ジメチルアミノピリジンＤＭＦジメチルホルムアミドＤＯＰＡ 3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-アラニンＤＳＣＮ,Ｎ'-ジスクシンイミジルカーボネートＥtＯＡc 酢酸エチルＧly グリシンＧＴＰ₁ グリシン-トリス-モノパルミテートＧＴＰ₂ グリシン-トリス-ジパルミテートＧＴＰ₃ グリシン-トリス-トリパルミテートＨＯＳu Ｎ-ヒドロキシスクシンイミドＨＰＬＣ高性能液体クロマトグラフィー 17-ヒドロコルチゾン 17-ブチレート-ヒドロコルチゾンＭeＯＨメタノールＭor モルヒネＭＴＸメトトレキセートＮＭＲ核磁気共鳴Ｓuc コハク酸ＴＢＤＭＳ tert-ブチルジメチルシリルＴＦＡトリフルオロ酢酸ＴＨＦテトラヒドロフランＴＬＣ薄層クロマトグラフィーＴＰＴＵＯ-(1,2-ジヒドロ-2-オキソ-1-ピリジル)- Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチル-ウロニウムテトラフルオロボレートＴri 2-アミノ-2-ヒドロキシ-メチル-1,3 プロパンジオールＴＳＴＵＯ-(Ｎ-スクシンイミジル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'- テトラメチル-ウロニウムテトラフルオロボレートＺベンジロキシカルボニル分析用ＨＰＬＣＣ18逆相カラム（Ｒadial Ｐak）を使用してウォーターズ（Ｗaters）ＨＰＬＣ装置で実施した。システムＩ − 脂肪酸部分を有していない化合物用。緩衝液Ａ − 水中0.1％のＴＦＡ緩衝液Ｂ − 80％アセトニトリル：20％水（0.1％ＴＦＡ含有） 5分間で30％Ｂから100％Ｂまでの勾配プログラム 8分まで維持；流速２ml/分保持時間 − ＲtＩシステムII − 典型的に脂肪酸部分を含有する疎水性化合物用。緩衝液Ａ − 50％アセトニトリル：50％水（0.1％ＴＦＡ含有）緩衝液Ｂ − 50％アセトニトリル：50％ＴＨＦ（0.1％ＴＦＡ含有） 5分間で20％Ｂから100％Ｂまでの勾配プログラム 8分まで維持；流速２ml/分保持時間 − ＲtIIＧly-Ｔrisの調製標題化合物は、パラジウム炭素（10％）の存在下パル（Parr）水素発生器中圧力40pa.でＺ-Ｇly-Ｔrisのエタノール溶液の水素添加によって調製した。Ｚ基の除去はＨＰＬＣでモニターした。触媒をろ過して除去し、そしてエタノールで洗浄した。溶媒を留去して標題化合物を95％の収率で得た。Ｚ-Ｇly-Ｔrisの調製はホワイタッカー(Ｗhittaker)，Ｒ.Ｇ.、ヘイズ(Ｈayes)，Ｐ.Ｊ.及びベンダー (Ｂender)，Ｖ.Ｊ．(1993年)、ペプチドリサーチ（Ｐeptide Ｒesearch）6; 125 及びオーストラリア特許第649242号に記載されている。実施例１ヒドロコルチゾン-Ｓuc-Ｇly-Ｔris-(パルミテート)_nの合成：式中、ｎ＝１、２又は３Ｉ．ヒドロコルチゾン-スクシネートヒドロコルチゾン（3.65g、10mmol）のアセトニトリル（450ml）溶液に、無水コハク酸（1.65ｇ、15mmol）及びＤＴＥＡ（1.7ml、10mmol）を加え、そしてこの反応混合物を室温で36時間撹拌した。この反応混合物のＨＰＬＣ分析によって 93％の標題化合物が示された。溶媒を留去し、そして残渣を酢酸エチルに再度溶解し、そして水で洗浄した。酢酸エチル相を減圧下で留去し、そして残渣をジエチルエーテル中で粉砕して白色粉末4.4ｇを取得し、収率は95％であった。ＲtI 5.94分。 II．ヒドロコルチゾン-Ｓuc-ＯＳu ヒドロコルチゾン-スクシネート（4.0ｇ、8.65mmol）のアセトニトリル（120m l）溶液に、ＤＭＦ 30ml中のＤＳＣ（4.43ｇ、17.3mmol）及びＤＩＥＡ（１ml）を加えた。30分後、白色沈殿が形成されそしてＨＰＬＣ分析によって6.7分に90 ％の新しいピークの形成が示された。沈殿物をろ取して標題化合物４ｇを取得した(ＨＰＬＣで100％の純度)。ろ液を留去し、そして残渣をアセトニトリル及びジエチルエーテルで粉砕して標題化合物を更に0.6ｇ取得した。総収率：95％、ＲtＩ 6.7分。 III．ヒドロコルチゾン-Ｓuc-Ｇly-Ｔris ヒドロコルチゾン-Ｓuc-ＯＳu（3.9ｇ、7mmol）のＤＭＦ（20ml）溶液に、ＤＭＦ 20ml中のＧly-Ｔris（1.78ｇ、10mmol）を加え、そしてこの反応混合物を室温で撹拌した。標題化合物（ＲtＩ 4.98分）は４時間後、ＨＰＬＣ分析によって69％の収率で形成された。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を酢酸エチル50 mlに再度溶解し、そして水100mlで洗浄した。水相を20mlまで留去し、そして酢酸エチル200mlで標題化合物を抽出（３回）して、標題化合物をＨＰＬＣで95％の純度で2.4ｇ取得した；収率56％、ＲtＩ 4.98分。 IＶ．ヒドロコルチゾン-Ｓuc-Ｇly-Ｔris-(パルミテート)_n；式中、ｎ＝１、２又は３ＤＣＭ（100ml）及びＤＭＦ（10ml）中のヒドロコルチゾン-Ｓuc-Ｇly-Ｔris （2.4ｇ、3.85mmol）溶液に、パルミチン酸（2.46ｇ、9.63mmol）及び触媒量のＤＭＡＰを加え、そしてこの反応混合物を０℃に冷却した。ＤＣＣ（2.06ｇ、10 .02mmol）のＤＣＭ（20ml）溶液を滴下漏斗で反応混合物に加えた。反応混合物を０℃で30分間、そしてその後室温で撹拌した。４時間の反応後、１、２又は３パルミチン酸を有する標題化合物（それぞれ、36％、29％、3.2％）の混合物が形成された。溶媒を留去し、そして残渣をＤＣＭに再度溶解した。ＤＣＵをろ取し、そしてろ液を蒸発乾固した。残渣は、アセトニトリルとＴＨＦの１：１混合物に再度溶解し、そしてＣ18カラム（40×100mm）を使用して分離用ＨＰＬＣで分離して、ヒドロコルチゾン-Ｓuc-Ｇly-Ｔris-モノパルミテート800mg、ヒドロコルチゾン-Ｓuc-Ｇly-Ｔris-ジパルミテート1700mg及びヒドロコルチゾン-Ｓuc -Ｇly-Ｔris-トリパルミテート230mgを取得した。各抱合体は、酢酸エチル：石油エーテル（60：40）から酢酸エチル：メタノール（90：10）までの勾配を使用してシリカゲルカラムで更に精製した。実施例２ 17-ブチレート（17-ｂ）ヒドロコルチゾン-21-Ｓuc-Ｇly-Ｔris-(パルミテート)_n の合成；式中、ｎ＝１、２又は３Ｉ．17- ブチレート(17-ｂ)ヒドロコルチゾン-21-スクシネート 17-ｂヒドロコルチゾン（2.16ｇ、5mmol）のアセトニトリル（80ml）溶液に無水コハク酸（1.25ｇ、12.5mmol）及びＤＩＥＡ（0.34ml、5mmol）を加え、そしてこの反応混合物を室温で40時間撹拌した。反応混合物のＨＰＬＣ分析によって98％までの標題化合物が示された。溶媒を留去し、そして残渣を酢酸エチルに再度溶解し、そして水で洗浄した。酢酸エチル相を減圧下で留去し、そして残渣をジエチルエーテル中で粉砕して白色粉末2.6gを取得し、95％の収率であった。 II．17- ｂヒドロコルチゾン-21-Ｓuc-ＯＳu 17-ｂヒドロコルチゾン-21-スクシネート（1.5ｇ、2.8mmol）のアセトニトリル（40ml）溶液に、ＤＭＦ（30ml）中のＤＳＣ（2.16ｇ、7mmol）溶液及びＤＩＥＡ（0.47ml）を加えた。室温で１時間反応させた後、概ね85％の標題化合物がＨＰＬＣ分析で形成された(ＨＰＬＣで100％の純度)。溶媒を留去しそしてそれ以上精製しないで次の工程を実施した。 III．17- ｂヒドロコルチゾン-21-Ｓuc-Ｇly-Ｔris 17-ｂヒドロコルチゾン-21-Ｓuc-ＯＳu（2.8mmol）の20ml ＤＭＦ溶液に、ＤＭＦ20ml中のＧly-Ｔris（1.5ｇ、8.4mmol）を加え、そしてこの反応混合物を室温で撹拌した。５時間後、標題化合物（ＲtＩ 6.09分）がＨＰＬＣ分析で80％の収率で形成された。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を20mlの水／アセトニトリル 50：50に再度溶解し、そして分離用ＨＰＬＣ（Ｗaters Ｐrep4000、Ｃ18カラムを使用）で精製して標題化合物0.75ｇを取得した。ＶI．17- ｂヒドロコルチゾン-21-Ｓuc-Ｇly-Ｔris-(パルミテート)_n；式中、ｎ＝１、２又は３パルミチン酸（0.57ｇ、2.22mmol）及び触媒量のＤＭＡＰを17-ｂヒドロコルチゾン-21-Ｓuc-Ｇly-Ｔris（0.51ｇ、0.74mmol）のＤＣＭ（20ml）溶液に加え、そしてこの反応混合物を０℃に冷却した。反応混合物にＤＣＣ（0.45ｇ、2.22 mm ol）のＤＣＭ（10ml）溶液を滴下して加えた。反応混合物を０℃で30分間、そしてその後室温で撹拌した。２時間後、１、２又は３パルミテート基を有する標題化合物（ＨＰＬＣでそれぞれ、7％、47％、46％）の混合物が形成された。ＤＣＵをろ取し、そしてろ液を蒸発乾固した。残渣は、アセトニトリルとＴＨＦの１：１混合物に再度溶解した。ＨＰＬＣはこの溶液が標題化合物の混合物を7：16 ：69のモノ-：ジ-：トリ-パルミテートの比率で含有していることを示した。この混合物を、Ｃ18カラム（40×100mm）を使用して分離用ＨＰＬＣで分離して、1 7-ｂヒドロコルチゾン-21-Ｓuc-Ｇly-Ｔris-トリパルミテート850mg、17-ｂヒドロコルチゾン-21-Ｓuc-Ｇly-Ｔris-ジパルミテート150mg及びモノパルミテート120mgを取得した。分離用ＨＰＬＣ後にトリパルミテート抱合体は100％の純度であり、一方モノ及びジパルミテート抱合体は、酢酸エチル：石油エーテル（60 ：40）から酢酸エチル：メタノール（90：10）までの勾配を使用してシリカクロマトグラフィーで更に精製しなければならなかった。ＨＰＬＣ分析によって、標題生成物が高純度であり、親医薬品及び他の誘導体を含有していないことが示された。実施例３モルヒネ-Ｓuc-Ｇly-Ｔris-ジ及びトリパルミテートの合成本発明者は、モルヒネ（Ｍor）のＣ-3位のフェノール性ヒドロキシ基がコハク酸（Ｓuc）リンカーを介してＧly-Ｔris-ジパルミテート又はＧly-Ｔris-トリパルミテートと、Ｃ-6位の第二ヒドロキシ基を保護しなくても成功裏にカップリングできることを証明した。Ｍor-Ｓuc-Ｇly-Ｔris-ジパルミテートの合成は２工程が関与しており、全体で54％の収率であった。