JPH11343231A - 口腔内崩壊性粒状製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】口腔内崩壊性及び粒状製剤の強度に優れた、口
腔内崩壊性粒状製剤を提供する。 【解決手段】 成分として、（１）薬効成分と、（２）
エリスリトール、キシリトール及びソルビトールからな
る群から選択される糖アルコールと、（３）数平均分子
量２〜５万のポリビニルピロリドンとを含有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れた口腔内崩壊
性を有するとともに、粒剤の強度に優れた、口腔内崩壊
性粒状製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】医薬製品としては、取扱性及び製剤中の
薬効成分の安定性から、一般に固形製剤が多く使用され
ている。しかしながら、通常、固形製剤は、服用時に嚥
下のために水を必要とする。このため、外出時など、水
を簡単に入手できない場合においては、不都合を生じる
ことがある。また、乳幼児では、顆粒剤や、散剤を水と
ともに服用させることは通常、非常に困難である。更
に、高齢者に対するアンケート結果報告（厚生省厚生科
学研究「高齢者に投与最適な新規製剤及び新規包装容器
の作成研究」1988年）によれば、顆粒剤は、高齢者が最
も服用しにくいと考える剤型である。特に、服用時、入
れ歯の隙間に顆粒が入り込み、不快感を生じるのが主な
理由とされている。

【０００３】従来より、キシリトールや、マンニトー
ル、エリスリトール等の糖アルコールを製剤に添加する
ことにより、口中ですみやかに溶解又は崩壊しうる易服
用性の固形製剤が提案されている（例えば、特開平8-99
904 号公報）。しかしながら、上記技術によって、確か
に、服用時における崩壊性が向上するが、容易崩壊性
と、固体粒状製剤の強度とは相反する特性であるため、
このような糖アルコールを使用するだけでは、生産及び
流通時において、固体粒剤の強度が必ずしも大きくなら
ず、生産時又は流通時において、固体粒剤が部分的に破
砕され、粉体を形成する問題が生じる。このような粉体
が、生産時に生じると、顆粒剤を製造する場合には、粉
体を分離する必要があり、歩留りが低下し、生産性が低
下する。また、流通時に粉体が生じると、服用時に、粉
体が服用される部分から洩れたり、粒状製剤としての服
用性が低下する問題が生じる。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明は、口
腔内崩壊性に優れているだけではなく、粒状製剤として
の強度にも優れた口腔内崩壊性粒状製剤を提供すること
を目的とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者は、上記課題を
解決するために鋭意調査、研究を行ったところ、特定の
糖アルコールと、特定の分子量を有するポリビニルピロ
リドンとを併用することにより、上記課題を達成できる
ことを見出し、本発明に到達したものである。また、本
発明の口腔内崩壊性粒状製剤を、一定の水分条件下で、
保存することにより、長期にわたって、品質の保持され
た口腔内崩壊性粒状製剤が得られることが分かった。即
ち、本発明は、以下の発明にある。 １．（１）薬効成分と、（２）エリスリトール、キシリ
トール及びソルビトールからなる群から選択される糖ア
ルコールと、（３）数平均分子量２〜５万のポリビニル
ピロリドンとを含有することを特徴とする口腔内崩壊性
粒状製剤。

【０００６】２．上記口腔内崩壊性粒状製剤を水分活性
値２０以下で保持することを特徴とする口腔内崩壊性粒
状製剤の取り扱い方法。 ３．上記口腔内崩壊性粒状製剤を水分活性値２０以下で
保存することを特徴とする口腔内崩壊性粒状製剤の保存
方法。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明で使用される薬効成分は、
各種の薬効成分を使用することができる。このような薬
効成分としては、例えば、ビタミン類（例えば、アスコ
ルビン酸や、リボフラビン、ニコチン酸アミド、パント
テン酸カルシウム等）や解熱鎮痛薬（例えば、アセトア
ミノフェンや、エテンザミド、イブプロフェン等）、抗
ヒスタミン薬、鎮咳去痰薬等が好適に挙げられる。特
に、水分によって変質が加速される状況において本発明
の特徴が発揮される。例えば、配合変化のおそれのある
複数のビタミン類を配合する場合や、エテンザミドと無
水カフェインの配合剤のようにウィスカー現象が発生し
やすい場合も問題なく製剤化が可能である。薬効成分の
量は、使用する薬効成分によっても変動するが、粒状製
剤の重量に基づいて、例えば、７０重量％以下、好まし
くは、４０重量％以下であることが適当である。一方、
下限としては、製剤１０００mg中に例えば、0.１mg、通
常、１mgであろう。

