JPH11279080A - 傷痕を少なくするための組成物 - Google Patents
傷痕を少なくするための組成物Info
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 （ａ）アデニリルシクラーