JPH11279178A - ピラゾロ〔１，５―ａ〕ピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】鎮痛作用、一酸化窒素合成酵素阻害作用等を有
し、鎮痛剤としてや、敗血症、エンドトキシンショッ
ク、慢性間接リウマチ等の治療及び予防剤として有用な
新規化合物を提供。 【解決手段】一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ¹は低級アルキル基、低級アルコキシ基、フ
ェニル低級アルキル基等を、Ｒ²は水素原子、低級アル
コキシ基又はピラジニル基を、Ｒ³は、特定置換基を有
するフェニル基を、Ｒ⁴ は水素原子等を示す。〕で表わ
されるピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規なピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明誘導体は文献未載の新規化合物で
ある。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は医薬品として
有用な化合物を提供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記一
般式（１）で表される新規な誘導体が提供される。

【０００５】

【化２】

【０００６】〔式中、Ｒ¹は低級アルキル基、低級アル
コキシ基、フェニル低級アルキル基、ハロゲン置換低級
アルコキシ低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル
基又は４，４−ビス（ハロフェニル）−３−ブテニル基
を、Ｒ²は水素原子、低級アルコキシ基又はピラジニル
基を、Ｒ³は、置換基として低級アルコキシ基３個を有
するフェニル基、置換基としてハロゲン原子２個を有す
るフェニル基、置換基として低級アルキルチオ基、低級
アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、
フェニルチオ基、フェニルスルフィニル基、フェニルス
ルホニル基、フェノキシ基、Ｎ−低級アルカノイルアミ
ノ基、Ｎ−ベンゾイルアミノ基及びＮ−（トリ低級アル
コキシベンゾイル）アミノ基からなる群から選ばれる基
を有するフェニル基、置換基としてトリ低級アルコキシ
ベンゾイルオキシ基と低級アルコキシ基の２個とを有す
るフェニル基、又は置換基としてハロゲン原子もしくは
ニトロ基と低級アルコキシ基の３個とを有するフェニル
基を、Ｒ⁴ は水素原子又は置換基としてハロゲン原子２
個を有することのあるフェニル基をそれぞれ示す。但
し、Ｒ¹が低級アルキル基且つＲ²及びＲ⁴ が水素原子の
場合、Ｒ³ は置換基として低級アルコキシ基３個を有す
るフェニル基及び置換基としてハロゲン原子２個を有す
るフェニル基であってはならない。〕 本発明誘導体は、例えば鎮痛作用、一酸化窒素合成酵素
阻害作用等を有し、鎮痛剤、並びに敗血症、エンドトキ
シンショック、慢性間接リウマチ等の治療及び予防剤と
して有用である。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明誘導体を表わす上記一般式
（１）において、定義される各基としては次の各基を例
示できる。

【０００８】即ち、低級アルキル基としては、メチル、
エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖状アルキル基を例示できる。

【０００９】低級アルコキシ基としては、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキ
シルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アル
コキシ基を例示できる。

【００１０】フェニル低級アルキル基としては、ベンジ
ル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フ
ェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペ
ンチル、６−フェニルヘキシル基等のフェニル基を有す
る低級アルキル基を例示できる。

【００１１】ハロゲン原子には、フッ素、塩素、臭素及
びヨウ素原子が包含される。

【００１２】ハロゲン置換低級アルコキシ低級アルキル
基としては、例えばトリフルオロメトキシメチル、２，
２，２−トリフルオロエトキシメチル、３，３，３−ト
リフルオロプロポキシメチル、４，４，４−トリフルオ
ロブトキシメチル、５，５，５−トリフルオロペンチル
オキシメチル、６，６，６−トリフルオロヘキシルオキ
シメチル、２−（トリフルオロメトキシ）エチル、３−
（トリフルオロメトキシ）プロピル、４−（トリフルオ
ロメトキシ）ブチル、５−（トリフルオロメトキシ）ペ
ンチル、６−（トリフルオロメトキシ）ヘキシル、２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル基等の、
フッ素置換低級アルコキシ低級アルキル基を例示でき
る。

【００１３】ハロゲン置換低級アルキル基としては、例
えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロ
メチル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、
４−フルオロブチル、５−フルオロペンチル、６−フル
オロヘキシル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，
３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフル
オロブチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、６，
６，６−トリフルオロヘキシル、ペンタフルオロエチル
基等の、フッ素置換低級アルキル基を例示できる。

【００１４】４，４−ビス（ハロフェニル）−３−ブテ
ニル基としては、例えば４、４−ビス（４−フルオロフ
ェニル）−３−ブテニル、４，４−ビス（３−フルオロ
フェニル）−３−ブテニル、４，４−ビス（２−フルオ
ロフェニル）−３−ブテニル、４，４−ビス（４−クロ
ロフェニル）−３−ブテニル、４，４−ビス（４−ブロ
モフェニル）−３−ブテニル、４，４−ビス（４−ヨー
ドフェニル）−３−ブテニル基等を例示できる。

【００１５】低級アルキルチオ基としては、メチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチル
チオ、ヘキシルチオ基等を例示できる。

【００１６】低級アルキルスルフィニル基としては、メ
チルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスル
フィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニ
ル、ヘキシルスルフィニル基等を例示できる。

【００１７】低級アルキルスルホニル基としては、メチ
ルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニ
ル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシル
スルホニル基等を例示できる。

【００１８】Ｎ−低級アルカノイルアミノ基としては、
Ｎ−アセチルアミノ、Ｎ−プロピオニルアミノ、Ｎ−ブ
チリルアミノ、Ｎ−バレリルアミノ、Ｎ−ペンタノイル
アミノ、Ｎ−ヘキサノイルアミノ基等を例示できる。

【００１９】Ｎ−（トリ低級アルコキシベンゾイル）ア
ミノ基としては、Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベン
ゾイル）アミノ、Ｎ−（２，３，４−トリメトキシベン
ゾイル）アミノ、Ｎ−（２，３，５−トリメトキシベン
ゾイル）アミノ、Ｎ−（２，４，６−トリメトキシベン
ゾイル）アミノ、Ｎ−（２，４，５−トリメトキシベン
ゾイル）アミノ、Ｎ−（３，４，５−トリエトキシベン
ゾイル）アミノ、Ｎ−（３，４，５−トリプロポキシベ
ンゾイル）アミノ、Ｎ−（３，４，５−トリブトキシベ
ンゾイル）アミノ、Ｎ−（３，４，５−トリペンチルオ
キシベンゾイル）アミノ、Ｎ−（３，４，５−トリヘキ
シルオキシベンゾイル）アミノ基等を例示できる。

【００２０】トリ低級アルコキシベンゾイルオキシ基と
しては、３，４，５−トリメトキシベンゾイルオキシ、
２，３，４−トリメトキシベンゾイルオキシ、２，３，
５−トリメトキシベンゾイルオキシ、２，４，６−トリ
メトキシベンゾイルオキシ、２，４，５−トリメトキシ
ベンゾイルオキシ、３，４，５−トリエトキシベンゾイ
ルオキシ、３，４，５−トリプロポキシベンゾイルオキ
シ、３，４，５−トリブトキシベンゾイルオキシ、３，
４，５−トリペンチルオキシベンゾイルオキシ、３，
４，５−トリヘキシルオキシベンゾイルオキシ基等を例
示できる。

【００２１】置換基として低級アルコキシ基３個を有す
るフェニル基としては、３，４，５−トリメトキシフェ
ニル、２，３，４−トリメトキシフェニル、２，３，５
−トリメトキシフェニル、２，４，６−トリメトキシフ
ェニル、２，４，５−トリメトキシフェニル、３，４，
５−トリエトキシフェニル、３，４，５−トリプロポキ
シフェニル、３，４，５−トリブトキシフェニル、３，
４，５−トリペンチルオキシフェニル、３，４，５−ト
リヘキシルオキシフェニル基等を例示できる。

【００２２】置換基としてハロゲン原子２個を有するフ
ェニル基としては、２，４−ジクロロフェニル、２，３
−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，
４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、
２，６−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニ
ル、２，４−ジブロモフェニル、２，４−ジヨードフェ
ニル基等を例示できる。

【００２３】置換基として低級アルキルチオ基、低級ア
ルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、フ
ェニルチオ基、フェニルスルフィニル基、フェニルスル
ホニル基、フェノキシ基、Ｎ−低級アルカノイルアミノ
基、Ｎ−ベンゾイルアミノ基及びＮ−（トリ低級アルコ
キシベンゾイル）アミノ基からなる群から選ばれる基を
有するフェニル基としては、２−メチルチオフェニル、
３−メチルチオフェニル、４−メチルチオフェニル、４
−エチルチオフェニル、４−プロピルチオフェニル、４
−ブチルチオフェニル、４−ペンチルチオフェニル、４
−ヘキシルチオフェニル、２−メチルスルフィニルフェ
ニル、３−メチルスルフィニルフェニル、４−メチルス
ルフィニルフェニル、４−エチルスルフィニルフェニ
ル、４−プロピルスルフィニルフェニル、４−ブチルス
ルフィニルフェニル、４−ペンチルスルフィニルフェニ
ル、４−ヘキシルスルフィニルフェニル、２−メチルス
ルホニルフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、４
−メチルスルホニルフェニル、４−エチルスルホニルフ
ェニル、４−プロピルスルホニルフェニル、４−ブチル
スルホニルフェニル、４−ペンチルスルホニルフェニ
ル、４−ヘキシルスルホニルフェニル、２−フェニルチ
オフェニル、３−フェニルチオフェニル、４−フェニル
チオフェニル、２−フェニルスルフィニルフェニル、３
−フェニルスルフィニルフェニル、４−フェニルスルフ
ィニルフェニル、２−フェニルスルホニルフェニル、３
−フェニルスルホニルフェニル、４−フェニルスルホニ
ルフェニル、２−フェノキシフェニル、３−フェノキシ
フェニル、４−フェノキシフェニル、２−（Ｎ−アセチ
ルアミノ）フェニル、３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェ
ニル、４−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル、２−（Ｎ
−プロピオニルアミノ）フェニル、２−（Ｎ−ブチリル
アミノ）フェニル、２−（Ｎ−バレリルアミノ）フェニ
ル、２−（Ｎ−ペンタノイルアミノ）フェニル、２−
（Ｎ−ヘキサノイルアミノ）フェニル、２−（Ｎ−ベン
ゾイルアミノ）フェニル、３−（Ｎ−ベンゾイルアミ
ノ）フェニル、４−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）フェニ
ル、２−〔Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンゾイ
ル）アミノ〕フェニル、３−〔Ｎ−（３，４，５−トリ
メトキシベンゾイル）アミノ〕フェニル、４−〔Ｎ−
（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノ〕フェ
ニル基等を例示できる。