【０００８】本発明で使用される糖アルコールは、エリ
スリトール、キシリトール又はソルビトールである。こ
れらの糖アルコールは、２種以上の混合物で使用しても
よい。糖アルコールとしては、特に、エリスリトール及
びキシリトール、特にエリスリトールが好ましい。これ
らの糖アルコールは、以下で説明する低分子量のポリビ
ニルピロリドンと組合せることにより、口腔内崩壊性が
短くかつ粒状製剤の強度が大きい口腔内崩壊性粒状製剤
が得られる。糖アルコールの量は、通常、粒状製剤の重
量の３０重量％以上、好ましくは、６０重量％以上であ
ることが適当である。糖アルコールの量が、３０重量％
未満では、粒状製剤の崩壊性が小さくなるので好ましく
ない。上限としては、例えば９５重量％であろう。

【０００９】本発明で使用するポリビニルピロリドン
は、数平均分子量２〜５万、好ましくは、２〜３万であ
ることが適当である。ポリビニルピロリドンの分子量
が、２万よりも小さい場合には、粒状製剤の個々の粒子
の強度が弱過ぎるため、容易に粉体を生じる。一方、ポ
リビニルピロリドンの分子量が、５万を越えると、粒状
製剤の崩壊性を大きく低下させる。これまで、低分子量
のポリビニルピロリドンが、特定の糖アルコールとの組
合せにおいて、粒状製剤の易崩壊性及び強度が相乗的に
改善されることは、これまで報告されていないことであ
った。本発明の粒状製剤には、必要に応じて、各種の任
意成分を添加してもよい。このような任意成分として
は、例えば、安定化剤や、甘味剤、着色剤、香料等が挙
げられる。

【００１０】本発明においては、粒状製剤は、典型的に
は、顆粒剤の形態で使用される。ここで、顆粒剤の粒径
としては、例えば、５〜0.１mm、好ましくは、３〜0.３
mm、特に好ましくは、２〜0.５mmであることが適当であ
る。本発明の粒状製剤、例えば、顆粒剤は、例えば、薬
効成分、糖アルコール、ポリビニルピロリドン、及び任
意成分を混合した後、エタノールを添加して、混練し、
次いで、所定のスクリーン径を有するスクリーンを通し
て押し出すことによって、造粒し、更に、例えば２０〜
１００℃、好ましくは、４０〜８０℃で乾燥した後、所
定の大きさの目（例えば、５〜１５０メッシュ、好まし
くは、１０〜５０メッシュ）を有する篩で調粒すること
によって、容易に製造することができる。

【００１１】本発明によれば、口腔内崩壊性粒状製剤
は、例えば、１０秒以内、好ましくは、７秒以内、特に
好ましくは、５秒以内の口腔内崩壊時間を有し、後述の
顆粒強度試験により測定した場合に、６０％以上、好ま
しくは、７０％以上、特に好ましくは、７５％以上の粒
状製剤の強度を有する。口腔内崩壊時間が、１０秒を越
えると、パネラーの過半数は、崩壊性が不良であると感
じる。また、粒状製剤の強度が、６０％未満では、粉末
が多量に発生するため、生産性及び服用性が不良とな
る。本発明の粒状製剤は、２０以下、好ましくは、１５
以下、特に好ましくは、１０以下の水分活性値で保持さ
れるように取り扱うことが好適である。水分活性値を２
０以下とすることにより、水分によって特性が変性し易
い薬効成分を含む粒状製剤又は糖アルコールとしてソル
ビトールのように比較的吸湿性の大きいものを使用する
場合においても、薬効成分の変性、例えば、着色や特性
の劣化等を有効に防止できるとともに、流通過程におい
て粒状製剤が崩れ易くなるのを効果的に防止することが
できる。

【００１２】このような水分活性値を低く維持すること
ができるように、粒状製剤は、内面に、湿気を通し難い
材質、例えば、アルミニウム箔等を被覆した包装容器又
は包装袋等、若しくは通気性の低い材料、プラスチック
等で形成された容器又は袋等収容することが好ましい。

【００１３】

【実施例】本発明について、以下で示す処方例等によ
り、更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの処
方例等によって何等限定されるものではない。処方例１ アスコルビン酸末（２００g ）と、以下の表１で示され
る組合せの、糖アルコール等の基剤（７８０g ）及び結
合剤としてのポリビニルピロリドン（２０g ）とを、均
一に混合し、５０％のエタノール１５０g を加えて、混
練した後、スクリーン径0.8mm のスクリーンを通して押
出し、得られた造粒物を６０℃で２時間通風乾燥した
後、１４メッシュ（1,１８０μm ）の篩を使用して調粒
し、顆粒製剤を得た。

