JPH11343249A - セラミド誘導体を含有する脂肪乳剤、製造方法、および用途 - Google Patents

セラミド誘導体を含有する脂肪乳剤、製造方法、および用途

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JPH11343249A
JPH11343249A JP15012898A JP15012898A JPH11343249A JP H11343249 A JPH11343249 A JP H11343249A JP 15012898 A JP15012898 A JP 15012898A JP 15012898 A JP15012898 A JP 15012898A JP H11343249 A JPH11343249 A JP H11343249A
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fat emulsion
ceramide
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carbon atoms
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JP15012898A
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Yutaka Mizushima
裕 水島
Toshisato Igarashi
理慧 五十嵐
Noboru Mizushima
昇 水島
Mitsuko Takenaga
美津子 武永
Yoshitomi Morisawa
義富 森澤
Toshiaki Nakayama
利明 中山
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LTT Institute Co Ltd
AGC Inc
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Asahi Glass Co Ltd
LTT Institute Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】癌転移抑制剤として有用なセラミド誘導体含有
脂肪乳剤を提供する。 【解決手段】Ｎ−アセチル−ジ−Ｏ−アセチル−Ｄ−エ
リスロ−スフィンゴシン等のセラミド誘導体（式１）を
有効成分とする脂肪乳剤、該脂肪乳剤を用いた癌転移抑
制剤。Ｒ1 およびＲ2 は、水素原子、炭素数１〜２４の
アルキル基、または炭素数１〜２４のアルケニル基、Ｒ
3 は、炭素数１〜２４のアルキル基または炭素数１〜２
４のアルケニル基。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、癌転移抑制剤とし
て有効な、セラミド誘導体を含有する脂肪乳剤、製造方
法、および癌転移抑制剤としての用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】セラミドは、グリセロールを含まない脂
質であるスフィンゴリピッドの一種であり、具体的には
スフィンゴシン塩基のアミノ基に脂肪酸が酸アミド結合
したＮ−アシル誘導体である。セラミドは、動植物の組
織に広く分布しているが、その量はきわめて少量であ
り、該動植物の組織から医薬品として利用できる量を確
保するのはきわめて困難である。スフィンゴシン塩基の
アミノ基に酸アミド結合した脂肪酸残基は、炭素数１
６、１８、２２または２４の脂肪酸の残基であり、セラ
ミドの種類によって異なっている。スフィンゴミエリン
は、このセラミドのホスホコリン誘導体で、生体内中の
主要なリン脂質となっている。
【０００３】セラミドやその誘導体については、化粧品
の材料としての用途のほか、抗リウマチ剤（特開昭62-2