【００２４】置換基としてトリ低級アルコキシベンゾイ
ルオキシ基と低級アルコキシ基の２個とを有するフェニ
ル基としては、３，４−ジメトキシ−５−（３，４，５
−トリメトキシベンゾイルオキシ）フェニル、３，５−
ジメトキシ−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイ
ルオキシ）フェニル、３，４−ジメトキシ−５−（３，
４，５−トリエトキシベンゾイルオキシ）フェニル、
３，４−ジエトキシ−５−（３，４，５−トリメトキシ
ベンゾイルオキシ）フェニル基等を例示できる。

【００２５】置換基としてハロゲン原子もしくはニトロ
基と低級アルコキシ基の３個とを有するフェニル基とし
ては、２−クロロ−３，４，５−トリメトキシフェニ
ル、２−フルオロ−３，４，５−トリメトキシフェニ
ル、２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル、
２−ヨード−３，４，５−トリメトキシフェニル、２−
クロロ−３，４，６−トリメトキシフェニル、２−クロ
ロ−３，５，６−トリメトキシフェニル、２−クロロ−
３，４，５−トリエトキシフェニル、３，４，５−トリ
メトキシ−２−ニトロフェニル、３，４，６−トリメト
キシ−２−ニトロフェニル、３，５，６−トリメトキシ
−２−ニトロフェニル、３，４，５−トリエトキシ−２
−ニトロフェニル基等を例示できる。

【００２６】置換基としてハロゲン原子２個を有するこ
とのあるフェニル基としては、フェニル基並びに上記し
たハロゲン原子２個を有するフェニル基と同様の置換フ
ェニル基を例示できる。

【００２７】上記一般式（１）中、医薬用途に好適な化
合物としては、次の（１）〜（６）の各群に属する各化
合物を例示できる。 （１）Ｒ¹が低級アルコキシ基及びＲ³ が置換基として
低級アルコキシ基３個を有するフェニル基である化合
物、（２）Ｒ¹ がフェニル低級アルキル基及びＲ³ が置
換基として低級アルコキシ基３個を有するフェニル基又
は置換基としてハロゲン原子２個を有するフェニル基で
ある化合物、（３）Ｒ¹ が低級アルキル基、Ｒ²が低級
アルコキシ基又はピラジニル基で、Ｒ³ が置換基として
低級アルコキシ基３個を有するフェニル基である化合
物、（４）Ｒ¹ が低級アルキル基、Ｒ² が水素原子及び
Ｒ³が置換基として低級アルキルチオ基、低級アルキル
スルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、フェニル
チオ基、フェニルスルフィニル基、フェニルスルホニル
基、フェノキシ基、Ｎ−低級アルカノイルアミノ基、Ｎ
−ベンゾイルアミノ基及びＮ−（トリ低級アルコキシベ
ンゾイル）アミノ基からなる群から選ばれる基を有する
フェニル基、置換基としてトリ低級アルコキシベンゾイ
ルオキシ基と低級アルコキシ基の２個とを有するフェニ
ル基又は置換基としてハロゲン原子もしくはニトロ基と
低級アルコキシ基の３個とを有するフェニル基である化
合物、（５）Ｒ¹ が低級アルキル基又はハロゲン置換低
級アルキル基、Ｒ² が水素原子、Ｒ³ が置換基として低
級アルコキシ基３個を有するフェニル基及びＲ⁴ が置換
基としてハロゲン原子２個を有することのあるフェニル
基である化合物、及び（６）Ｒ¹ がハロゲン置換低級ア
ルコキシ低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基
又は４，４−ビス（ハロフェニル）−３−ブテニル基、
Ｒ² 及びＲ⁴ が共に水素原子並びにＲ³が置換基として
低級アルコキシ基３個を有するフェニル基又は置換基と
してハロゲン原子２個を有するフェニル基である化合
物。