Ｉ．モルヒネ-スクシネートの製造トリエチルアミン（9.584ml、69.45mmol）を硫酸モルヒネ（9.286ｇ、27.78mm ol）の乾燥ＤＭＦ（140ml）中懸濁物に窒素下０℃で滴下して加えた。10分間撹拌した後無水コハク酸（2.781ｇ、27.78mmol）を反応混合物に滴下して加えた。反応はＴＬＣ（50％ＥtＯＨ／Ｈ₂Ｏ）及び分析用ＨＰＬＣ（Ｍor-ＳucのＲtＩは 5.06分であった）でモニターした。反応は24〜48時間で完了し、そして生成物を析出させた。沈殿物をろ過しそして少量の冷ＤＭＦ及びＴＨＦで洗浄した。¹ＨＮＭＲ及びＨＰＬＣで、生成物が次の反応に十分な純度であることが示された（Ｍ or-Ｓuc 6.11ｇ; 収率57％）。予備的な¹ＨＮＭＲで、スクシニル化がＣ-3位のフェノール性ヒドロキシルで生起したことが示された。 II．モルヒネ-Ｓuc-Ｇly-Ｔris-ジパルミテートの製造Ｍor-Ｓuc-Ｇly-Ｔris-(ジパルミテート)_nの一般的な製造方法窒素下０℃の乾燥ＴＨＦ（44ml）中のＭor-Ｓuc（0.860ｇ、2.23mmol）懸濁物にＤＣＣ（0.506ｇ、2.45mmol）及びＮ-ヒドロキシスクシンイミド（0.308ｇ、2 .68mmol）を加えた。得られた混合物を室温まで徐々に温め、その後一夜還流した。反応はＨＰＬＣ（システムＩ）でモニターした；活性エステル、Ｍor-Ｓuc- ＯＳuの保持時間は5.45分であった。反応が完了した後、混合物を０℃に冷却し、そして沈殿物をろ取し、そして乾燥ＤＣＭで洗浄した。ろ液を室温で激しく撹拌し乍らＧly-Ｔris-ジパルミテート（1.459ｇ、2.23mmol）に直接加えた。Ｍor -ＳucーＯＳuのアミノリシスはＨＰＬＣ（システムII）及びＴＬＣ（10％ＭeＯＨ／ＤＣＭ）でモニターした。ＨＰＬＣ及びＴＬＣは共に一夜撹拌した後に反応が完了したことを示した。溶媒を真空下で除去しそして残渣をＤＣＭに再度溶解しそしてｐＨが７に等しくなるまで水で数回洗浄した。有機相を乾燥し（ＭgＳＯ₄ ）そして留去して淡黄色の固形物を得た。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、10％ＭeＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（2.16ｇ）を素晴らしい収率（94.7％）で得た。 III．モルヒネ-Ｓuc-Ｇly-Ｔris トリパルミテートの製造上記で述べた一般的な方法に続いて、Ｍor-Ｓuc（0.101ｇ、0.26mmol）を首尾良くＧＴＰ₃とカップリングさせてＭor-Ｓuc-ＧＴＰ₃（0.215ｇ）を65.6％の単離収率で得た。この生成物を、アルミナフラッシュクロマトグラフィーで10％Ｍ eＯＨ／ＥtＯＨで溶出して精製した。ＨＰＬＣ（システムII）によれば、Ｍor-Ｓuc-ＧＴＰ₂とＭor-Ｓuc-ＧＴＰ₃は共に高純度で且つ親医薬品を含有していなかった。実施例４ＡＺＴ-Ｇly-Ｔris-(パルミテート)_nの合成；式中、ｎ＝１、２、３合成スキームの概説ＡＺＴを無水コハク酸と反応させてＡＺＴ-コハク酸を形成させた。ＡＺＴをＧly-Ｔris-モノ、ジ及びトリパルミテート（ＧＴＰ_n）の混合物とＤＣＣ／ＨＯＳu法で反応させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び分離用ＨＰＬＣを使用して最終化合物を単離した。Ｉ．ＡＺＴ-コハク酸ＡＺＴ(1.068ｇ、4mmol)、無水コハク酸（0.440ｇ、4.4mmol）及びＤＭＡＰ（ 0.015ｇ）をコンデンサーを備えた25mlフラスコ中に量り入れる。ＤＭＦ（10ml ）を加えて混合物を５分間撹拌し、そして予め90℃に加熱した油浴中にＨＰＬＣアッセイが反応完了を示すまで1.5時間浸漬した。ＤＭＦを真空下（＜40℃）で留去しそして残渣を次の反応で直接使用した。必要な場合、残渣はシリカゲルクロマトグラでフィーで精製することができ、そして生成物は＜87％の収率及び97 ％の純度で単離された。 II．ＡＺＴ-Ｓuc-Ｇly-Ｔris-(パルミテート)_n；ｎ＝１、２及び３ＡＺＴ-コハク酸（1.468ｇ、4mmol）をＤＣＭ（30ml）に溶解しそしてＨＯＳu （0.552ｇ、4.8mmol）を加えた。この混合物を５分間撹拌し、次いでＤＣＣ（0. 988ｇ、4.8mmol）を１度に加えた。ＨＰＬＣ分析が反応完了を示すまで撹拌を１時間継続した。反応混合物をろ取し、そして不溶性ＤＣＵをＤＣＭ（35ml）で洗浄した。合わせたろ液を反応容器に集め、次いでＧＴＰ_n（2.5ｇ）を加えそして一夜撹拌した。反応はＨＰＬＣでモニターした。活性のＯＳuエステルが全て消費されるＧＴＰ_nを追加して加えた。反応混合物を真空下で留去した。生成物をシリカカラムクロマトグラフィーで、溶出液としてヘキサン／酢酸エチル及び酢酸エチル／メタノールを使用して精製して、ＡＺＴ-Ｓuc-Ｇly-Ｔris- モノ、ジ及びトリパルミテートを分離した。生成物は分離用ＨＰＬＣ（Ｃ18カラム）で更に精製した。実施例５シクロスポリン-Ｓuc-Ｇly-Ｔris-(パルミテート)_nの製造方法１；式中、ｎ＝１、２又は３Ｉ．シクロスポリン-Ｓuc 標題化合物は、ＤＭＦ中トリエチルアミンの存在下で無水コハク酸との反応によってシクロスポリンＡ、Ｂ、Ｄ及びＧから製造することができる。シクロスポリンＣのスレオニン側鎖はこの反応を実施する前に予め保護しなければならないだろう。 II．シクロスポリン-Ｓuc-Ｇly-ＴＲＩＳ標題化合物はＤＣＣ及びＨＯＳuの存在下でシクロスポリン-ＳucとＧly-Ｔris の反応によって製造することができる。 III．シクロスポリン-Ｓuc-Ｇly-ＴＲＩＳモノ、ジ及びトリパルミテート標題化合物はＤＣＣの存在下で１：２のモル比のシクロスポリン-Ｓuc-Ｇly- Ｔrisとパルミチン酸の反応によって製造することができる。次に、３つの標題化合物は、分離用ＨＰＬＣ又はシリカゲルクロマトグラフィーで有機溶媒で溶出して分離することができる。シクロスポリンＣでは、精製前に側鎖保護が除去されるであろう。シクロスポリン-Ｓuc-Ｇly-Ｔris-(パルミテート)_nの製造方法２；式中、ｎ＝１、２又は３Ｉ．Ｓuc-Ｇly-Ｔris-トリＯＴＢＤＭＳのベンジルエステルの製造Ｓuc-モノベンジルエステルは、強酸の存在下無水コハク酸とベンジルアルコールの反応で製造することができる。次いで、残存する非修飾カルボキシル基をＤＣＣ及びＨＯＳuの存在下でＧly-Ｔrisと反応させてＢzl-Ｓuc-Ｇly-Ｔrisを得た。次に、Ｔrisの３つのヒドロキシル基はイミダゾールの存在下でＴＢＤＭＳクロリドと反応させて保護して標題化合物を得ることができる。 II．シクロスポリン-Ｓuc-Ｇly-Ｔris-モノ、ジ及びトリパルミテートＢzl-Ｓuc-Ｇly-Ｔris-トリＯＴＢＤＭＳのベンジルエステルはパラジウム炭素の存在下で水素を使用して除去して保護されていないカルボキシル基を生成させることができ、そしてこれをＤＣＣの存在下でシクロスポリン（Ａ、Ｂ、Ｄ及びＧ；上記したように、シクロスポリンＣでは側鎖を保護しなければならない）のヒドロキシル基と反応させてエステル結合を生成させることができる。この化合物中のＴrisのＴＢＤＭＳの３つの保護されたヒドロキシルは酢酸の作用によって脱保護しそしてＤＣＣの存在下でパルミチン酸と反応させて標題化合物の混合物を得ることができる。次に、３つの標題化合物を分離用ＨＰＬＣ又はシリカゲルクロマトグラフィーで分離することができる。実施例６メトトレキセート-Ｇly-Ｔris-ジ及びトリパルミテートの合成合成スキームの概説この考案方法は、カルボキシペプチターゼＧを用いる酵素開裂によるメトトレキセート（ＭＴＸ）のグルタミル部分を除去しそしてこれを、選択的にエステル化された２つのカルボキシル基（α-tertブチル；γ-メチル）を有しているグルタミン酸で置換することに係わっていた。次いで、メチルエステルの選択的除去によってＧly-Ｔrisの結合用部位が提供され、そしてＧly-Ｔrisを続いてパルミチル化し、そしてシリカクロマトグラフィー及び／又は抽出によってジパルミテート誘導体（及び少量のトリパルミテート）を単離した。Ｉ．[[[2,4- ジアミノ-6-プテリジニル]メチル]メチルアミノ]安息香酸標題化合物は、文献（Ｊ．Ｍed．Ｃhem．24、1450〜1455(1981年)）に記載されたようにして、メトトレキセートからグルタミン酸のカルボキシペプチダーゼＧ開裂によって製造した。得られたＩの収量は実質的に定量的であった。 II．α-tertブチル γ-メチルＬ-グルタメート標題化合物は文献（Justus Ｌiebigs Ａnn．Chem．646、134(1961年)）に従ってγ-メチルＬ-グルタメートから製造した。収率は非常に変動したが典型的には30〜50％の範囲であった。油状物として得られた化合物は次のカップリング反応で直接使用した。 III．α-tertブチル γ-メチルメトトレキセート標題化合物は文献（J．Ｍed．Ｃhem．24、1450〜1455(1981年)）に従ってＩと IIから製造した。収率は典型的には50〜60％であった。 IＶ．α-tertブチルメトトレキセート標題化合物は文献（J．Med．Chem．24、1450〜1455(1981年)）に従ってIIIのＢa(ＯＨ)₂加水分解によって製造した。化合物IＶは典型的には、¹ＨＮＭＲで明らかなように、イオン交換クロマトグラフィーで精製する必要がないほど十分に純粋で得られた。収率は典型的には75〜80％の範囲であった。Ｖ．メトトレキセート-α-tertブチル γ-Ｇly-Ｔris ＤＭＦ／アセトニトリル（１：１、6ml）中のIＶ（100mg、0.20mmol）に、ＨＯＳu（21mg、0.22mmol）続いてＤＣＣ（45mg、0.22mmol）を加えた。この反応混合物を室温で撹拌し、そしてＨＰＬＣ（システムＩ）でモニターした。ＯＳu エステルの製造は5時間後に85％以上完了し、ＨＰＬＣ分析によって幾つかの分解生成物と一緒にIＶが残っていることが示された。Ｇly-Ｔris（ＤＭＦ中のＺ-Ｇly Ｔr isを10％Ｐd／Ｃ（1.5当量、ＤＭＦ３ml中）で水素添加して製造した）の溶液を加えそして反応はＨＰＬＣで追跡した。反応は30〜60分以内に完了した。次いで、反応混合物をＨ₂Ｏ（３〜５ml）で希釈し、10分間放置し、そしてＤＣＵをろ取した。