73919 ）、血管形成促進剤（特開昭61-505830 ）、腫瘍
マーカー（特開昭63-45293、特開昭63-297531 ）、ＨＩ
Ｖ感染予防剤（特開平3-17020 ）、免疫抑制剤（特開平
3-255028）、抗炎症剤（特開平6-500330、特開平6-8205
14）、癌診断薬および癌治療薬（特開平6-122634）、エ
イズに関する医薬品組成物（特開平6-65100 ）、糖尿病
治療剤（特開平6-506943）、皮膚の老化防止（特開平6-
279259、特開平6-256158）、制癌剤（特開平8-27032
）、および骨髄細胞増殖促進剤（特開平6-802168）等
の医薬品としての用途が報告されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】一般にセラミド誘導体
は細胞特異性がなく、アポトーシス（細胞自らが積極的
に引き起こす細胞死）を誘導する問題が報告されている
（H.S.Byn ら，J.Org.Chem.,59,6495,1994、Y.A.Hannun
ら，J.Biol.Chem.,269,3125,1994、C.K.Josephら，J.Bi
ol.Chem.,268,20002,1993 ）。また、セラミド誘導体に
よるＨＬ−６０細胞の増殖抑制や、ＤＮＡの断片化など
も報告されている（M.G.Cifon ら，J.Exp.Med.,180,154
7,1994、A.Bielawska ら，J.Biol.Chem.,268,26226,199
4 ）。
【０００５】一方、制癌剤としては非常に多くの薬剤が
開発されているが、正常細胞と癌細胞との選択性、臓器
選択性、または溶解性等が不充分であるものが多く、ま
た薬剤そのものの性質についても解明が不完全である問
題がある。この問題を解決する方法の一つに、ドラッグ
デリバリーシステム（ＤＤＳ) がある。ＤＤＳは、薬物
の効果を高め、副作用を低減させる試みであり、薬物を
必要なときに必要とされる場所に送り届けることによ
り、その目的が達せられる。
【０００６】ＤＤＳに用いられるキャリアーとしては種
々のものが知られており、たとえば、リポソームや脂肪
乳剤（リピッドミクロスフェア）などが挙げられる。リ
ポソームは、天然に存在するレシチンやコレステロール
などの脂質を有機溶媒に溶解して、超音波処理などによ
り水中に拡散させ、これに薬物を封入したものである。
また、脂肪乳剤としては、大豆油等の脂質をレシチンと
共に水に懸濁させたものが代表例であり、レシチンがそ
の表面に、内部に薬物が封入された構造を有する。
【０００７】リポソームや脂肪乳剤を用いたＤＤＳにお
いては、薬物は主に物理的な結合により内部に封入され
ている。ところが、リポソームは包埋できる薬剤に大き
な制限があり、リポソームそのものの安定性が低い欠点
もある。すなわち、製造可能なリポソームの大きさが限
定されているため、包埋可能な薬剤の分子の大きさも限
定され、また、脂溶性、水溶性に関しても選択範囲が狭
く、これらの性質がリポソームの安定性に大きく影響を
及ぼす問題がある。
【０００８】セラミドは、水溶性であるために細胞選択
性に乏しく、医薬品として用いるためには、ＤＤＳ等の
効果により、細胞選択性や臓器選択性を付与する必要が
あった。しかし、セラミドまたは従来のセラミド誘導体
を、脂肪乳剤に封入してＤＤＳを製造しようとする場
合、封入効率が低い問題があり、さらに生成した脂肪乳
剤の化学的安定性も低い問題が認められた。すなわち、
セラミド誘導体を封入した脂肪乳剤の入手は困難であ
り、合成したものの安定性を保持することも困難であっ
た。
【０００９】
【課題を解決するための手段】すなわち本発明者らは、
上記の問題を解決するセラミド誘導体を見いだし、該セ
ラミド誘導体を用いたＤＤＳを構築するために、種々誘
討を行った。その結果、セラミドの有する２個の水酸基
をアシル化したセラミド誘導体を脂肪乳剤にすると、該
脂肪乳剤におけるセラミド誘導体の封入効率は高く、ま
たその化学的安定性にも優れることを見いだした。さら
に、該脂肪乳剤を用いて優れた癌転移抑制剤を提供しう
ることも見いだした。すなわち本発明は、下式１で表さ
れるセラミド誘導体を有効成分とする脂肪乳剤、および
該脂肪乳剤を有効成分とする癌転移抑制剤を提供する。
【００１０】
【化２】
【００１１】ただし、式中の記号は以下の意味を示す。 Ｒ1 、Ｒ2 ：それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜２
４のアルキル基、または炭素数１〜２４のアルケニル
基。 Ｒ3 ：炭素数１〜２４のアルキル基または炭素数１〜２
４のアルケニル基。
【００１２】
【発明の実施の形態】式１中、Ｒ1 、Ｒ2 は、それぞれ
独立に、水素原子、炭素数１〜２４のアルキル基、また
は炭素数１〜２４のアルケニル基を示す。Ｒ1 およびＲ
2 は、それぞれ炭素数１〜８のアルキル基が好ましく、
具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、およびオク
チル基が挙げられる。また、式１中、Ｒ3 は炭素数１〜
２４のアルキル基または炭素数１〜２４のアルケニル基
を示す。未精製のセラミドにおけるＲ3 は、一般に、炭
素数の異なるアルキル基および／または炭素数の異なる
アルケニル基の混合物であり、精製したセラミドにおけ
るＲ3 は、一般に、炭素数１（メチル基）または炭素数
７（ヘプチル基）であるのが好ましい。Ｒ3 が、これら
であるセラミドは市販されており、入手が容易である点
で、好ましい。
【００１３】式１中のＲ3 は、炭素数１〜２４のアルキ
ル基が好ましく、特に炭素数１〜１７のアルキル基が好
ましい。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基、ペンチル基、ヘプチル基、ウンデシル
基、ペンタデシル基、ヘプタデシル基、ウンデセニル
基、ペンタデセニル基、ヘプタデセニル基等が好まし
い。Ｒ1 およびＲ2 は同一である、またはＲ1 、Ｒ2 、
およびＲ3 は同一であるのが好ましい。さらに、式１中
のＲ1 、Ｒ2 、およびＲ3 は、全てがメチル基であるの
が好ましい。式１で表されるセラミド誘導体の具体例と
しては下記化合物が挙げられる。Ｎ−アセチル−ジ−Ｏ
−アセチル−Ｄ−エリスロ−スフィンゴシン。
【００１４】
【化３】
【００１５】Ｎ−オクタノイル−ジ−Ｏ−アセチル−Ｄ
−エリスロ−スフィンゴシン。Ｎ−アセチル−ジ−Ｏ−
プロパノイル−Ｄ−エリスロ−スフィンゴシン。Ｎ−オ
クタノイル−ジ−Ｏ−プロパノイル−Ｄ−エリスロ−ス
フィンゴシン。
【００１６】式１で表されるセラミド誘導体は、構造中
に不斉炭素を少なくとも２個有する。該不斉炭素原子の
絶対配置は特に限定されない。すなわち、該セラミド誘
導体は、光学活性であっても、光学活性でなくてもよ
い。また、該セラミド誘導体は、不斉炭素の絶対配置が
異なる２種以上の化合物の混合物であってもよい。さら
に、式１で表されるセラミド誘導体は、Ｄ−エリスロ型
である場合のセラミド誘導体（式１）であるのが好まし
い。本発明にあるセラミド誘導体（式１）は、以下の方
法で合成するのが好ましい。
【００１７】［製造方法１］製造方法１はセラミド等か
ら合成する方法の例である。すなわち、セラミド誘導体
におけるＲ3 が目的化合物におけるＲ3 と同一の基であ
り、Ｒ1 およびＲ2が水酸基である化合物（たとえば、
セラミド）に、有機塩基と不活性溶媒の存在下、また
は、塩基性溶媒存在下で、カルボン酸ハライドまたはカ
ルボン酸無水物を反応させてＲ1 およびＲ2 が、それぞ
れ炭素数１〜２４のアルキル基または炭素数１〜２４の
アルケニル基であるセラミド誘導体（式１）を合成でき