【００２８】之等のうちでは下記（Ａ）〜（Ｄ）の群に
属するものが好ましい。 （Ａ）Ｒ¹が低級アルコキシ基、Ｒ² が水素原子及びＲ
³ が置換基として低級アルコキシ基３個を有するフェニ
ル基である化合物、（Ｂ）Ｒ¹ がフェニル低級アルキル
基、Ｒ² が水素原子及びＲ³ が置換基として低級アルコ
キシ基３個を有するフェニル基又は置換基としてハロゲ
ン原子２個を有するフェニル基である化合物、（Ｃ）Ｒ
¹ が低級アルキル基、Ｒ²が低級アルコキシ基及びＲ³
が置換基として低級アルコキシ基３個を有するフェニル
基である化合物、及び（Ｄ）Ｒ¹ が低級アルキル基、Ｒ
² が水素原子及びＲ³が置換基として低級アルキルチオ
基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホ
ニル基、フェニルチオ基、フェニルスルフィニル基、フ
ェニルスルホニル基及びフェノキシ基からなる群から選
ばれる基を有するフェニル基又は置換基としてハロゲン
原子もしくはニトロ基と低級アルコキシ基の３個とを有
するフェニル基である化合物。

【００２９】上記（Ｂ）群に属する化合物中では、Ｒ¹
が３−フェニルプロピル基である化合物が好ましく、ま
た上記（Ｄ）群に属する化合物中では、Ｒ³が置換基と
して低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル
基、低級アルキルスルホニル基、フェニルチオ基、フェ
ニルスルフィニル基、フェニルスルホニル基及びフェノ
キシ基からなる群から選ばれる基を有するフェニル基又
は置換基としてハロゲン原子と低級アルコキシ基の３個
とを有するフェニル基である化合物が好適である。

【００３０】特に好ましい本発明ピラゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジン誘導体としては、Ｒ¹がｎ−ブチル基、
Ｒ²が水素原子及びＲ³が置換基としてメチルチオ基、メ
チルスルフィニル基、メチルスルホニル基、フェニルチ
オ基、フェニルスルフィニル基及びフェニルスルホニル
基からなる群から選ばれる基を有するフェニル基である
上記（Ｄ）群に属する化合物を挙げることができる。

【００３１】該（Ｄ）群に属する化合物中、Ｒ³が２−
メチルスルフィニルフェニル基、２−メチルスルホニル
フェニル基、４−メチルスルフィニルフェニル基又は４
−メチルスルホニルフェニル基であるピラゾロ〔１，５
−ａ〕ピリミジン誘導体は、とりわけ医薬分野での利用
に好適である。

【００３２】本発明誘導体は、各種の方法により製造す
ることができる。その例を反応工程式を挙げて以下に詳
述する。

【００３３】

【化３】

【００３４】〔式中、Ｒ^1aは低級アルキル基又はフェニ
ル低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、ハロ
ゲン置換低級アルコキシ低級アルキル基又は４，４−ビ
ス（ハロフェニル）−３−ブテニル基、Ｘ及びＹはそれ
ぞれハロゲン原子及びＺは低級アルキル基を示し、
Ｒ² 、Ｒ³及びＲ⁴ は前記に同じ。〕上記反応工程式−
１において、化合物（２）と化合物（３）との縮合反応
は、適当な不活性溶媒中、室温〜溶媒の沸点範囲の温度
条件下で実施される。ここで用いられる不活性溶媒とし
ては、酢酸、エタノール、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等を例示できる。化
合物（２）と化合物（３）との使用割合は、一般にほぼ
等モル量程度とするのがよく、反応は約２〜５時間で完
了する。

【００３５】次に、上記で得られる化合物（４）のハロ
ゲン化反応は、適当な脱酸剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチル
アニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、トリエチルアミ
ン等の存在下に、適当なハロゲン化剤、例えばオキシ塩
化リン、オキシ臭化リン等を用いて実施される。上記ハ
ロゲン化剤は溶媒をも兼ねるので、該反応には特に溶媒
を用いる必要はないが、例えばベンゼン、トルエン、キ
シレン等のほかの不活性溶媒を用いることもできる。上
記脱酸剤の使用量は、通常化合物（４）に対して１〜１
０倍モル量程度とするのがよい。反応は室温〜１５０℃
程度の温度条件下に約０．５〜１２時間を要して実施さ
れる。

【００３６】上記反応により得られるハロゲン化物
（５）は、これをアンモニア水で処理することにより化
合物（６）に変換できる。この処理は、特に溶媒を必要
とせず、通常化合物（５）を過剰量のアンモニア水と共
に約１００〜１５０℃で１〜１２時間程度加熱すること
により実施できる。

【００３７】かくして得られる化合物（６）は、次いで
これを酸ハロゲン化物（７）と反応させることにより、
本発明化合物（１ａ）に変換できる。この反応は、適当
な溶媒中、脱酸剤の存在下に実施できる。ここで溶媒と
しては例えばベンゼン、トルエン、キシレン、石油エー
テル等の芳香族乃至脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、１，４−ジオキサン等の鎖状乃至環状エーテル
類、アセトン、エチルメチルケトン、アセトフェノン等
のケトン類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素等
を例示できる。また脱酸剤としては、トリエチルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、ピリジン、４−メチルアミノピリジン等の第３級ア
ミン類を好ましく例示できる。上記反応における化合物
（６）に対する酸ハロゲン化物（７）及び脱酸剤の使用
量は、特に限定的ではないが、通常酸ハロゲン化物は等
モル量程度、脱酸剤は等モル量〜過剰モル量程度とする
のがよく、反応は室温〜溶媒の還流温度の条件下に約
０．５〜２０時間程度で終了する。