溶媒をろ液から除去し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣで精製して、凍結乾燥して溶媒を除去した後に標題化合物を鮮やかな黄色固形物として得た。収率 − 30mg、23％。800mgのIＶを使用したより大きい規模では、Ｖの収率は69％で得られた。ＨＰＬＣで生成物の純度は＞97％であることが示された。ＶI．メトトレキセート α-tertブチルエステル γ-Ｇly-Ｔris( パルミテート)_n；式中、ｎ＝２又は３ＤＣＭ（50ml）中Ｖ（650mg、0.97mmol）の懸濁物にこれを可溶化するのに十分なＤＭＦ(5〜10ml)、続いてＤＭＡＰ(30mg)、パルミチン酸（500mg、２当量）及びＤＣＣ（400mg、２当量）を加えた。この混合物を室温で36時間撹拌した後、ＤＣＭ（80ml）で希釈し、氷中で10分間冷却した。この混合物をろ過しそしてろ液を0.01ＭＨＣl（100ml）続いて塩水（２×100ml）で抽出した。乾燥し（Ｍ gＳＯ₄）そして溶媒を除去した後、残渣をシリカカラムに適用しそして続いてＤＣＭ、ＤＣＭ／５％ＭeＯＨ、ＤＣＭ／10％ＭeＯＨで溶出し、そしてこれはＶ Iのトリ及びジパルミテートを黄色バンドとして示しており、そしてこのバンドをカラムから切り取った。ＴＬＣ（ＤＣＭ／イソプロパノール（30％））で純粋なフラクションを合わせ、そして溶媒を除去して標題化合物を鮮やかな黄色固形物として得た。ＶII．メトトレキセート-γ-Ｇly-Ｔris-ジパルミテートＶI（200mg、0.17mmol）をＴＦＡ（5ml）に加えた。混合物を室温で20〜30分間撹拌し、そしてその時点で溶媒を留去して除いた。残渣をＤＣＭ（50ml）とＨ₂ Ｏ（50ml）間で分配し、ＴＦＡをｐＨが＞７になるまで水性相に加えた。この時点で酢酸をｐＨが３〜４に達するまで加えた。有機相を集めそしてＨ₂Ｏ（50m l）で洗浄し、乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）そして溶媒を除去した。ＴＬＣ（ブタノール／酢酸／水、4：2：1）で純粋であった生成物をエタノールで洗浄しそして乾燥して標題生成物を金色固形物として得た。実施例７Ｌ-ＤＯＰＡ-Ｇly-Ｔris-(パルミテート)_nの合成；式中、ｎ＝１、２又は３合成スキームの概説ＤＯＰＡの２つのフェノール性ヒドロキシル基並びにアミノ基を保護し、そしてＺ₃-ＤＯＰＡの活性エステルを製造した。十分に保護された化合物の活性エステルの形成はＴＰＴＵを使用すると、多分この化合物の性質が構造的に妨げられるため、最良であった。これはＧly-Ｔris-ジパルミテートと反応してＺ₃-ＤＯＰＡ-Ｇly-Ｔris-ジパルミテートが得られた。別法の合成は、Ｚ₃-ＤＯＰＡ-Ｇly-Ｔris（Ｚ₃-ＤＯＰＡとＧly-Ｔrisから活性エステル法によって製造された）のパルミチル化によるものであった。これらの生成物の水素添加によって所望のＤＯＰＡ−Ｇly-Ｔris-ジパルミテート及びＤＯＰＡ−Ｇly-Ｔris-トリパルミテートが好収量で得られた。Ｉ．Ｎ,Ｏ'Ｏ'-トリカルボベンゾキシ-Ｌ-ＤＯＰＡ「Ｚ₃-Ｄopa］Ｚ₃-ＤＯＰＡの製造方法はフェリックス（Ｆelix）等、1974年（J．Ｍed．Ｃh em．17、422〜426）の方法であった。標題化合物は、３頸フラスコ中窒素ブランケット下 −10℃でＬ-ＤＯＰＡ（７ｇ、35.5mmol）を予め冷却した１ＭＮaＯＨ（35.5ml）及び水（74ml）に加えて合成した。この溶液を激しく撹拌し、その間同時に−10℃で１時間かけて１ＭＮaＯＨ（100ml）及びカルボベンゾキシクロリド（20.2ｇ、116.5mmol）のジエチルエーテル（100ml）溶液を滴下して加えた。撹拌は、−10℃で１時間、次いで０℃で１時間そして最後に20℃で２時間継続した。沈殿したナトリウム塩をろ過して集め、ジエチルエーテル及び水で洗浄し、そしてジエチルエーテルと１Ｍクエン酸（各々100ml）間で分配した。エーテル層を水で洗浄し、乾燥し（Ｎa₂ＳＯ４）そして溶媒を真空除去して粗製の標題生成物を油状物（18ｇ、収率84.6％）を得た。標題生成物を分離用ＨＰＬＣ（逆相Ｃ18カラム）で更に精製してクロマトグラフィー的に純粋な標題生成物を得た。ＲtII 4.77分。 II．Ｚ₃-ＤＯＰＡ-Ｇly-Ｔris-ジパルミテートＺ₃-ＤＯＰＡの活性エステルは、ＴＰＴＵ（1.68ｇ、5.62mmol）のアセトニトリル（30ml）溶液をＺ₃-ＤＯＰＡ（1.68ｇ、2.8mmol）のアセトニトリル（20ml ）及びＤＩＥＡ（550μl、ｐＨ8.50にする）中の撹拌溶液に加えて製造する。この反応をＨＰＬＣで追跡しそして300nmでモニターした。10分後、反応は完了しそして溶媒及び塩基を真空下で留去した。残渣をＤＣＭに再度溶解し、再度留去し、そしてこの手順を２回繰り返して塩基を完全に除去した。ＤＣＭ（30ml）中の残渣の溶液を、暗所の窒素雰囲気中でＧＴＰ₂（2.0ｇ、3mmol）のＤＣＭ（15m l）撹拌溶液に加えた。 260nmでＨＰＬＣをモニターすると、反応が30分で完了して単一の生成物が得られていることが示された。反応混合物をＤＣＭ（120ml）で希釈し、水（３×1 20ml）で洗浄しそして乾燥した(Ｎa₂ＳＯ₄)。ＤＣＭ層は、ＨｐＬＣ（ＲtII 8.7 0分）で単一ピークを示す所望の標題生成物を含有していた。溶媒を真空下で除去しそして残渣を冷アセトニトリルで繰り返し洗浄して標題生成物を白色の綿毛状沈殿物として得た、3.40ｇ、収率98％。ＨＰＬＣ、ＴＬＣ及びＮＭＲ分光学で標題生成物が高純度であることが示された。上記生成物の分別物を触媒量の10％パラジウム炭素の存在下エタノール中で５時間水素添加すると285nmで最大吸収を有するＬ-ＤＯＰＡ-ＧＴＰが得られた、ＲtII 8.05分。収率は785mg、83.5％であった。ＨＰＬＣによる分析で、標題生成物は純度99％で親医薬品を含有していないことが示された。 III．Ｚ₃-ＤＯＰＡ-Ｇly-Ｔrisの製造Ｚ₃-ＤＯＰＡ（800mg、1.33mmol）の乾燥アセトニトリル（10ml）溶液をＴＰＴＵ（１ｇ、3.4mmol）のアセトニトリル（5ml）及びＤＩＥＡ（350μl、ｐＨ8. 3にする）中の溶液と反応させ、そして活性エステルの形成をシステムIIのＨＰＬＣによって300nmでモニターした。反応は10分で完了して、ＨＰＬＣで活性のエステルが89％の収率で得られた、ＲtII 5.19分。ＤＣＭから溶媒及びＤＩＥＡの留去を繰り返すと、油状残渣が得られ、そしてこれをアセトニトリル（15ml）に再度溶解しそしてＧly-Ｔris（１ｇ、5.6mmol）の新たに蒸留した乾燥ＤＭＦ（5ml ）中の溶液に撹拌し乍ら滴下して加えた。反応は、ＨＰＬＣによって300nm及び2 60nmでモニターし、そしてこれによってＨＰＬＣシステムＩ及びIIの両方で標題生成物の形成が示された（Ｒtはそれぞれ7.11分及び3.05分）。溶媒を真空下で除去しそして標題生成物を分離用ＨＰＬＣで精製すると、Ｚ₃- ＤＯＰＡ-Ｇly-Ｔris 655mg（収率60.4％）が得られた。この生成物の構造はＮＭＲ分光学で確認された。 IＶ．Ｚ₃-ＤＯＰＡ-Ｇly-Ｔris-ジ及びトリパルミテートＺ₃-ＤＯＰＡ-Ｇly-Ｔris（600mg、1mmol）のＤＣＭ（10ml）溶液をパルミチン酸（312mg、1.22mmol）及びＤＣＣ（250mg、1.2mmol）と上記したようにして反応させた。この反応をＨＰＬＣで追跡し、必要な場合、パルミチン酸を10mgずつ小分けして追加して加えた。パルミチン酸を更に40mg加えた後、ＨＰＬＣで測定するとき、１：１の比率のＺ₃-ＤＯＰＡ-Ｇly-Ｔris-モノ及びジパルミテートが形成された。ＤＣＵをろ過して除いた後、溶媒を真空下で除去しそして分離用ＨＰＬＣでＣ18カラムを使用して混合物を分離した。仕上げ方法中に、大部分の生成物はジ−及びトリパルミテートの形態に変換され、そしてこれらを分離して、混合物のＨＰＬＣ追跡で示された割合（21％のＰ₂ ；35％のＰ₃）に基づいて計算して、ジパルミテート260mg及びトリパルミテート520mgが得られた。Ｌ-ＤＯＰＡ-ＧＴＰ₂及びＧＴＰ₃は、所望の標題生成物を得るためにＰd／Ｃ触媒の存在下エタノール中で水素添加して取得した。実施例８クロラムブシル-Ｇly-Ｔris-(パルミテート)_nの合成；式中、ｎ＝１、２又は３標題化合物はクロラムブシルの活性エステルを製造しそしてこれを、Ｇly-Ｔr isモノ、ジ及びトリパルミテート（ＧＴＰ_n）（これはＺ-ＧＴＰ_nに水素を添加して製造した）の混合物と反応させることによって形成された。得られた生成物はカラムクロマトグラフィー及び分離用ＨＰＬＣで精製した。Ｉ．クロラムブシル-Ｇly-Ｔris-(パルミテート)_n；式中、ｎ＝１、２又は３クロラムブシル（0.913ｇ、3mmol）及びＨＯＳu（414mg、3.9mmol）を磁気撹拌棒を有する50mlフラスコに量り入れた。ＤＣＭ（15ml）を加えそしてこの溶液を５分間撹拌した。ＤＣＭ（15ml）中のＤＣＣ（742mg、3.6mmol）を５分以内に加えた。分析用ＨＰＬＣは１時間後に反応が完了したことを示した。溶液をろ過しそして残渣をＤＣＭ（10ml）で洗浄した。合わせたろ液をフラスコに集め、撹拌しそして固形ＧＴＰ_n（４ｇ）を加えた。一夜撹拌を続け、そして新たなＧＴＰnを加えた(300mg)。２時間後のＨＰＬＣはクロラムブシル-ＯＳu が存在しないことを示し、反応の完了を示唆した。この混合物を真空下（＜40℃）で留去した。生成物をヘキサン：酢酸エチルを使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、続いて分離用ＨＰＬＣにかけると高純度の生成物が生成した。 II．クロラムブシル-Ｇly-Ｔris-モノパルミテートクロラムブシル（0.972ｇ、3.2mmol）のＤＣＭ（32ml）溶液にＤＣＣ（0.726 ｇ、3.5mmol）及びＨＯＳu（0.387ｇ、3.3mmol）を０℃で少しずつ加えた。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。ＨＰＬＣ（システムＩ）によって反応が完了した後、沈殿物（ＤＣＵ）をろ取しそして乾燥ＤＣＭ（10ml）で洗浄した。ろ液にＧly-Ｔris-モノパルミテート（1.208ｇ、2.9mmol）を少しずつ加え、室温で一夜激しく撹拌した。反応が完了したとき、得られた混合物をＤＣＭで希釈し、次いでＨ₂Ｏで数回洗浄した。