る。該合成方法における好ましい目的化合物は、Ｒ1 と
Ｒ2 が同一である化合物である。
【００１８】カルボン酸ハライドとしては、Ｒ1 ＣＯＸ
1 およびＲ2 ＣＯＸ2 で表される化合物である。ここ
で、Ｒ1 とＲ2 とは式１における意味と同じであり、Ｘ
1 およびＸ2 は、それぞれ独立にハロゲン原子を示す。
Ｒ1 とＲ2 とは同一であるのが好ましく、Ｘ1 およびＸ
2 は同一であるのが好ましい。さらにカルボン酸ハライ
ドとしては、カルボン酸フルオリド、カルボン酸クロリ
ド、カルボン酸ブロミド、カルボン酸ヨージド等が好ま
しく、特に酢酸フルオリド、酢酸クロリド、酢酸ブロミ
ド、酢酸ヨージド、プロピオン酸クロリド、ブタン酸ク
ロリド、ヘキサン酸クロリド、オクタン酸クロリド、デ
カン酸クロリド、ドデカン酸クロリド、ヘキサデカン酸
クロリド、オクタデカン酸クロリド等が挙げられる。
【００１９】カルボン酸無水物としては、（Ｒ1 ＣＯ）
2 Ｏおよび（Ｒ2 ＣＯ）2 Ｏで表される化合物が好まし
い。ここで、Ｒ1 とＲ2 とは式１における意味と同じで
ある。カルボン酸無水物としては、無水酢酸、無水プロ
ピオン酸、無水酪酸、無水オクタン酸等が挙げられ、特
に無水酢酸が好ましい。
【００２０】有機塩基としては、４−ジメチルアミノピ
リジン、ピリジン、トリエチルアミン、およびエチルジ
イソプロピルアミン等が挙げられる。不活性溶媒として
は、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ヘキサ
ン、またはベンゼン等が挙げられる。塩基性溶媒として
は、ピリジン、２，６−ルチジン、Ｎ−メチルモルホリ
ン等が挙げられる。
【００２１】該反応の反応温度は、０℃〜溶媒還流温度
が好ましく、反応時間は、０．１〜４８時間が好まし
い。有機塩基量は、対応するセラミドに対して０．１倍
モル〜反応溶媒量が好ましい。不活性溶媒量または塩基
性溶媒量は、それぞれ対応するセラミドに対して１〜１
０００倍重量が好ましい。
【００２２】［製造方法２］製造方法２は、スフィンゴ
シンから製造する方法である。すなわち、スフィンゴシ
ンを、有機塩基と不活性溶媒存在下、または、塩基性溶
媒の存在下、でＲ1、Ｒ2 、およびＲ3 に対応する残基
を有するカルボン酸ハライドまたはカルボン酸無水物と
反応させることによりセラミド誘導体（式１）を合成で
きる。該合成方法における好ましい目的化合物は、Ｒ
1 、Ｒ2 、およびＲ3 が同一である化合物である。
【００２３】カルボン酸ハライドとしては、Ｒ1 ＣＯＸ
1 、Ｒ2 ＣＯＸ2 、およびＲ3 ＣＯＸ3 で表される化合
物である。ここで、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は、式１にお
ける意味と同じであり、Ｘ1 、Ｘ2 、およびＸ3 は、そ
れぞれ独立にハロゲン原子を示す。Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ
3 は同一であるのが好ましく、Ｘ1 、Ｘ2 、およびＸ3
は同一であるのが好ましい。
【００２４】カルボン酸ハライド、カルボン酸無水物、
有機塩基、不活性溶媒、および塩基性溶媒の具体例とし
ては、製造方法１と同じものが挙げられる。また、それ
らの使用量も、製造方法１と同様である。カルボン酸ハ
ライド、またはカルボン酸無水物の量は、スフィンゴシ
ンに対して０. ５〜１００倍モルが好ましく、特に１〜
１０倍モルが好ましい。
【００２５】製造方法１または２で得た反応生成物は、
反応終了後、必要に応じてシリカゲルクロマトグラフィ
ー法や、再結晶法、晶析法によって精製して、高純度の
ものとするのが好ましい。
【００２６】本発明は、上記で合成したセラミド誘導体
を有効する脂肪乳剤である。本発明のセラミド誘導体
は、脂溶性が適切に調節された構造であるため、リポソ
ームとする場合に比較して、はるかに安定なＤＤＳを製
造できる。本発明における脂肪乳剤は、セラミド誘導体
（式１）および脂質を加熱して脂質を溶解させ、つぎに
ホモジナイズすることにより合成できる。
【００２７】脂質としては、グリセリドまたは、グリセ
リドとリン脂質を併用するのが好ましい。グリセリドと
しては特に大豆油が好ましい。脂肪乳剤中のグリセリド
の量は、５〜５０％（Ｗ／Ｖ）が好ましい。リン脂質を
併用する場合にはグリセリドに対してリン脂質量を１〜
５０重量％とするのが好ましく、特に５〜３０重量％と
するのが好ましい。また、脂肪乳剤を合成する際には、
必要に応じて乳化補助剤、安定化剤、高分子物質、また
は等張化剤を添加してもよい。
【００２８】乳化補助剤としては、炭素数６〜２２（好
ましくは炭素数１２〜２０）の脂肪酸またはその塩が好
ましい。該脂肪酸は、医薬品に添加可能なものから選択
するのが好ましい。脂肪酸は、直鎖構造または分岐構造
のいずれでもよく、直鎖状のステアリン酸、オレイン
酸、リノール酸、パルミチン酸、リノレン酸、またはミ
リスチン酸などを用いるのが好ましい。また、脂肪酸の
塩は、生理的に受け入れられる塩から選択するのが好ま
しく、たとえばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウ
ム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩など）
などが挙げられる。乳化補助剤を添加する場合には、脂
肪乳剤中に０．３％（Ｗ／Ｖ）以下とするのが好まし
い。
【００２９】安定化剤としては、コレステロール類、ま
たはホスファチジン酸が好ましい。コレステロール類や
ホスファチジン酸は医薬用として使用可能なものから選
択するのが好ましい。コレステロール類の量は、脂肪乳
剤中に０．５％（Ｗ／Ｖ）以下とするのが好ましく、特
に０．１％（Ｗ／Ｖ）以下とするのが好ましい。コレス
テロール類の量は、脂肪乳剤中に５％（Ｗ／Ｖ）以下と
するのが好ましく、特に１％（Ｗ／Ｖ）以下とするのが
好ましい。
【００３０】高分子物質としては、アルブミン、デキス
トラン、ビニル重合体、非イオン性界面活性剤、ゼラチ
ン、ヒドロキシエチル澱粉などが好ましい。該アルブミ
ンとしては、抗原性の問題からヒト由来のものを用いる
のが好ましい。ビニル重合体としてはポリビニルピロリ
ドンが好ましい。
【００３１】高分子物質としての非イオン性界面活性剤
としては、アルキレングリコール（ポリエチレングリコ
ールが好ましく、その平均分子量は１０００〜１０００
０が好ましく、特に４０００〜６０００が好まし
い。）、ポリオキシアルキレン共重合体（ポリオキシエ
チレンポリオキシプロピレン共重合体が好ましく、その
平均分子量は１０００〜２００００が好ましく、特に６
０００〜１００００が好ましい。）、硬化ヒマシ油ポリ
オキシアルキレン誘導体（硬化ヒマシ油ポリオキシエチ
レン−（４０）−エーテル、同−（２０）−エーテル、
または同−（１００）−エーテルが好ましい。）、ヒマ
シ油ポリオキシアルキレン誘導体（ヒマシ油ポリオキシ
エチレン−（２０）−エーテル、同−（４０）−エーテ
ル、または同−（１００）−エーテルが好ましい）が好
ましい。高分子物質の量は、セラミド誘導体（式１）の
１重量部に対して０．１〜５重量部とするのが好まし
く、特に０．５〜１重量部とするのが好ましい。
【００３２】等張化剤としては、グリセリン、ブドウ糖
等が好ましい。等張化剤の濃度は、脂肪乳剤中に１×１
０-4〜１Ｍが好ましく、特に１×１０-3〜１Ｍが好まし
い。
【００３３】本発明の脂肪乳剤中のセラミド誘導体（式
１）の含有量は、乳剤の形態、用途などによって適宜変
更できるが、一般的には脂肪乳剤中に極微量であるのが
好ましく、具体的には１００ｍｇ／ｃｃ〜０．１μｇ／
ｃｃが好ましく、特に１０ｍｇ／ｃｃ〜０．２μｇ／ｃ
ｃが好ましい。
【００３４】グリセリドとしては、大豆油が好ましく、
特に純度が高い精製大豆油が好ましく、とりわけ精製大
豆油を、たとえば水蒸気蒸留法等により、高純度に精製
した高純度の精製大豆油が好ましい。高純度の精製大豆
油の純度は、トリグリセリド、ジグリセリドおよびモノ
グリセリドの総量が９９．９％以上であるものが好まし
い。
【００３５】リン脂質としては、卵黄レシチン、大豆レ
シチン等が挙げられ、特に精製されたこれらのリン脂質
が好ましい。リン脂質の精製方法は、常法の有機溶媒に
よる分画法が採用できる。たとえば、冷やしたｎ−ヘキ
サンとアセトンとの混液に粗卵黄リン脂質を溶解し、撹
拌下に、徐々にアセトンを添加し、不溶物を濾別回収
し、この操作をさらにもう一度繰り返した後に溶媒を留
去することによって精製リン脂質を得ることができる。
【００３６】精製リン脂質は、ホスファチジルコリン、
およびホスファチジルエタノールアミンを主成分とする
ものが好ましく、該主成分にホスファチジルイノシトー
ル、ホスファチジルセリン、またはスフィンゴミエリン
等が加わっていてもよい。
【００３７】本発明の脂肪乳剤は、具体的にはつぎの方
法で製造するのが好ましい。すなわち、所定量のセラミ
ド誘導体（式１）、大豆油、水、および、必要に応じ
て、リン脂質、および前記の添加剤等を、混合し、加熱
して溶液となし、通常のホモジナイザー（たとえば、加
圧噴射型ホモジナイザー、超音波型ホモジナイザーな
ど）を用いて、約８０〜９０℃の温度下に均質化処理を
することにより油中水型分散液を作り、つぎに必要量の
水を加え、再び前記のホモジナイザーで均質化を行って
水中油型乳剤に変換する方法により、脂肪乳剤を製造す
ることができる。本発明の脂肪乳剤の粒子系は、該脂肪
剤を静脈投与する場合も考慮して１μｍ以下であるのが
好ましく、特に０．０５〜０．８μｍであるのが好まし
い。また、安定化剤、等張化剤などの添加剤は、脂肪乳
剤の生成後に加えてもよい。
【００３８】本発明の脂肪乳剤は、癌転移抑制作用を有
することから、癌転移抑制剤として有用である。脂肪乳
剤を投与する際には、静脈投与するのが好ましく、場合
によっては持続注入することもできる。以下に本発明を
実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらに限
定されない。
【００３９】
【実施例】［例１］Ｎ−アセチル−ジ−Ｏ−アセチル−
Ｄ−エリスロ−スフィンゴシン（以下、ＣｅＲａ−０３
と記す。）の合成例 スフィンゴシン（フナコシ社製、商品名Ａ−４４）１０
０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｃｃ）に溶
解し、無水酢酸０．６ｃｃを加え、室温で２２時間撹拌
した。ピリジンを減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液はクロロホルム／メタノ
ール＝１０／１（容積比））にて精製して、表掲化合物
（ＣｅＲａ−０３）を１００ｍｇ得た。
【００４０】1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):0.90(3H,t,J=7.0H
z),1.2-1.4(22H,m),2.00(3H,s),2.08(3H,s),2.09(3H,
s),2.0-2.1(2H,m),4.04(1H,dd,J=3.9,11.7Hz,CH 2 -OCOCH
3),4.30(1H,dd,J=6.1,11.7Hz,CH 2 OCOCH3),4.35-4.40(1
H,m,CHNHCO-),5.28(1H,dd,J=6.3,6.9Hz,-CHOCO),5.39(1
H,dd,J=15.4,7.6Hz,-CH=CH-),5.68(1H,d,J=9.0Hz,NH),
5.79(1H,dt,J=7.8,15.4Hz,-CH=CH-).