【００３８】尚、上記反応工程式−１に示される中間体
である化合物（６）は、下記反応工程式−１’に従って
製造することもできる。

【００３９】

【化４】

【００４０】〔式中、Ｒ^1a、Ｒ²及びＲ⁴ は前記に同
じ。〕 上記において、ニトリル誘導体（２’）と化合物（３）
との縮合反応は、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢
酸、エタノール等の不活性溶媒中、室温〜還流温度の条
件下にて、２〜１０時間程度を要して行われる。尚、両
化合物の使用割合は、ほぼ等モル量程度とするのが一般
的である。

【００４１】

【化５】

【００４２】〔式中、Ｒ^1bは低級アルコキシ基を示し、
Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴ 、Ｘ及びＹは前記に同じ。〕 上記反応工程式−２に示す化合物（８）の化合物（９）
への変換反応は、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレ
ングリコール等の不活性溶媒中、化合物（８）をアンモ
ニア水で処理することにより実施される。この処理は、
通常過剰量のアンモニア水を用い、室温〜１００℃程度
の温度で、１〜１０時間程を要して行われる。

【００４３】次に、得られる化合物（９）は、これにア
ルカリ金属低級アルコキシドを反応させることにより、
化合物（６ａ）に変換できる。ここで用いられるアルカ
リ金属低級アルコキシドは、例えばメタノール、エタノ
ール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキ
サノール等の炭素数１〜６のアルコール（低級アルコー
ル）に金属ナトリウム、金属カリウム或いはそれらの水
素化物を加えることにより得ることができる。化合物
（６ａ）を得る反応は、化合物（９）に上記アルカリ金
属低級アルコキシドを与える低級アルコールと金属ナト
リウム等とを添加することにより行ない得る。該反応に
おいては、通常低級アルコールを過剰量使用すればよ
く、これが溶媒も兼ねるので、特に他の溶媒を必要とし
ないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）等の不活性溶媒を用いてもよ
い。反応は、一般に室温〜還流温度にて、１〜１０時間
で完了する。

【００４４】かくして得られる化合物（６ａ）は、次い
でこれを酸ハロゲン化物（７）と反応させることによ
り、本発明化合物（１ｂ）に変換できる。この反応は、
上記反応工程式−１における対応する反応と同様にして
行うことができる。

【００４５】尚、上記反応工程式−２において出発原料
とする化合物（８）は、例えばJ. Med. Chem., 19(4),
512 (1976)に記載の方法に準じて製造することができ
る。

【００４６】

【化６】

【００４７】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴ は前記に同じ。
Ｒ⁵は低級アルキル基又はフェニル基を、ｎは１又は２
を示す。〕 反応工程式−３に従う化合物（１ｃ）の酸化反応は、酢
酸、ジクロロメタン、四塩化炭素等の不活性溶媒中、酸
化剤として過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸、過ヨウ
素酸ナトリウム等を用いて実施できる。尚、上記酸化反
応をスルフィニル化合物（ｎ＝１）まででとどめたい場
合には、上記酸化剤の使用量を、原料化合物に対して１
〜少過剰当量とし、０℃〜室温程度の温度にて、１５分
〜１０時間程度反応させればよく、スルホニル化合物
（ｎ＝２）まで酸化反応を進行させたい場合には、上記
酸化剤の使用量を原料化合物に対して２当量〜それより
過剰量とし、更に必要に応じてタングステン酸ナトリウ
ム等の触媒を添加利用して、０℃〜還流温度程度にて、
１５分〜１０時間程度反応を行えばよい。

【００４８】また、ｎが２である目的化合物（１ｄ）
（スルホニル化合物）は、上記で得られるｎが１である
化合物（１ｄ）（スルフィニル化合物）を、更に酸化反
応させることによっても得ることができる。その際採用
される条件は、上述した２通りのいずれでもよい。

【００４９】上記各反応工程式に示した各工程における
目的化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製で
きる。該手段としては、例えば吸着クロマトグラフィ
ー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、再結晶、
溶媒抽出等を例示できる。

【００５０】本発明化合物は、医薬的に許容される酸付
加塩とすることができ、之等の塩も本発明に包含され
る。上記酸付加塩を形成させ得る酸としては、例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、シュウ酸、フマル
酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸等の有機酸を例示でき、この酸付加塩の形成反応
は、定法に従うことができる。

【００５１】また、本発明化合物は、これを常法に従い
例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、
例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類
金属塩、その他銅塩等とすることができ、之等の塩もま
た本発明に包含される。