【００１４】使用した基剤及び結合剤の種類は以下の通
りである。基剤（Ａ） エリスリトール キシリトール ソルビトール マンニトール マルチトール 精製白糖 ぶどう糖結合剤（Ｂ） ポリビニルピロリドン（以下、単に「ＰＶＰ」という）
ＰＶＰ−Ｋ２５（数平均分子量 ２．５万） ＰＶＰ−Ｋ３０（数平均分子量 ４万） ＰＶＰ−Ｋ６０（数平均分子量 ２２万） ＰＶＰ−Ｋ９０（数平均分子量 １２０万） ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）−Ｔ
Ｃ５Ｒ 粘度６cps（２％水溶液、２０℃） ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）−ＳＬ 粘度
５cps(２％水溶液、２０℃） ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）−Ｌ 粘度８
cps(２％水溶液、２０℃） ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）−Ｍ 粘度２
５０cps(２％水溶液、２０℃） ＰＶＡ（ポリビニルアルコール）−２０５（平均重合度
５５０） 得られた顆粒製剤について、以下のようにして、口腔内
崩壊性試験及び顆粒強度試験を行なった。口腔内崩壊性試験 ６人のパネラーにより、口腔内における崩壊時間を測定
し、その平均値を算出した。結果を以下の表１に併記す
る。顆粒強度試験 直径８０mmでかつ目の大きさが３２メッシュ（５００μ
m ）の篩の上に、得られた顆粒製剤を１０g 乗せ、同時
に、直径１０mmのスチールボールを５個乗せて、電磁振
動ふるい器（筒井理化学器械製）を用いて三分間振動
し、篩の上に残留する顆粒の重量を測定し、その重量％
を顆粒強度（％）として求めた。その結果を以下の表２
に示す。

【００１５】

【表１】 表１口腔内崩壊時間（秒) エリスリトール キシリトール ソルビトール マンニトール ＰＶＰ−Ｋ25 2 6 8 13 ＰＶＰ−Ｋ30 3 8 9 15 ＰＶＰ−Ｋ60 23 26 28 31 ＰＶＰ−Ｋ90 24 29 33 32 ＨＰＣ−ＳＬ 15 18 20 21 ＨＰＣ−Ｌ 18 23 25 30 ＨＰＣ−Ｍ 22 28 27 35ＰＶＡ−２０５ 37 40 41 48

【００１６】

【表２】 表１（続き） 口腔内崩壊時間（秒) マルチトール 精製白糖 ブドウ糖 ＰＶＰ−Ｋ25 20 25 23 ＰＶＰ−Ｋ30 23 28 25 ＰＶＰ−Ｋ60 38 37 27 ＰＶＰ−Ｋ90 41 39 29 ＨＰＭＣ 33 31 28 ＨＰＣ−ＳＬ 30 28 25 ＨＰＣ−Ｌ 33 30 30 ＨＰＣ−Ｍ 43 39 41ＰＶＡ−２０５ 55 51 48

【００１７】

【表３】 表２ 顆粒強度（％) エリスリトール キシリトール ソルビトール マンニトール ＰＶＰ−Ｋ25 80 78 75 81 ＰＶＰ−Ｋ30 82 77 73 84 ＰＶＰ−Ｋ60 73 71 65 71 ＰＶＰ−Ｋ90 70 63 60 63 ＨＰＭＣ 18 23 35 32 ＨＰＣ−ＳＬ 25 28 38 36 ＨＰＣ−Ｌ 39 45 43 50 ＨＰＣ−Ｍ 43 45 47 59ＰＶＡ−２０５ 58 60 55 75

【００１８】

【表４】 表２（続き） 顆粒強度（％) マルチトール 精製白糖 ブドウ糖 ＰＶＰ−Ｋ25 77 85 78 ＰＶＰ−Ｋ30 76 83 73 ＰＶＰ−Ｋ60 67 74 72 ＰＶＰ−Ｋ90 65 72 71 ＨＰＭＣ 48 68 65 ＨＰＣ−ＳＬ 49 73 67 ＨＰＣ−Ｌ 58 78 70 ＨＰＣ−Ｍ 63 81 72ＰＶＡ−２０５ 71 83 78 上記表１及び表２から分かるように、エリスリトール、
キシリトール又はソルビトールと、数平均分子量が２〜
５万の範囲にあるポリビニルピロリドンとを併用するこ
とにより、得られた顆粒製剤は、１０秒未満の口腔内崩
壊性を示し、特に、エリスリトールを使用する場合に
は、５秒以内の口腔内崩壊性を示す（表１）。また、こ
のような組合せにより、顆粒製剤は、６０％以上の強
度、特に７０％以上の強度を示す（表２）。一方、上記
組合せ以外の場合には、特に、エリスリトール等を使用
しても、ポリビニルピロリドンの数平均分子量が５万を
越えると、強度は６０％以上になる場合があるとして
も、口腔内崩壊性が大幅に低下する。処方例２ アスコルビン酸末２００g と、以下の表３に記載される
種々の量の数平均分子量２．５万又は４万のポリビニル
ピロリドン（ＰＶＰ−Ｋ25又はＰＶＰ−Ｋ30）と、エリ
スリトール残量（全体で１０００g ）とを使用した以外
は、処方例１と同様にして顆粒製剤を調製した。得られ
た顆粒製剤に対して、処方例１の場合と同様にして、口
腔内崩壊性試験及び顆粒強度試験を行なった。結果を以
下の表３に併記する。