有機相を乾燥し（ＭgＳＯ₄）そして真空下で留去して粗製生成物を得た。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（80％酢酸エチル／ヘキサン、2.5％ＭeＯＨ／酢酸エチル）で精製して、標題化合物（0.95 0ｇ）を淡黄色の半固形物として46.6％の収率で得た。 III．クロラムブシル-Ｇly-Ｔris-トリパルミテートクロラムブシル（0.240ｇ、0.789mmol）の０℃のＤＣＭ（16ml）溶液に、ＤＣＣ（0.171g、0.828 mmol）及びＤＭＡＰ（0.005ｇ、0.039mmol）、続いてＧly- Ｔris-トリパルミテート（0.740ｇ、0.828mmol）を加えた。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。沈殿をろ取しそしてろ液を５％酢酸水溶液で洗浄し、次いでＨ₂ＯでｐＨが７になるまで３回洗浄した。有機相を乾燥し(ＭgＳＯ₄)、次いで真空下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（30％、40％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、次いで酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して標題化合物（0.45ｇ）を白色固形物として48.2％の収率で得た。実施例９ヒドロコルチゾン及びヒドロコルチゾン脂肪酸抱合体のＵＶＢモデルにおける抗炎症効果使用した医薬品ヒドロコルチゾンはシグマケミカルズ（Ｓigma Ｃhemicals）から購入し、ロット番号は13Ｈ0525.Ｈ-4001であった。ヒドロコルチゾン-Ｓuc-ＧＴＰ₂及びヒドロコルチゾン-Ｓuc-ＧＴＰ₃並びに17ｂヒドロコルチゾンＳuc-ＧＴＰ₃は上記したようにして合成した。ＵＶＢ紅斑アッセイ以前にＵＶＢに暴露されていない i/b Ｓkh-1 無毛アルビノ雌マウスの系統を全ての実験で使用した。平均年齢は12週でありそしてマウスは３つの群として箱に入れた(平均体重 30ｇ)。１つのＵＶＢ管を有するＦＳ40光源を使用して紅斑（炎症）を誘発させた。マウスは２ＭＥＤ（最小紅斑投与量）暴露に等しい15分間のＵＶＢに暴露した。照射されたマウスは、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン-Ｓuc-ＧＴＰ₂、又はヒドロコルチゾン-Ｓuc-ＧＴＰ₃のエタノール（媒体）溶液 100μlをギルソンピペッター（Ｇilson pipettor）を使用してマウスの背中に均一に分散させて照射後に処置するか又はＵＶＢ暴露の数日前に予め処置したかのどちらかであった。これらのマウスを24時間放置しそして手持ちマイクロメーターを使用して皮膚摺襞測定を行った。実験この試験の初期部分として、本発明者はＵＶＢ誘発性炎症に与えるヒドロコルチゾンの効果を試験した。Ｓkh-1マウスの１つの群は２ＭＥＤのＵＶＢで照射しそしてエタノール中のヒドロコルチゾンを局所的に塗布した。正味皮膚褶襞厚増加（ＮＳＦＴ）は24時間後に測定した。得られた濃度曲線によって、２ＭＥＤのＵＶＢの暴露に対する最良の抗炎症保護を示すのに必要なヒドロコルチゾンの最適投与量を決定した。0.5mg／マウスの投与量は紅斑及び浮腫に対してのほぼ100 ％の保護を示した。ヒドロコルチゾン抱合体の効果を試験する以後の実験では上記投与量を使用した。ヒドロコルチゾン-スクシネート脂肪酸抱合体及びそれらのＵＶＢ誘発性浮腫に対する保護局所適用したヒドロコルチゾン-スクシネート脂肪酸抱合体の寿命を試験した。0.5％及び１％（ｗ/ｖ）のヒドロコルチゾン濃度（それぞれ0.5mg及び1.0mg／マウスと等価）を使用しそして結果は以下に示す。試験抱合体はＵＶ暴露の５及び３日前に適用した。０日に抱合体は、ＵＶ吸収の可能性（サンスクリーン効果）を回避するためにＵＶ暴露後に適用した。 0.5mg／マウス実験の結果は表１に示す。結果ヒドロコルチゾン-スクシネート抱合体の３つの形態、ヒドロコルチゾン-Ｓuc -Ｇly-Ｔris-ジパルミテート(ＨＣ-Ｓuc-ＧＴＰ₂)、ヒドロコルチゾン-Ｓuc-Ｇl y-Ｔris-トリパルミテート（ＨＣ-Ｓuc-ＧＴＰ₃）及び17-ｂＨＣ-Ｓuc-ＧＴＰ₃ は、ＵＶＢ暴露後０日に適用したとき、ＵＶＢ誘発性浮腫に対する保護においてヒドロコルチゾン活性の概ね50％に等しい活性を有していた。これらの抱合体をＵＶＢ暴露の３日前にマウス皮膚に適用したとき、両抱合体でやはり保護効果が存在し、そしてこれはヒドロコルチゾン単独より僅かに良好であるように思われることも観察された。これら抱合体では応答の平坦化（遅延）があり、送達プロフィールの変化を示唆していた。より高濃度の１mg／マウスでは、ヒドロコルチゾン抱合体の保護効果は高められ(表２)、−３日で試験化合物は全てより大きい保護を有していた。再度、ヒドロコルチゾン抱合体の作用における遅延があり、一層持続する均一な送達プロフィールを示唆していた。結論ヒドロコルチゾン-スクシネート脂肪酸抱合体の有効性はマウスＵＶＢモデルの炎症で測定した。全体的な生物学的所見は、ＵＶＢ誘発性紅斑及び浮腫に対する保護によって測定されるように、合成されたヒドロコルチゾンの脂肪酸抱合形態はヒドロコルチゾンと生物学的作用が類似しているということである。重要なことは、脂肪酸抱合体は表皮への送達プロフィールが変化しているように思われることであり、これは０日の全活性の遅延で示唆されている。これらの結果は、脂肪酸抱合分子を使用すると、経皮送達による区分化の改善に関してヒドロコルチゾンより幾らか有益である可能性を示している。この送達の変化はまた、ヒドロコルチゾンの長期使用によるＨ-Ｐ-Ａ軸の下方調節によって引き起こされる副作用を減少させる可能性もある。実施例１０接触過敏性アッセイこのアッセイは「免疫学における現在のプロトコール」（１巻、４.２節、Ｃo ligan等編集（1991年）ＮＩＨ）に記載された方法を使用した。感作剤はオキサザロンであった。簡単に言えば、この方法は次のとおりであったＵＶＢ照射。マウスは、250〜315nmの間で感受性のＵＶＢ検出器を有するインターナショナルライトＩＬ1700ラジオメーターを使用して標的距離で測定された 2.6×104Ｗ／cm²ＵＶＢを提供する単一のＦＬ40ＳＥＵＶＢ蛍光管（Ｏliphant ）を用いて、反射板中で照射した。マウスには、上記で確認された１最小紅斑投与量（ＭＥＤ）を構成する0.1179Ｊ／cm²ＵＶＢの照射を、連続３日間の各日に与え、そしてワイヤーケージの上部を外して拘束しないで暴露した。累積投与量によって中程度の火脹れのない紅斑が生じた。紅斑は、最初のＵＶＢ暴露後24時間目に、即ち３回目のＵＶＢ暴露の直前に（このときに反応が最大になることが分かった）スプリングマイクロメーター（Ｍercer，Ｓt．Ａlbans.、英国）を用いて背中央の皮膚褶襞厚を測定することによって、この反応の浮腫成分として定量化した。全身的な接触過敏性の誘発。試験マウスは１、２及び３日目の同じ時間に背中に１ＭＥＤＵＶＢ照射（又はＵＶＢ照射なし）に暴露した。８及び９日目に、マウス（照射及び非照射）は、エタノール中で新たに調製した３％（ｗ/ｖ）のオキサゾロン（Ｓigma Ｃhemical Ｃo.、ミズーリー州セントルイス）0.1mlを腹部皮膚に局所適用して感作した。15日目に、スプリングマイクロメーターを使用して抗原投与前の耳の厚さを測定し、そして次にマウスは各耳介の両表面に新たに調製した３％オキサゾロン／エタノール溶液５μlを適用することによって抗原投与した。耳の厚さを再び、16〜24時間の間に繰り返し測定し、そして最大耳厚を記録した。正味耳膨潤は各処置群について、平均抗原投与前耳厚と平均抗原投与後耳厚間の差として計算した。処置群間の正味耳膨潤の差異の統計的有意性はスチューデントのｔ検定で評価した。マウスはＵＶＢ暴露後10分以内に媒体、0.5mg/マウスＨＣ、0.5mg／マウスＨＣ-Ｓur-ＧＴＰ₂、１mg／マウス 17-ｂＨＣ-Ｓur-ＧＴＰ₃又は17-ｂＨＣを用いて塗布した。合計３ＭＥＤの非遮蔽ＵＶＢを使用した。（表３）結果試験した試料は全て、感作剤に対する全身応答の結果として、耳厚の増加によって示されるＵＶＢ誘発性免疫抑制に対して保護を示した。ＵＶＢによる免疫抑制を変える能力において親医薬品又は抱合体間で差異は無いように思われた。しかし乍ら重要なことは、全身応答をもたらす際に、これら抱合体がまさに親医薬品と同じように活性であると思われることである。実施例１１ＡＺＴＡＺＴ及びＡＺＴ-脂肪酸抱合体の生物学的活性を細胞毒性及び抗ＨＩＶ活性について試験した。Ｉ．細胞毒性ＡＺＴ及びＡＺＴ-脂肪酸抱合体（ＡＺＴ-Ｓuc-ＧＴＰ₁、Ｐ₂及びＰ₃）の細胞毒性はＪＵＲＫＡＴ（急性Ｔ細胞ヒト白血病）及び末梢血液単核細胞（ＰＢＭＣ）を用いてインビトロで試験した。細胞は医薬品と共にインキュベートしそして生存性を比色測定増殖試験で測定した。方法ａ）細胞培養条件ＪＵＲＫＡＴ細胞を1.6×10⁴個の細胞／完全ＲＰＭＩ 1640培地±医薬品200μ lの密度で96ウエルのプレートにまき、そして64時間培養した。ヒト末梢血液単核細胞（ＰＢＭＣ）はフィコール・パク（Ｐharmacia）上で遠心して３人の健常ドナーから単離した。細胞は２×10⁵個の細胞／完全ＲＰＭＩ ±医薬品200μlの密度で96ウエルのプレートにまき、そして40時間培養した。ｂ）医薬品の送達医薬品をエタノールに溶解しそして培養培地に加えた。培地中のエタノール最終濃度は１％（ｖ/ｖ）より多くなかった。ｃ）生存性アッセイ生存性はプロメガ（Ｐromega）のＭＴＳアッセイ（ＣellＴiter 96ＴＭ水性非放射性細胞増殖アッセイ）を使用して測定した。試薬（40μl）を各ウエルに加えそして１〜４時間後に490nmの吸光度を測定した。細胞生存性に与える医薬品の効果は医薬品を含有していない培養開始物（100％の生存性）と比較した。バックグラウンド吸光度用の対照（０％の生存性）には細胞を含有していないウエルを使用した。各濃度について少なくとも３つのウエルで試験した。対照細胞の細胞増殖の50％阻止（IＣ50）を生じさせるために必要な濃度は線形回帰で計算した。結果ＡＺＴ-Ｓuc-ＧＴＰ₁はＪＵＲＫＡＴ細胞に対して親医薬品より40倍細胞毒性であった(表４)。抱合体はＰＢＭＣに対してＡＺＴより細胞毒性であった。 II．抗ＨＩＶ活性ＡＺＴ-Ｓuc-ＧＴＰ₁及びＡＺＴ-Ｓuc-ＧＴＰ₂の抗ＨＴＶ活性も試験した。