【００５２】

【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため本発
明化合物の製造例を実施例として挙げる。

【００５３】

【実施例１】 Ｎ−（５−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５
−ａ〕ピリミジン−７−イル）−４−メチルチオベンズ
アミドの製造 （工程１）３−アミノピラゾール１００ｇと３−オキソ
へプタン酸メチルエステル１９０ｇのトルエン１２０ｍ
ｌ溶液を１００℃で３時間加熱還流した。冷後、トルエ
ンを減圧留去し、残渣にジエチルエーテルを加え、析出
した結晶を濾取し、ジエチルエーテル及びアセトニトリ
ルで順次洗浄して、５−ｎ−ブチル−７−ヒドロキシピ
ラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの無色結晶１８４ｇを
得た。 （工程２）上記工程（１）で得られた結晶４０ｇのトル
エン４００ｍｌ懸濁液に、オキシ塩化リン８０ｍｌ及び
トリエチルアミン４４ｍｌを加え、４時間加熱還流し
た。反応終了後、減圧濃縮し、残渣を氷水中に注ぎ、混
合物を酢酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し、
有機層を集めた。これを飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液…酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：９）で精製して、５−ｎ−ブチ
ル−７−クロロピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの淡
黄色油状物４１ｇを得た。 （工程３）上記工程（２）で得られた化合物２１ｇと２
５％アンモニア水１００ｍｌとをステンレス密閉管中に
封入し、１１０℃で１２時間加熱した。冷後、析出した
結晶を濾取し、水洗後、クロロホルム−ｎ−ヘキサンよ
り再結晶して、７−アミノ−５−ｎ−ブチルピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジンの無色結晶１８．４ｇ（融
点：１２４〜１２６℃）を得た。 （工程４）４−メチルチオ安息香酸３．３７ｇをジクロ
ロメタン２０ｍｌに懸濁し、塩化チオニル２．８５ｇ及
びＤＭＦ０．４４ｇを加え、室温で１時間攪拌後、８０
℃で２時間攪拌した。混合液を減圧濃縮し、残渣にジク
ロロメタン２０ｍｌとピリジン２０ｍｌを加え氷冷し
た。そこに、上記工程３で得られた結晶３．８ｇを加
え、氷冷下１時間、その後室温で１２時間攪拌した。反
応液を塩酸水溶液、水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液…クロロホルム：酢酸エチル＝１：
１）で精製し、更にエタノール−ｎ−へキサンより再結
晶して、目的化合物の無色結晶５．２３ｇを得た。得ら
れた化合物の構造及び融点を第１表に記載する。

【００５４】

【実施例２〜１４】実施例１の工程１〜工程３と同様に
して、以下の各化合物を製造した。 ７−アミノ−５−ベンジルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
ミジン ７−アミノ−５−（２−フェニルエチル）ピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン ７−アミノ−５−（３−フェニルプロピル）ピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン これらの化合物を用い、実施例１の工程４と同様にし
て、第１表に記載の各化合物を合成した。得られた化合
物の構造及び融点を第１表に記載する。

【００５５】

【実施例１５】 Ｎ−（５−ｎ−ブチル−２−エトキシ
ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）−３，
４，５−トリメトキシベンズアミドの製造 ３−オキソヘプタンニトリル３ｇ及び３−アミノ−５−
エトキシピラゾール３．６６ｇを酢酸５０ｍｌに溶解
し、室温で１５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加えて中和し、クロロホルムで抽出し
た。抽出層を集めて減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液…クロロホルム：酢酸エ
チル＝２０：１→１０：１）で精製し、更にｎ−へキサ
ンで洗浄して、７−アミノ−５−ｎ−ブチル−２−エト
キシピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの無色結晶３．
２ｇを得た。

【００５６】得られた化合物を用い、実施例１の工程４
と同様にして、目的化合物を合成した。かくして得られ
た化合物の構造及び融点を第１表に記載する。

【００５７】

【実施例１６】 Ｎ−（５−エトキシピラゾロ〔１，５
−ａ〕ピリミジン−７−イル）−３，４，５−トリメト
キシベンズアミドの製造 （工程１）５，７−ジクロロピラゾロ〔１，５−ａ〕ピ
リミジン４ｇをＴＨＦ４０ｍｌに溶かし、２５％アンモ
ニア水６０ｍｌを加え、７０℃で２時間加熱した。反応
液を減圧濃縮し、析出した結晶を濾取し、水洗後、残存
水分をエタノールと共沸除去し、更にジエチルエーテル
で洗浄して、７−アミノ−５−クロロピラゾロ〔１，５
−ａ〕ピリミジンの無色結晶３．１３ｇを得た。 （工程２）６０％水素化ナトリウム２．１ｇをＤＭＦ４
０ｍｌに懸濁させ、エタノール４．６ｇを室温で加えて
室温で３０分攪拌した。そこに、上記工程１で得られた
結晶１．８ｇを室温で加え、８０℃で３時間攪拌した。
反応混合液を水中に注ぎ込み、これを酢酸エチルで抽出
した。有機層を集めて水及び飽和食塩水で順次洗浄し、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液…酢酸エチル：ｎ−ヘキサン：ジクロロメ
タン＝４：４：２）で精製して、７−アミノ−５−エト
キシピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの無色結晶１．
２６ｇを得た。 （工程３）上記工程２で得られた化合物を用い、実施例
１の工程４と同様にして、目的化合物を合成した。得ら
れた化合物の構造及び融点を第１表に記載する。

【００５８】

【実施例１７】 Ｎ−（５−ｎ−プロポキシピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）−３，４，５−
トリメトキシベンズアミドの製造 実施例１６の工程１及び工程２と同様にして、７−アミ
ノ−５−プロポキシピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン
を製造した。

【００５９】次に、上記で得られた化合物を用い、実施
例１の工程４と同様にして、目的化合物を合成した。得
られた化合物の構造及び融点を第１表に記載する。

【００６０】

【実施例１８】 Ｎ−（５−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，
５−ａ〕ピリミジン−７−イル）−４−メチルスルフィ
ニルベンズアミドの製造 実施例１で得られた化合物１．７ｇを酢酸２０ｍｌに懸
濁させ、３０％過酸化水素水０．５７ｇを室温で加え、
室温で１４時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を集めて無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液…クロロホルム：酢酸エ
チル＝１：２）で精製し、更にエタノール−ｎ−へキサ
ンより再結晶して、目的化合物の無色結晶１．２７ｇを
得た。得られた化合物の構造及び融点を第１表に記載す
る。

【００６１】

【実施例１９及び２０】実施例６及び７の化合物を用
い、実施例１８と同様にして、第１表に記載の各化合物
を合成した。得られた化合物の構造及び融点を第１表に
記載する。

【００６２】

【実施例２１】 Ｎ−（５−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，
５−ａ〕ピリミジン−７−イル）−４−メチルスルホニ
ルベンズアミドの製造 実施例１で得られた化合物１．７ｇを酢酸１０ｍｌに懸
濁させ、３０％過酸化水素水１．２５ｇ及び酢酸１０ｍ
ｌを室温で加え、室温で３時間、その後８０℃で１．５
時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出
した。有機層を集めて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液…クロロホルム：酢酸エチル＝１：
２→クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、
更にエタノール−ｎ−へキサンより再結晶して、目的化
合物の無色結晶０．６０ｇを得た。得られた化合物の構
造及び融点を第１表に記載する。

【００６３】

【実施例２２及び２３】実施例６及び７の化合物を用
い、実施例２１と同様にして、第１表に記載の各化合物
を合成した。得られた化合物の構造及び融点を第１表に
記載する。

【００６４】

【実施例２４〜２７】実施例１の工程１〜工程３と同様
にして、以下の各化合物を製造した。 ７−アミノ−５−〔（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）メチル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン ７−アミノ−５−ｎ−ブチル−２−ピラジニルピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン ７−アミノ−５−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−３−ブテニル〕−ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミ
ジン これらの化合物を用い、実施例１の工程４と同様にし
て、第２表に記載の各化合物を合成した。得られた化合
物の構造及び融点を第２表に記載する。

【００６５】

【実施例２８〜３０】実施例１５と同様にして、以下の
各化合物を経由して、第２表に記載の各化合物を合成し
た。得られた化合物の構造及び融点を第２表に記載す
る。 ７−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−
フルオロメチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン ７−アミノ−５−ｎ−ブチル−６−フェニルピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン ７−アミノ−５−〔３，３，３−トリフルオロプロピ
ル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン

【００６６】

【表１】

【００６７】

【表２】

【００６８】

【表３】

【００６９】

【表４】

【００７０】

【表５】

【００７１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 ６０６ Ａ６１Ｋ 31/505 ６０６ (72)発明者 近藤 光由 徳島県鳴門市撫養町南浜字東浜527−１− 602 (72)発明者 澁谷 直応 徳島県鳴門市鳴門町三ツ石字江尻山71−８