【００４１】［例２］Ｎ−アシル−ジ−Ｏ−アセチル−
Ｄ−エリスロ−スフィンゴシン（ＣｅＲａ−０２）の合
成例（式１におけるＲ3 が炭素数の異なるアルキル基お
よびアルケニル基の混合物であり、Ｒ1 およびＲ2 がメ
チル基である化合物。） セラミド（フナコシ社製、商品名Ａ−４、式１における
Ｒ3 が炭素数の異なるアルキル基およびアルケニル基の
混合物であり、−ＣＯＲ1 および−ＣＯＲ2 に該当する
部分が水素原子である化合物。）１７０ｍｇ（０．２ｍ
ｍｏｌ）をピリジン（９ｃｃ）に溶解し、無水酢酸１ｃ
ｃを加え、室温で２２時間撹拌した。ピリジンを減圧下
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液はクロロホルム／メタノール＝１０／１）にて
精製して、表掲化合物（ＣｅＲａ−０２）を１７５ｍｇ
得た。
【００４２】1H-NMR(CDCl3) δ（ｐｐｍ）：０．９０
（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２−２．０
（ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，
ｓ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，１２．２Ｈ
ｚ，ＣＨ ２−ＯＣＯＣＨ３），４．３０（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝５．９，１２．２Ｈｚ，ＣＨ ２ＯＣＯＣＨ３），
４．３８−４．４８（１Ｈ，ｍ，ＣＨＮＨＣＯ−），
５．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，８．７Ｈｚ，−
ＣＨＯＣＯ−），５．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．
７，５．２Ｈｚ，−ＣＨ＝ＣＨ−），５．６１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ＮＨ），５．８０（１Ｈ，ｄｔ，
Ｊ＝７．０，１５．７Ｈｚ，−ＣＨ＝ＣＨ−）．
【００４３】［例３］Ｎ−アセチル−ジ−Ｏ−アセチル
−Ｄ−エリスロ−スフィンゴシン（ＣｅＲａ−０３）の
脂肪乳剤の製造例 例１により製造したＣｅＲａ−０３の１００ｍｇに、精
製大豆油１０ｇ、および精製卵黄レシチン１．２ｇを加
え、９０℃でホモジナイザーを用い、９０℃で加熱溶解
させた。これに日本薬局方グリセリン２．５ｇおよび注
射用蒸留水９０ｃｃを加え、９０℃でホモジナイザーを
用い粗乳化した。これをマントンガウリン型ホモジナイ
ザーを用いて、乳化させ、最終濃度１ｍｇ／ｃｃの脂肪
乳剤を調製した。なお、脂肪乳剤化されていないＣｅＲ
ａ−０３について、同様にグリセリン２．５ｇおよび注
射用蒸留水９０ｃｃを加え、９０℃でホモジナイザーを
適用したが、溶解も分散もしなかった。
【００４４】［例４］癌細胞のチミジン取り込みに及ぼ
すセラミド誘導体の影響について 正常単球細胞（Ｕ９３７細胞）または癌細胞（Ｍｅｔｈ
Ａ細胞）に及ぼすセラミド誘導体の影響を、以下の方
法で評価した。
【００４５】（１）Thymidine uptake法による癌細胞増
殖作用の評価 Ｍｅｔｈ Ａ細胞を１×１０4 ｃｅｌｌｓ／１００μＬ
に調製して、９６マイクロプレートに１００μＬ／ｗｅ
ｌｌずつまいた。ここに、０．５〜１０μＭの濃度に段
階希釈したＮ−アセチル−Ｄ−エリスロ−スフィンゴシ
ン（フナコシ社製：商品名Ｃ２−ｃｅｒ）、および例３
で合成したＣｅＲａ−０３を０．５〜１０μＭの濃度に
段階希釈し、それぞれ、１０μＬ／ｗｅｌｌずつ添加し
た。また、Ｃ２−ｃｅｒおよびＣｅＲａ−０３を加えな
いものを、コントロールとして準備した。
【００４６】さらに、該マイクロプレートを、３７℃、
５％ＣＯ2 下で、１日培養した。培養には、１０％ＦＣ
Ｓ（ウシ胎児血清）が添加されたＲＰＭＩ−１６４０メ
ディウム（以下、ＦＣＳ添加メディウムと記す。）また
はＦＣＳが添加されないＲＰＭＩ−１６４０メディウム
（以下、ＦＣＳ無添加メディウムと記す。）を用いた。
【００４７】つぎに、プレートに［ 3Ｈ］−チミジンを
１０μＬ／ｗｅｌｌ（最終濃度０．２μＣｉ／ｗｅｌ
ｌ）ずつ添加し、４時間培養した後、細胞をハーベスト
して放射活性（ｃｐｍ）をＭｉｃｒｏＢｅｔａ ＴＲＬ
ＵＸで測定した。Ｃ２−ｃｅｒおよびＣｅＲａ−０３を
加えないものの放射活性を１００とした場合の各放射活
性を求め、これを細胞増殖率とした。結果を表１に示
す。本発明のＣｅＲａ−０３は、スフィンゴシンと同等