感染細胞を化合物と共に５日間インキュベートした。化合物をＤＭＳＯに溶解しそして５倍希釈物を使用した。次のパラメーター：合胞体形成、ウイルス抗原 gp1 20 産生、細胞生存を測定した。細胞毒性は非感染細胞でも測定する。２つの細胞系を使用した：ＨＩＶ-I ＭＮで感染したＣ8166（ヒトＴリンパ芽球細胞）ＨＩＶ-I Ｕ4550で感染したＪＭ（リンパ芽球白血病から得た半成熟ヒトＴ細胞）ＡＺＴは、多分リン酸化が不十分なため、ＪＭ細胞中では活性が低く、そして化合物の作用様式を確認するために使用した。結果ＡＺＴ-Ｓuc-ＧＴＰ₁抱合体は両細胞系に対してＡＺＴより50倍細胞毒性であった(表５)；これはＰＢＭＣ及びＪＵＲＫＡＴ細胞での所見（表４）と一致する。Ｐ₂抱合体の細胞毒性もＪＭ及びＣ8166細胞で観察された（ＡＺＴより25倍の細胞毒性）。ＪＭ細胞系中のウイルスはＡＺＴ-Ｓuc-ＧＴＰ₁に対してＡＺＴより12.5倍感受性であった(表６)。ウイルスに対するこの毒性の増加はＨＩＶ感染のパターン：合胞体形成又は感染細胞増殖プロフィールには反映されなかった；その効果は抗原の検出でしか観察されなかった。ＪＭ細胞系はＣ8166細胞と同程度にはＡＺＴを代謝しないが、Ｐ₁抱合体によるＡＺＴのより多い送達によって細胞内でより高レベルのトリホスフェートが形成されると思われる。考察ＡＺＴ-Ｓuc-ＧＴＰ₁はＰＢＭＣ、ＪＵＲＫＡＴ、Ｃ8166及びＪＭ細胞に対してＡＺＴより細胞毒性であり、細胞取込みの増加を示唆した。細胞のキナーゼはＡＺＴをＡＺＴ-トリホスフェートに変換し、そしてこれはＨＩＶ逆転写酵素［ＲＴ］を阻止し、そして100倍高い濃度で細胞のα-ＤＮＡポリメラーゼを阻止する。抱合化は細胞取込みを増加させ、その結果細胞毒性を高めるように思われる (表５)。感染したＪＭ細胞では、ＡＺＴ-Ｓuc-ＧＴＰ₁はＨＩＶによって産生されるＡｇｇp120の量を減少させるのに一層強力であったが、この化合物の細胞毒性の性質のため、細胞は回復せずそして通常の増殖を示さなかった。これらは、抱合体が細胞によって取り込まれそして代謝されてＡＺＴを放出して通常の態様で作用することと一致する点で非常に肯定的な結果である。これらの細胞毒性（標的化した場合有益な効果を有するとおもわれる）は、非修飾ＡＺＴより高いが、これらの使用を可能にするには十分低いレベルである。これらの所見によって、現在のＡＺＴ治療法の主要な制限、即ちその急速なクリアランス、低い生体利用率及び主要なウイルス負荷部位であるリンパ系への低い送達の幾つかにとり組むことができるようになると思われる。チャーマン（Ｃ harman）及びポーター（Ｐorter）（1996年 Advanced Drug Delivery Reviews、印刷中）を引用すると、「親油性プロドラッグに関連した主要な機会は（ｉ）経口投与後の肝臓の最初の通過代謝を迂回し、そして（ii）医薬品をリンパ系に標的化できることである。」加えて、ＡＺＴ-Ｓuc-ＧＴＰ₁のような親油性プロドラッグは持続放出プロフィールを示すように作用するであろう。これらの特徴は、必要なＡＺＴの全体的投与量をより少なくし、ＡＺＴと比較して抱合体は全体的により高い細胞毒性の性質があるにも拘わらず副作用を低下させることができよう。実施例１２クロラムブシルクロラムブシル及びクロラムブシル脂肪酸抱合体（ＣＧＴＰ₁、Ｐ₂及びＰ₃）の細胞毒性は、ＪＵＲＫＡＴ細胞（急性Ｔ細胞ヒト白血病）を用いてインビトロで試験した。細胞は医薬品とともにインキュベートしそして生存性は比色測定増殖試験で測定した。他の細胞系に対する細胞毒性も試験した（ＰＣ3 ヒト前立腺癌細胞、Ｂ₁₆マウスメラノーマ細胞及びヒト末梢血液単核細胞）。方法ａ）細胞培養条件ＪＵＲＫＡＴ細胞を96ウエルのプレートに1.6×10⁴個の細胞／完全ＲＰＭＩ± 医薬品200μlの密度でまき、そして64時間培養した。75cm²のフラスコの集密的ＰＣ3細胞の１：３スプリットを96ウエルのプレートにまき、そして完全ＲＰＭＩ中で48時間培養した。培地を除去し、そして完全ＲＰＭＩ±医薬品をウエルに加えた。細胞を更に72時間培養した。 75cm²のフラスコの集密的Ｂ16細胞の１：８スプリットを96ウエルのプレートにまき、そして完全ＥＭＥＭ中で48時間培養した。培地を除去し、そして完全ＥＭＥＭ±医薬品をウエルに加えた。細胞を更に48時間培養した。ヒト末梢血液単核細胞（ＰＢＭＣ）はフィコール・パク（Ｐharmacia）上で遠心して１人の健常ドナーから単離した。細胞は２×10⁵個の細胞／完全ＲＰＭＩ ±医薬品200μlの密度で96ウエルのプレートにまき、そして40時間培養した。ｂ）医薬品の送達２つのタイプの送達を試験した i）エタノール。医薬品をエタノールに溶解しそして培養培地に加えた。培地中のエタノール最終濃度は１％（ｖ/ｖ）より高くなかった。この送達はＪＵＲＫＡＴ、ＰＢＭＣ、ＰＣ3及びＢ16細胞タイプの実験に使用した。 ii）プレートの被覆。医薬品をエタノールに溶解しそして分別物（40μlまで）を90％（ｖ/ｖ）のイソプロパノールに加えた。次いで、溶液（50μl）を96ウエルのプレートのウエルに加えそして37℃で加熱して溶媒を留去した。次いで、培地±細胞を加えた。この送達はＪＵＲＫＡＴ細胞を用いる幾つかの実験に使用した。ｃ）生存性アッセイ生存性はプロメガのＭＴＳアッセイ（ＣellTiter 96ＴＭ水性非放射性細胞増殖アッセイ）を使用して測定した。試薬（40μl）を各ウエルに加えそして１〜４時間後に490nmの吸光度を測定した。細胞生存性に与える医薬品の効果は医薬品を含有していない培養開始物（100％の生存性）と比較した。バックグラウンド吸光度用の対照（０％の生存性）には細胞を含有していないウエルを使用した。各濃度について少なくとも３つのウエルで試験した。対照細胞の細胞増殖の50 ％阻止を生じさせるために必要な濃度（ＩＣ50）は線形回帰で計算した。結果ａ）医薬品の細胞毒性ＣＧＴＰ₁は試験した全ての細胞タイプに対してクロラムブシルより細胞毒性であった(表７)。活性の15倍の増加がＪＵＲＫＡＴ細胞で観察された。正常細胞（ＰＢＭＣ）に対するＣＧＴＰ₁の毒性の増加は大きいものではなかった(概ね５倍)。ＪＵＲＫＡＴ細胞はクロラムブシルに対してＰＢＭＣより抵抗性であるように思われる。ＣＧＴＰ₁は両細胞タイプに対して同様な濃度で細胞毒性である。ＧＴＰ₁抱合体はＰＣ3及びＢ16細胞タイプに対しても毒性がより大きかった。ＣＧＴＰ₁はＪＵＲＫＡＴに対してクロラムブシルとＧＴＰ₁の等モル混合物より細胞毒性であった。ＧＴＰ₁は活性を有していなかった。これは、観察された細胞毒性の増加にはクロラムブシル対ＧＴＰの抱合が必要であることを示している（表７、８、９）。ｂ）媒体の効果両媒体（エタノールとイソプロパノール）は試験した投与量範囲では細胞に対して細胞毒性ではなかった。プレートを被覆して化合物を送達するとクロラムブシルとＣＧＴＰ₁のＩＣ50値が高くなった（表８）が、この送達方法ではＣＧＴＰ₂とＣＧＴＰ₃による活性が検出され(表９)、そしてこの活性は、これらの化合物をエタノール中で培養物に送達したときには観察されなかった。この効果は、Ｐ₂とＰ₃抱合体のインビトロ試験での水中溶解度の低下によるものと思われる。考察クロラムブシルのＰ₁抱合体の生物学的活性の増加は種々の細胞タイプで証明された。ＣＧＴＰ₂及びＣＧＴＰ₃もＪＵＲＫＡＴ細胞に対する細胞毒性の改善を示した。実施例１３モルヒネモルヒネ（Ｍｏ）と脂肪酸抱合体の生物学的活性は、マウスを使用して抗侵害受容アッセイで試験した。医薬品の種々の投与量及び疼痛鎮静効果の持続を試験した。方法実験にはクウァッケンブッシュ（Quackenbush）系マウス（雄、５週齢、約30 ｇの生存体重）を使用した。実験前及び実験中、動物には食物と水を自由に与えた。動物を12匹の群に分け、そして個々に体重を測定した。各群の平均体重を計算した。次に、マウスを50℃に加熱した金属ブロック上に置き、そして動物が不快な徴候を示すのにかかった時間を測定した(基線応答；対照)。次に、マウスに種々の投与量のモルヒネ又はモルヒネ-脂肪酸抱合体を腹腔内（ip）に注入した。モルヒネは水溶液で構成されておりそしてモルヒネ-脂肪酸抱合体は10％グリセリルモノオレエート、21％ミグリオール（Ｍiglyol）、６％エタノール、24％トゥイーン80（33％）及び39％Ｈ₂Ｏを含有するエマルジョンで構成されていた。適当な溶液0.2mlを各マウスにip注入した。注入後種々の時間で、加熱プレートに対する応答を測定した。各実験で、モルヒネ及びモルヒネ-脂肪酸抱合体の３つの投与量をそして２つの時間点で試験した。各処置で１匹のマウスを使用しそして実験全体で少なくとも３回繰り返した。動物の応答は全て撮影し、そして場合によってはマウスの挙動を、マウスがどの処置を受けていたかを知らない独立審査委員会が評価した。審査員は次の記号一覧に従ってマウスの挙動に得点を与えるように求められた 0 ＝興奮したマウス、苦しんでいる 1 ＝軽い不快感を示している 2 ＝興奮していないか又は不快感は示していないが、依然として警戒している 3 ＝落ち着いており、柔順である；全く心配していない審査員の結果は平均した。処置後のマウスの共調も処置動物を1.6rpmのローターロッド（Ｒotor-Ｒod）上に置いて評価した。動物がロッド上に留まる能力を評価した。結果実験１。注入後１及び４時間目のマウスに与えるモルヒネ及びモルヒネ-Ｓuc-ＧＴＰ₂（5、10及び20mgのモルヒネ／kg）の効果。この実験の４重複物を分散分析で分析した。医薬品の範囲内で試験した種々の投与量間に有意の差はなかった。しかし乍ら、各医薬品の種々の投与量の結果を集めたとき、差が見られた(表10)。結果は分散分析で分析した。応答時間についてはｐ＝0.13; 挙動得点についてはｐ＝0.11 応答時間と挙動得点データは共にモルヒネ-Ｓuc-ＧＴＰ₂が非抱合モルヒネより長く持続する疼痛鎮静効果を有していることを示している。モルヒネ-Ｓuc-ＧＴＰ₂で処置したマウスは共調についても試験した。注入後１及び４時間目に、動物はモルヒネ処置動物と同様にローターロッド上に留まることができた。これは、モルヒネ-Ｓuc-ＧＴＰ₂試験動物の共調に影響を与えず、真の疼痛鎮静効果をもたらしていることを示している。実験２。５mg Ｍo／kgでのモルヒネ及びモルヒネ-Ｓuc-ＧＴＰ₂活性の時間経過。モルヒネ-Ｓuc-ＧＴＰ₂からモルヒネの緩慢な放出は注入１時間後の活性は殆どないが４及び６時間目に増加するように示されている(表11)。モルヒネは１時間目に最大活性を示し時間とともに減少する。