【００１９】

【表５】 表３ PVP-K25 エリスリトール添加量g （％) の添加量g （％） 口腔内崩壊時間（秒) 顆粒強度（％） ０ (0) ８００（８０） 2 15 ５ (0.5) ７９５（７9.５） 2 52 １０ (1) ７９０（７９） 2 73 ２０ (2) ７８０（７８） 2 80 ３０ (3) ７７０（７７） 6 81 ５０ (5) ７５０（７５） 15 82８０ (8) ７２０（７２） 22 82

【００２０】

【表６】 表３（続き） PVP-K30 エリスリトール添加量g （％) の添加量g （％） 口腔内崩壊時間（秒) 顆粒強度（％） ０ (0) ８００（８０） 2 15 ５ (0.5) ７９５（７9.５） 3 55 １０ (1) ７９０（７９） 3 75 ２０ (2) ７８０（７８） 3 83 ３０ (3) ７７０（７７） 9 85 ５０ (5) ７５０（７５） 18 85８０ (8) ７２０（７２） 25 86 上記表３から、使用されるポリビニルピロリドンの量
が、顆粒製剤の重量の１〜３重量％の範囲にあることが
特に好ましいものであることが分かる。但し、この範囲
は、使用するエリスリトールの量によっても若干変動す
るものであり、好ましい範囲の口腔内崩壊性及び強度を
得るためには、当業者には容易に適宜選択配合すること
が可能である。処方例３ 以下の配合からなる顆粒製剤を、処方例１と同様にして
調製した。

【００２１】 配合成分 量（g ） アスコルビン酸末 ２５０ 酪酸リボフラビン ５０ エリスリトール ６７０ アスパルテーム １０ ＰＶＰ−Ｋ２５ ２０ 全量１０００ 得られた顆粒製剤に対して、水分活性値に対する顆粒製
剤の保存性について以下のようにして測定した。その結
果を表４に示す。経時安定性試験 顆粒製剤を、相対湿度７％以下の気密タンク内で乾燥
し、各分包の水分活性値がそれぞれ、８、１０、１５、
２０、及び３０となるように調製した。各分包の内容量
は、２g であった。包装は、アルミニウム皮膜からな
る。分包の保存は、４０℃で、７５％の相対湿度で行な
った。得られた分包は、経時的に開封し、顆粒製剤の状
態を目視にて観察した。

【００２２】なお、顆粒製剤の水分活性値は、ＨＵＭＩ
ＤＡＴ−ＩＣ１（Ｎｏｖａｓｉｎａ製）を使用して測定
した。

【００２３】

【表７】 表４水分活性値 製造直後 １カ月 ３カ月 ６か月 ８ 蛍光のある黄色 変化なし 変化なし 変化なし 10 蛍光のある黄色 変化なし 変化なし 変化なし 15 蛍光のある黄色 変化なし 変化なし 変化なし 20 蛍光のある黄色 変化なし 蛍光のない 蛍光のない 黄色 黄色 30 蛍光のある黄色 蛍光のない 蛍光のない 蛍光のない 黄色 黄色 黄色 上記表４から、水分活性値が20以下とすることにより、
アスコルビン酸を含有する顆粒製剤を長期に保存する場
合に、その変性が効果的に防止されることが分かる。

【００２４】

【発明の効果】本発明によれば、口腔内崩壊性及び粒状
製剤強度に優れた口腔内崩壊性粒状製剤が得られる。ま
た、この粒状製剤は、水分活性値２０以下で保存又は保
持することにより、当所の薬効成分の効果又は特性を保
持しつつ、上記両効果の優れた製剤となる。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （１）薬効成分と、（２）エリスリトー
   ル、キシリトール及びソルビトールからなる群から選択
   される糖アルコールと、（３）数平均分子量２〜５万の
   ポリビニルピロリドンとを含有することを特徴とする口
   腔内崩壊性粒状製剤。
2. 【請求項２】 水分活性値が２０以下である請求項１に
   記載の口腔内崩壊性粒状製剤。
3. 【請求項３】 請求項１に記載の口腔内崩壊性粒状製剤
   を水分活性値２０以下で保持することを特徴とする口腔
   内崩壊性粒状製剤の取り扱い方法。
4. 【請求項４】 請求項１に記載の口腔内崩壊性粒状製剤
   を水分活性値２０以下で保存することを特徴とする口腔
   内崩壊性粒状製剤の保存方法。