の癌細胞増殖抑制効果を示した。
【００４８】
【表１】
【００４９】［例５］ｉｎ ｖｉｖｏで投与した場合の
マウス癌転移に及ぼす作用 Ｂａｌｂ／ｃメス６週マウスを用いて、Ｍｅｔｈ Ａマ
ウス癌細胞をマウスあたり２×１０4 ｃｅｌｌｓで静脈
内投与した。例３で調製したＣｅＲａ−０３脂肪乳剤
を、癌細胞接種１５分前および癌細胞接種１日後、３日
後、６日後、８日後、１０日後、および１３日後の計７
回、静脈内に投与した。
【００５０】癌細胞接種２週間後に、肺を摘出し、７０
ｖ／ｖ％エタノールで固定した。肺の表面に見られる肺
転移結節数を実体顕微鏡を用いて計数した。この結果を
図１に示す。図１の縦軸は肺転移結節数（単位：個）で
あり、横軸は、薬剤を含まない脂肪乳剤（Ｖｅｈｉｃｌ
ｅ）およびＣｅＲａ−０３脂肪乳剤（ｌｉｐｏ−Ｃｅｒ
ａ０３）である。ＣｅＲａ−０３脂肪乳剤は癌転移を有
意に抑制していた。
【００５１】
【発明の効果】本発明のセラミド誘導体を有効成分とす
る脂肪乳剤は、セラミド誘導体の封入効率が高く、その
安定性にも優れることから、優れた薬理活性を有する有
用な脂肪乳剤である。該脂肪乳剤は、優れた癌細胞増殖
抑制作用、優れたアポトーシス誘導作用、および優れた
癌転移抑制作用を示す。したがって、本発明の脂肪乳剤
は、ＤＤＳとして有用な薬剤である。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の実施例に係わるＣｅＲａ−０３脂肪乳
剤の癌転移抑制効果を示すグラフ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 武永 美津子 神奈川県川崎市宮前区菅生２−30−１ (72)発明者 森澤 義富 神奈川県横浜市神奈川区羽沢町1150番地 旭硝子株式会社内 (72)発明者 中山 利明 神奈川県横浜市神奈川区羽沢町1150番地 旭硝子株式会社内

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下式１で表されるセラミド誘導体を有効成
    分とする脂肪乳剤。 【化１】 ただし、式中の記号は以下の意味を示す。 Ｒ1 、Ｒ2 ：それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜２
    ４のアルキル基、または炭素数１〜２４のアルケニル
    基。 Ｒ3 ：炭素数１〜２４のアルキル基または炭素数１〜２
    ４のアルケニル基。
  2. 【請求項２】Ｒ1 、Ｒ2 、およびＲ3 が、それぞれ独立
    に、炭素数１〜２４のアルキル基である請求項１記載の
    脂肪乳剤。
  3. 【請求項３】Ｒ1 およびＲ2 が同一の基である、または
    Ｒ1 、Ｒ2 、およびＲ3 が同一の基である請求項１また
    は２記載の脂肪乳剤。
  4. 【請求項４】Ｒ1 、Ｒ2 、およびＲ3 が、それぞれメチ
    ル基である請求項３記載の脂肪乳剤。
  5. 【請求項５】請求項１、２、３、または４記載の脂肪乳
    剤を用いた癌転移抑制剤。
  6. 【請求項６】請求項１、２、３、または４記載のセラミ
    ド誘導体、脂質、および水を加熱して脂質を溶解させ、
    つぎにホモジナイズすることを特徴とする脂肪乳剤の製
    造方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3805761A4 (en) * 2018-06-08 2022-04-27 Kyungpook National University Industry-Academic Cooperation Foundation COMPOSITION FOR DIAGNOSIS OF DISEASES ASSOCIATED WITH COX2 OVEREXPRESSION AND SCREENING METHODS THEREOF

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EP3805761A4 (en) * 2018-06-08 2022-04-27 Kyungpook National University Industry-Academic Cooperation Foundation COMPOSITION FOR DIAGNOSIS OF DISEASES ASSOCIATED WITH COX2 OVEREXPRESSION AND SCREENING METHODS THEREOF

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