実験３。注入後４及び６時間目のマウスに与えるモルヒネ及びMo-Ｓuc-ＧＴＰ₃ （１及び10mg Ｍo／kg）の効果。Ｍo-Ｓuc-ＧＴＰ₃もモルヒネより長く持続する効果を示している（表12）。考察モルヒネとＧＴＰ₂の抱合によって疼痛鎮静活性が得られ、そしてマウスの総運動活性には影響を与えなかった。モルヒネ-ＧＴＰ₂は徐放送達プロフィールを有しており、そして親医薬品、モルヒネより長く持続する疼痛鎮静効果を有している。モルヒネ-Ｓuc-ＧＴＰ₃は同様な効果を示した。実施例１４Ｌ-ＤＯＰＡＬ-ＤＯＰＡ及びＬ-ＤＯＰＡ-ＧＴＰ₂の生物学的活性はパーキンソン病、即ち脳内の神経伝達物質ドーパミン値が低いことによって引き起こされる状態の動物モデルで試験した。マウスは、ドーパミンを枯渇させそして動物をカタトニーにするレセルピンで前処置した。Ｌ-ＤＯＰＡ及びＬ-ＤＯＰＡ-ＧＴＰ₂がこの状態を逆転させる能力を測定した。方法実験にはクウァッケンブッシュ系マウス（雄、５週齢、約30ｇの生存体重）を使用した。実験前及び実験中、動物には食物と水を自由に与えた。マウスにレセルピン（５mg／kg）を腹腔内（ip）注入し、そして４時間後にカタトニーについて試験した。マウスが直径4.5cmのストッパー上に５分間留まることができた場合、マウスはカタトニーであると判断した。次に、カタトニーの動物には、使用直前にミグリオール（200〜400μl／マウス）に懸濁したＬ-ＤＯＰＡ又はＬ-ＤＯＰＡ-ＧＴＰ₂をiP注入しそして観察した。結果実験１。Ｌ-ＤＯＰＡの抗レセルピン活性。Ｌ-ＤＯＰＡをカタトニーマウスに投与した後、364mg／kg又はそれ以上の投与量を与えたとき動物は全て活動的になった(表13)。活動性のレベルは通常のマウスと比較して高かった。動物は痙攣性の歩行をしておりそしてＬ-ＤＯＰＡの毒性効果を示す、例えば後ろ足で立つ、多量に唾液を分泌しそしてジャンプをする。実験２。Ｌ-ＤＯＰＡ及びＬ-ＤＯＰＡ-ＧＴＰ₂の抗レセルピン活性。Ｌ-ＤＯＰＡは、実験１で上記で観察されたようにカタトニーマウスを非常に活動的にした(表14)。ミグリオールだけ及び低投与量のＬ-ＤＯＰＡ-ＧＴＰ₂（9 .1及び91mgのＤＯＰＡ／kg）を与えた動物は回復しなかった。より高い投与量のＬ-ＤＯＰＡ-ＧＴＰ₂（364及び637mgのＤＯＰＡ／kg）を与えたマウスは、それぞれ投与７及び５時間後に回復の徴候を示した。これらの動物は緩慢に且つ散発的に動きそしてＬ-ＤＯＰＡによる処置が引き起こした高い活動レベル及び毒性効果を示さなかった。これらの結果はＬ-ＤＯＰＡ-ＧＴＰ₂がカタトニーマウスの脳でドーパミンを形成する能力を有していることを示している。応答が生起する時間及び応答の性質（20分目の過剰に活動的なマウスに対して５〜８時間目の緩慢な動き）によって徐放性が示唆される。考察Ｌ-ＤＯＰＡ-ＧＴＰ₂はマウスのレセルピン誘発性カタトニーを元に戻す能力を有している。Ｌ-ＤＯＰＡ-ＧＴＰ₂の投与後に徐放効果が示され、そしてＬ-ＤＯＰＡで見られた毒性効果は明らかでなかった。実施例１５腫瘍細胞毒性モデル：メトトレキセート及びクロラムブシル並びにそれらの脂肪酸抱合体の試験：プロトコールＣ57ブラックマウス群に２×10⁵個のＢ16メラノーマ細胞の開始投与量を皮内注射として与えた。細胞を血清不含ＭＥＭに懸濁した。腹部を刈り込みそして10 0μlの細胞＋ＭＥＭを注射した。注射して８〜10日後、増殖しているＢ16腫瘍のスポットが注射部位に見られた。マイクロメーターで腫瘍を測定しそして医薬品注射直前（８〜10日）に写真撮影した。細胞毒性医薬品及びそれらの脂肪酸抱合体は４：１の大豆油オレイン酸エチルに溶解するか又は懸濁した。次に、10mg／ml又は20mg／ml溶液の各親医薬品又は親医薬品と同じモル濃度にした脂肪酸抱合体を、0.5mg又は1mgの投与量で腫瘍と同じ領域に注射した。次に、腫瘍を写真撮影し、測定しそして２日から３日毎に再度注射した。腫瘍増殖速度は表15に示し、そして医薬品及び医薬品抱合体の効果は表16に記載する。単位は統計的に修正した腫瘍容量である; 括弧内の数字はＳＤである。ＭＴＸが対照と有意に異なっていないことを除いて、結果は全て95％のレベルで有意である。他は全て対照と有意に異なっているが相互には異なっていない。結果は以下のことを示している：１．媒体とメトトレキセート（ＭＴＸ）処置マウス間には有意差はなかった。２．２つの異なる濃度の媒体／ＭＴＸとＭＴＸＧＴＰ₂抱合体間には有意差があったが、２つの抱合体群間には有意差はなかった。３．媒体とクロラムブシル、ＣＧＴＰ₂（0.5mg）及びＣＧＴＰ₂（1.0mg）群間には有意差があった。４．クロラムブシル群と２つの抱合体群間又はこれら相互間には有意差はなかった。５．クロラムブシル試験群で高い毒性が観察された(７匹のマウスのうち３匹が死亡した); 他のどの試験群にも毒性は観察されなかった。６．遊離クロラムブシルと比較してクロラムブシル抱合体の細胞毒性における明白な利点はないが、これら抱合体のより低い毒性によって治療的利益が提供されよう。結論本発明者は、非ステロイド系の抗炎症医薬品は１から３個の脂肪酸のアシル誘導体で修飾したとき、経皮的に適用すると、非修飾親医薬品と比較して活性の延長を示すことを示した(国際特許出願番号ＰＣＴ/ＡＵ94/00440参照、この開示は本明細書に参照として組み入れる)。本発明者はここで、他の治療剤を同様な方法で修飾したとき、これら治療剤は生物学的に活性でありそして非修飾医薬品と比較して活性の変化を示すことを示した。広範囲に記載した本発明の精神又は範囲から逸脱することなく特定の実施態様で示した本発明に多数の改変及び／又は修飾を行い得ることは当該技術分野の熟練者に了解されよう。それ故、本発明の実施態様は全ての特徴において説明的なものであって制限的なものでないと考えるべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号ＰＮ０５８２ (32)優先日 1995年１月16日 (33)優先権主張国オーストラリア（ＡＵ） (31)優先権主張番号ＰＮ０５８３ (32)優先日 1995年１月16日 (33)優先権主張国オーストラリア（ＡＵ） (31)優先権主張番号ＰＮ０５８４ (32)優先日 1995年１月16日 (33)優先権主張国オーストラリア（ＡＵ） (31)優先権主張番号ＰＮ０５８５ (32)優先日 1995年１月16日 (33)優先権主張国オーストラリア（ＡＵ） (31)優先権主張番号ＰＮ０５８６ (32)優先日 1995年１月16日 (33)優先権主張国オーストラリア（ＡＵ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ )，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ベンダー，ヴェロニカジュディスオーストラリア国ニューサウスウェールズ 2090 クレモーントブルックアヴェニュー 13 (72)発明者レイリー，ウエインジェラルドオーストラリア国ニューサウスウェールズ 2152 ノースミードブライアンズロード 72 (72)発明者モガダム，ミヌーオーストラリア国ニューサウスウェールズ 2071 キララエルヴァアヴェニュー 39

Claims

【特許請求の範囲】１．次式：（式中、Ｘはコルチコステロン族のホルモン又は医薬品の一つであり、そしてヒドロキシル基を介してＹに結合しており、Ｙはスペーサー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、ＢはＨ又はＣＨ₂Ｏ-Ｒ₃であり、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は同一又は異なっており、そして水素、メチル、エチル又は脂肪酸に由来するアシル基のいずれかである、但しＲ₁、Ｒ₂及びＲ₃のうち少なくとも１つは脂肪酸に由来するアシル基である）の化合物。２．Ｘがヒドロコルチゾン又はコルチゾンである請求項１に記載の化合物。３．Ｙがジカルボン酸であり、ＡＡが存在しないか又はグリシン若しくはアラニンでありそして21位のヒドロキシル基を介して結合している請求項１又は請求項２に記載の化合物。４．次式：Ｘ−Ｙ−[ＡＡ]_n−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｏ−Ｒ₄ （式中、Ｘはコルチコステロン族のホルモン又は医薬品の一つであり、そしてヒドロキシル基を介してＹに結合しており、Ｙはスペーサー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、そしてＲ₄は脂肪酸に由来するアシル基である）の化合物。５．Ｘがヒドロコルチゾン又はコルチゾンである請求項４に記載の化合物。６．Ｙがジカルボン酸であり、ＡＡが存在しないか又はグリシン若しくはアラニンでありそして21位のヒドロキシル基を介して結合している請求項４に記載の化合物。７．下記の形態：（式中、Ｘはコルチコステロン族のホルモン又は医薬品の一つであり、そしてヒドロキシル基を介してＹに結合しており、Ｙはリンカー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、ＢはＨ又はＣＨ₂Ｏ-Ｒ₃であり、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は同一又は異なっており、そして水素、メチル、エチル又は脂肪酸に由来するアシル基のいずれかである、但しＲ₁、Ｒ₂及びＲ₃のうち少なくとも１つは脂肪酸に由来するアシル基である）の化合物を投与することを含むコルチコステロン族のホルモン又は医薬品の一つの活性を延長するか又は変える方法。８．Ｘがヒドロコルチゾン又はコルチゾンである請求項７に記載の方法。９．Ｙがジカルボン酸であり、ＡＡが存在しないか又はグリシン若しくはアラニンでありそして21位のヒドロキシル基を介して結合している請求項７又は請求項８に記載の方法。１０．下記の形態：Ｘ−Ｙ−[ＡＡ]_n−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｏ−Ｒ₄ （式中、Ｘはコルチコステロン族のホルモン又は医薬品の一つであり、そしてヒドロキシル基を介してＹに結合しており、Ｙはスペーサー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、そしてＲ₄は脂肪酸に由来するアシル基である）の化合物を投与することを含むコルチコステロン族のホルモン又は医薬品の一つの活性を延長するか又は変える方法。