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ¹は低級アルキル基、低級アルコキシ基、フ
   ェニル低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルコキシ低
   級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基又は４，４
   −ビス（ハロフェニル）−３−ブテニル基を、Ｒ²は水
   素原子、低級アルコキシ基又はピラジニル基を、Ｒ
   ³は、置換基として低級アルコキシ基３個を有するフェ
   ニル基、置換基としてハロゲン原子２個を有するフェニ
   ル基、置換基として低級アルキルチオ基、低級アルキル
   スルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、フェニル
   チオ基、フェニルスルフィニル基、フェニルスルホニル
   基、フェノキシ基、Ｎ−低級アルカノイルアミノ基、Ｎ
   −ベンゾイルアミノ基及びＮ−（トリ低級アルコキシベ
   ンゾイル）アミノ基からなる群から選ばれる基を有する
   フェニル基、置換基としてトリ低級アルコキシベンゾイ
   ルオキシ基と低級アルコキシ基の２個とを有するフェニ
   ル基、又は置換基としてハロゲン原子もしくはニトロ基
   と低級アルコキシ基の３個とを有するフェニル基を、Ｒ
   ⁴ は水素原子又は置換基としてハロゲン原子２個を有す
   ることのあるフェニル基をそれぞれ示す。但し、Ｒ¹が
   低級アルキル基且つＲ²及びＲ⁴ が水素原子の場合、Ｒ
   ³ は置換基として低級アルコキシ基３個を有するフェニ
   ル基及び置換基としてハロゲン原子２個を有するフェニ
   ル基であってはならない。〕で表されるピラゾロ〔１，
   ５−ａ〕ピリミジン誘導体。
2. 【請求項２】 （１）Ｒ¹が低級アルコキシ基及びＲ³
   が置換基として低級アルコキシ基３個を有するフェニル
   基である化合物、（２）Ｒ¹ がフェニル低級アルキル基
   及びＲ³ が置換基として低級アルコキシ基３個を有する
   フェニル基又は置換基としてハロゲン原子２個を有する
   フェニル基である化合物、（３）Ｒ¹ が低級アルキル
   基、Ｒ²が低級アルコキシ基又はピラジニル基で、Ｒ³ が
   置換基として低級アルコキシ基３個を有するフェニル基
   である化合物、（４）Ｒ¹ が低級アルキル基、Ｒ² が水
   素原子及びＲ³が置換基として低級アルキルチオ基、低
   級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル
   基、フェニルチオ基、フェニルスルフィニル基、フェニ
   ルスルホニル基、フェノキシ基、Ｎ−低級アルカノイル
   アミノ基、Ｎ−ベンゾイルアミノ基及びＮ−（トリ低級
   アルコキシベンゾイル）アミノ基からなる群から選ばれ
   る基を有するフェニル基、置換基としてトリ低級アルコ
   キシベンゾイルオキシ基と低級アルコキシ基の２個とを
   有するフェニル基又は置換基としてハロゲン原子もしく
   はニトロ基と低級アルコキシ基の３個とを有するフェニ
   ル基である化合物、（５）Ｒ¹ が低級アルキル基又はハ
   ロゲン置換低級アルキル基、Ｒ² が水素原子、Ｒ³ が置
   換基として低級アルコキシ基３個を有するフェニル基及
   びＲ⁴ が置換基としてハロゲン原子２個を有することの
   あるフェニル基である化合物、及び（６）Ｒ¹ がハロゲ
   ン置換低級アルコキシ低級アルキル基、ハロゲン置換低
   級アルキル基又は４，４−ビス（ハロフェニル）−３−
   ブテニル基、Ｒ² 及びＲ⁴ が共に水素原子並びにＲ³が
   置換基として低級アルコキシ基３個を有するフェニル基
   又は置換基としてハロゲン原子２個を有するフェニル基
   である化合物から選ばれる請求項１に記載のピラゾロ
   〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体。
3. 【請求項３】 下記（Ａ）〜（Ｄ）から選ばれる請求項
   ２に記載のピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体。 （Ａ）Ｒ¹が低級アルコキシ基、Ｒ² が水素原子及びＲ
   ³ が置換基として低級アルコキシ基３個を有するフェニ
   ル基である化合物、（Ｂ）Ｒ¹ がフェニル低級アルキル
   基、Ｒ² が水素原子及びＲ³ が置換基として低級アルコ
   キシ基３個を有するフェニル基又は置換基としてハロゲ
   ン原子２個を有するフェニル基である化合物、（Ｃ）Ｒ
   ¹ が低級アルキル基、Ｒ²が低級アルコキシ基及びＲ³
   が置換基として低級アルコキシ基３個を有するフェニル
   基である化合物、及び（Ｄ）Ｒ¹ が低級アルキル基、Ｒ
   ² が水素原子及びＲ³が置換基として低級アルキルチオ
   基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホ
   ニル基、フェニルチオ基、フェニルスルフィニル基、フ
   ェニルスルホニル基及びフェノキシ基からなる群から選
   ばれる基を有するフェニル基又は置換基としてハロゲン
   原子もしくはニトロ基と低級アルコキシ基の３個とを有
   するフェニル基である化合物。
4. 【請求項４】 請求項３に記載の（Ａ）の化合物、Ｒ¹
   が３−フェニルプロピル基である請求項３に記載の
   （Ｂ）の化合物及びＲ³が置換基として低級アルキルチ
   オ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスル
   ホニル基、フェニルチオ基、フェニルスルフィニル基、
   フェニルスルホニル基及びフェノキシ基からなる群から
   選ばれる基を有するフェニル基又は置換基としてハロゲ
   ン原子と低級アルコキシ基の３個とを有するフェニル基
   である請求項３に記載の（Ｄ）の化合物から選ばれるピ
   ラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体。
5. 【請求項５】 Ｒ¹がｎ−ブチル基、Ｒ²が水素原子及び
   Ｒ³が置換基としてメチルチオ基、メチルスルフィニル
   基、メチルスルホニル基、フェニルチオ基、フェニルス
   ルフィニル基及びフェニルスルホニル基からなる群から
   選ばれる基を有するフェニル基である請求項３の（Ｄ）
   に記載のピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体。
6. 【請求項６】 Ｒ³が２−メチルスルフィニルフェニル
   基、２−メチルスルホニルフェニル基、４−メチルスル
   フィニルフェニル基又は４−メチルスルホニルフェニル
   基である請求項５に記載のピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
   ミジン誘導体。