１１．Ｘがヒドロコルチゾン又はコルチゾンである請求項１０に記載の方法。１２．Ｙがジカルボン酸であり、ＡＡが存在しないか又はグリシン若しくはアラニンでありそして21位のヒドロキシル基を介して結合している請求項１０又は請求項１１に記載の方法。１３．次式：（式中、Ｘはモルヒネ族の一つであり、そしてヒドロキシル基、例えば３又は６位のヒドロキシル基を介してＹに結合しており、Ｙはスペーサー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、ＢはＨ又はＣＨ₂Ｏ-Ｒ₃であり、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は同一又は異なっており、そして水素、メチル、エチル又は脂肪酸に由来するアシル基のいずれかである、但しＲ₁、Ｒ₂及びＲ₃のうち少なくとも１つは脂肪酸に由来するアシル基である）の化合物。１４．Ｘが３又は６位で修飾されているモルヒネであり、Ｙがジカルボン酸でありそしてＡＡが存在しないか又はグリシン若しくはアラニンである請求項１３に記載の化合物。１５．次式：Ｘ−Ｙ−[ＡＡ]_n−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｏ−Ｒ₄ （式中、Ｘはモルヒネ族の一つであり、そして３又は６位のヒドロキシル基を介してＹに結合しており、Ｙはスペーサー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、そしてＲ₄は脂肪酸に由来するアシル基である）の化合物。１６．Ｘが３又は６位で修飾されているモルヒネであり、Ｙがジカルボン酸でありそしてＡＡが存在しないか又はグリシン若しくはアラニンである請求項１５に記載の化合物。１７．下記の形態：（式中、Ｘはモルヒネ族の一つであり、そして３又は６位のヒドロキシル基を介してＹに結合しており、Ｙはリンカー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、ＢはＨ又はＣＨ₂Ｏ-Ｒ₃であり、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は同一又は異なっており、そして水素、メチル、エチル又は脂肪酸に由来するアシル基のいずれかである、但しＲ₁、Ｒ₂及びＲ₃のうち少なくとも１つは脂肪酸に由来するアシル基である）の化合物を投与することを含むモルヒネ族の化合物の活性を延長するか又は変える方法。１８．Ｘが３又は６位で修飾されているモルヒネであり、Ｙがジカルボン酸でありそしてＡＡが存在しないか又はグリシン若しくはアラニンである請求項１７に記載の方法。１９．下記の形態：Ｘ−Ｙ−[ＡＡ]_n−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｏ−Ｒ₄ （式中、Ｘはモルヒネ族の一つであり、そして３又は６位のヒドロキシル基を介してＹに結合しており、Ｙはスペーサー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、そしてＲ₄は脂肪酸に由来するアシル基である）の化合物を投与することを含むモルヒネ族の化合物の活性を延長するか又は変える方法。２０．Ｘが３又は６位で修飾されているモルヒネであり、Ｙがジカルボン酸でありそしてＡＡが存在しないか又はグリシン若しくはアラニンである請求項２０に記載の方法。２１．次式：（式中、Ｘは抗ウイルスヌクレオシドでありそしてヒドロキシル基を介してＹに結合しており、Ｙはスペーサー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、ＢはＨ又はＣＨ₂Ｏ-Ｒ₃であり、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は同一又は異なっており、そして水素、メチル、エチル又は脂肪酸に由来するアシル基のいずれかである、但しＲ₁、Ｒ₂及びＲ₃のうち少なくとも１つは脂肪酸に由来するアシル基である）の化合物。２２．ＸがＡＺＴである請求項２１に記載の化合物。２３．Ｙがジカルボン酸であり、そしてＡＡが存在しないか又はグリシン若しくはアラニンである請求項２１又は２２に記載の化合物。２４．次式：Ｘ−Ｙ−[ＡＡ]_n−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｏ−Ｒ₄ （式中、Ｘは抗ウイルスヌクレオシドでありそしてヒドロキシル基を介してＹに結合しており、Ｙはスペーサー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、そしてＲ₄は脂肪酸に由来するアシル基である）の化合物。２５．ＸがＡＺＴである請求項２４に記載の化合物。２６．Ｙがジカルボン酸であり、そしてＡＡが存在しないか又はグリシン若しくはアラニンである請求項２４又は２５に記載の化合物。２７．下記の形態：（式中、Ｘは抗ウイルスヌクレオシドでありそしてヒドロキシル基を介してＹに結合しており、Ｙはリンカー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、ＢはＨ又はＣＨ₂Ｏ-Ｒ₃であり、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は同一又は異なっており、そして水素、メチル、エチル又は脂肪酸に由来するアシル基のいずれかである、但しＲ₁、Ｒ₂及びＲ₃のうち少なくとも１つは脂肪酸に由来するアシル基である）の抗ウイルスヌクレオシドを投与することを含む抗ウイルスヌクレオシドの活性を延長するか又は変える方法。２８．ＸがＡＺＴである請求項２７に記載の方法。２９．Ｙがジカルボン酸でありそしてＡＡが存在しないか又はグリシン若しくはアラニンである請求項２７又は請求項２８に記載の方法。３０．下記の形態：Ｘ−Ｙ−[ＡＡ]_n−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｏ−Ｒ₄ （式中、Ｘは抗ウイルスヌクレオシドでありそしてヒドロキシル基を介してＹに結合しており、Ｙはスペーサー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、そしてＲ₄は脂肪酸に由来するアシル基である）の抗ウイルスヌクレオシドを投与することを含む抗ウイルスヌクレオシドの活性を延長するか又は変える方法。３１．ＸがＡＺＴである請求項３０に記載の方法。３２．Ｙがジカルボン酸でありそしてＡＡが存在しないか又はグリシン若しくはアラニンである請求項３０又は請求項３１に記載の方法。３３．次式：（式中、Ｘはシクロスポリン族の医薬品の一つであり、そしてヒドロキシル基を介してＹに結合しており、Ｙはスペーサー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、ＢはＨ又はＣＨ₂Ｏ-Ｒ₃であり、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は同一又は異なっており、そして水素、メチル、エチル又は脂肪酸に由来するアシル基のいずれかである、但しＲ₁、Ｒ₂及びＲ₃のうち少なくとも１つは脂肪酸に由来するアシル基である）の化合物。３４．ＸがシクロスポリンＣである請求項３３に記載の化合物。３５．Ｙがジカルボン酸であり、そしてＡＡが存在しないか又はグリシン若しくはアラニンである請求項３３又は３４に記載の化合物。３６．次式：Ｘ−Ｙ−[ＡＡ]_n−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｏ−Ｒ₄ （式中、Ｘはシクロスポリン族の医薬品の一つであり、そしてヒドロキシル基を介してＹに結合しており、Ｙはスペーサー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、そしてＲ₄は脂肪酸に由来するアシル基である）の化合物。３７．ＸがシクロスポリンＣである請求項３６に記載の化合物。３８．Ｙがジカルボン酸であり、そしてＡＡが存在しないか又はグリシン若しくはアラニンである請求項３６又は３７に記載の化合物。３９．下記の形態：（式中、Ｘはシクロスポリン族の医薬品の一つであり、そしてヒドロキシル基を介してＹに結合しており、Ｙはリンカー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、ＢはＨ又はＣＨ₂Ｏ-Ｒ₃であり、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は同一又は異なっており、そして水素、メチル、エチル又は脂肪酸に由来するアシル基のいずれかである、但しＲ₁、Ｒ₂及びＲ₃のうち少なくとも１つは脂肪酸に由来するアシル基である）の化合物を投与することを含むシクロスポリン族の医薬品の化合物の活性を延長するか又は変える方法。４０．ＸがシクロスポリンＣである請求項３９に記載の方法。４１．Ｙがジカルボン酸でありそしてＡＡが存在しないか又はグリシン若しくはアラニンである請求項３９又は４０に記載の方法。４２．下記の形態：Ｘ−Ｙ−[ＡＡ]_n−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｏ−Ｒ₄ （式中、Ｘはシクロスポリン族の医薬品の一つであり、そしてヒドロキシル基を介してＹに結合しており、Ｙはスペーサー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、そしてＲ₄は脂肪酸に由来するアシル基である）の化合物を投与することを含むシクロスポリン族の医薬品の化合物の活性を延長するか又は変える方法。４３．ＸがシクロスポリンＣである請求項４２に記載の方法。４４．Ｙがジカルボン酸でありそしてＡＡが存在しないか又はグリシン若しくはアラニンである請求項４２又は４３に記載の方法。４５．次式：（式中、Ｘは葉酸アンタゴニスト族の一つであり、そしてカルボキシル基を介してＹに結合しており、Ｙは任意のスペーサー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、ＢはＨ又はＣＨ₂Ｏ-Ｒ₃であり、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は同一又は異なっており、そして水素、メチル、エチル又は脂肪酸に由来するアシル基のいずれかである、但しＲ₁、Ｒ₂及びＲ₃のうち少なくとも１つは脂肪酸に由来するアシル基である）の化合物。４６．Ｘがメトトレキセートであり、Ｙが存在しないか、アミノ酸、グリコール酸、３−ヒドロキシプロピオン酸又は乳酸であり、ＡＡが存在しないか又はグリシン若しくはアラニンであり、そして結合がアミド結合又は好ましくはメトトレキセートのグルタミル部分のγ-カルボキシルとのエステル結合のいずれかである請求項４５に記載の化合物。４７．次式：Ｘ−Ｙ−[ＡＡ]_n−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｏ−Ｒ₄ （式中、Ｘは葉酸アンタゴニスト族の一つであり、そしてどちらかのカルボキシル基を介してＹに結合しており、Ｙは任意のスペーサー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、そしてＲ₄は脂肪酸に由来するアシル基である）の化合物。４８．Ｘがメトトレキセートであり、Ｙが存在しないか、アミノ酸、グリコール酸、３−ヒドロキシプロピオン酸又は乳酸であり、ＡＡが存在しないか又はグリシン若しくはアラニンであり、そして結合がアミド結合又は好ましくはメトトレキセートのグルタミル部分のγ-カルボキシルとのエステル結合のいずれかである請求項４７に記載の化合物。４９．下記の形態：（式中、Ｘは葉酸アンタゴニスト族の一つであり、そしてカルボキシル基を介してＹに結合しており、Ｙは任意のスペーサー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、ＢはＨ又はＣＨ₂Ｏ-Ｒ₃であり、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は同一又は異なっており、そして水素、メチル、エチル又は脂肪酸に由来するアシル基のいずれかである、但しＲ₁、Ｒ₂及びＲ₃のうち少なくとも１つは脂肪酸に由来するアシル基である）の化合物を投与することを含む葉酸アンタゴニスト族の化合物の活性を延長するか又は変える方法。５０．Ｘがメトトレキセートであり、Ｙが存在しないか、アミノ酸、グリコール酸、３−ヒドロキシプロピオン酸又は乳酸であり、ＡＡが存在しないか又はグリシン若しくはアラニンであり、そして結合がアミド結合又は好ましくはメトトレキセートのグルタミル部分のγ-カルボキシルとのエステル結合のいずれかである請求項４９に記載の方法。５１．下記の形態：Ｘ−Ｙ−[ＡＡ]_n−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｏ−Ｒ₄ （式中、Ｘは葉酸アンタゴニスト族の一つであり、そしてカルボキシル基を介してＹに結合しており、Ｙは任意のスペーサー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、そしてＲ₄は脂肪酸に由来するアシル基である）の化合物を投与することを含む葉酸アンタゴニスト族の化合物の活性を延長するか又は変える方法。５２．Ｘがメトトレキセートであり、Ｙが存在しないか、アミノ酸、グリコール酸、３−ヒドロキシプロピオン酸又は乳酸であり、ＡＡが存在しないか又はグリシン若しくはアラニンであり、そして結合がアミド結合又は好ましくはメトトレキセートのグルタミル部分のγ-カルボキシルとのエステル結合のいずれかである請求項５１に記載の方法。５３．次式：（式中、Ｘはドーパ族の一つであり、そしてカルボキシル基又はアミノ基を介してＹに結合しており、Ｙは任意のスペーサー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、ＢはＨ又はＣＨ₂Ｏ-Ｒ₃であり、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は同一又は異なっており、そして水素、メチル、エチル又は脂肪酸に由来するアシル基のいずれかである、但しＲ_1、Ｒ₂及びＲ₃のうち少なくとも１つは脂肪酸に由来するアシル基である）の化合物。５４．Ｘがドーパであり、Ｙが存在しないか、アミノ酸、グリコール酸、３− ヒドロキシプロピオン酸又は乳酸であり、ＡＡが存在しないか又はグリシン若しくはアラニンであり、そして結合がアミド結合又はカルボキシル基とのエステル結合のいずれかである請求項５３に記載の化合物。５５．次式：Ｘ−Ｙ−[ＡＡ]_n−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｏ−Ｒ₄ （式中、Ｘはドーパ族の一つであり、そしてカルボキシル基又はアミノ基を介してＹに結合しており、Ｙは任意のスペーサー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、そしてＲ₄は脂肪酸に由来するアシル基である）の化合物。５６．Ｘがドーパであり、Ｙが存在しないか、アミノ酸、グリコール酸、３− ヒドロキシプロピオン酸又は乳酸であり、ＡＡが存在しないか又はグリシン若しくはアラニンであり、そして結合がアミド結合又はカルボキシル基とのエステル結合のいずれかである請求項５５に記載の化合物。５７．下記の形態：（式中、Ｘはドーパ族の一つであり、そしてカルボキシル基又はアミノ基を介してＹに結合しており、Ｙは任意のスペーサー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、ＢはＨ又はＣＨ₂Ｏ−Ｒ₃であり、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は同一又は異なっており、そして水素、メチル、エチル又は脂肪酸に由来するアシル基のいずれかである、但しＲ₁、Ｒ₂及びＲ₃のうち少なくとも１つは脂肪酸に由来するアシル基である）の化合物を投与することを含むドーパ族の化合物の活性を延長するか又は変える方法。５８．Ｘがドーパであり、Ｙが存在しないか、アミノ酸、グリコール酸、３− ヒドロキシプロピオン酸又は乳酸であり、ＡＡが存在しないか又はグリシン若しくはアラニンであり、そして結合がアミド結合又はカルボキシル基とのエステル結合のいずれかである請求項５７に記載の方法。５９．下記の形態：Ｘ−Ｙ−[ＡＡ]_n−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｏ−Ｒ₄ （式中、Ｘはドーパ族の一つであり、そしてカルボキシル基又はアミノ基を介してＹに結合しており、Ｙは任意のスペーサー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、そしてＲ₄は脂肪酸に由来するアシル基である）の化合物を投与することを含むドーパ族の化合物の活性を延長するか又は変える方法。６０．Ｘがドーパであり、Ｙが存在しないか、アミノ酸、グリコール酸、３− ヒドロキシプロピオン酸又は乳酸であり、ＡＡが存在しないか又はグリシン若しくはアラニンであり、そして結合がアミド結合又はカルボキシル基とのエステル結合のいずれかである請求項５９に記載の方法。６１．次式：（式中、Ｘはクロラムブシル族の一つであり、そしてカルボキシル基を介してＹに結合しており、Ｙは任意のスペーサー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、ＢはＨ又はＣＨ₂Ｏ-Ｒ₃であり、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は同一又は異なっており、そして水素、メチル、エチル又は脂肪酸に由来するアシル基のいずれかである、但しＲ₁、Ｒ₂及びＲ₃のうち少なくとも１つは脂肪酸に由来するアシル基である）の化合物。６２．Ｘがクロラムブシルであり、Ｙが存在しないか、アミノ酸、グリコール酸、３−ヒドロキシプロピオン酸又は乳酸であり、ＡＡが存在しないか又はグリシン若しくはアラニンであり、そして結合がアミド結合又はカルボキシル基とのエステル結合のいずれかである請求項６１に記載の化合物。６３．次式：Ｘ−Ｙ−[ＡＡ]_n−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｏ−Ｒ₄ （式中、Ｘはクロラムブシル族の一つであり、そしてカルボキシル基を介してＹに結合しており、Ｙは任意のスペーサー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、そしてＲ₄は脂肪酸に由来するアシル基である）の化合物。６４．Ｘがクロラムブシルであり、Ｙが存在しないか、アミノ酸、グリコール酸、３−ヒドロキシプロピオン酸又は乳酸であり、ＡＡが存在しないか又はグリシン若しくはアラニンであり、そして結合がアミド結合又はカルボキシル基とのエステル結合のいずれかである請求項６３に記載の化合物。６５．下記の形態：（式中、Ｘはクロラムブシル族の一つであり、そしてカルボキシル基を介してＹに結合しており、Ｙは任意のスペーサー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、ＢはＨ又はＣＨ₂Ｏ-Ｒ₃であり、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は同一又は異なっており、そして水素、メチル、エチル又は脂肪酸に由来するアシル基のいずれかである、但しＲ₁、Ｒ₂及びＲ₃のうち少なくとも１つは脂肪酸に由来するアシル基である）の化合物を投与することを含むクロラムブシル族の一つである化合物の活性を延長するか又は変える方法。６６．Ｘがクロラムブシルであり、Ｙが存在しないか、アミノ酸、グリコール酸、３−ヒドロキシプロピオン酸又は乳酸であり、ＡＡが存在しないか又はグリシン若しくはアラニンであり、そして結合がアミド結合又はカルボキシル基とのエステル結合のいずれかである請求項６５に記載の方法。６７．下記の形態：Ｘ−Ｙ−[ＡＡ]_n−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｏ−Ｒ₄ （式中、Ｘはクロラムブシル族の一つであり、そしてカルボキシル基を介してＹに結合しており、Ｙは任意のスペーサー基であり、ＡＡはアミノ酸であり；ｎは０から５までの数であり、そしてＲ₄は脂肪酸に由来するアシル基である）の化合物を投与することを含むクロラムブシル族の一つである化合物の活性を延長するか又は変える方法。６８．Ｘがクロラムブシルであり、Ｙが存在しないか、アミノ酸、グリコール酸、３−ヒドロキシプロピオン酸又は乳酸であり、ＡＡが存在しないか又はグリシン若しくはアラニンであり、そして結合がアミド結合又はカルボキシル基とのエステル結合のいずれかである請求項６７に記載の方法。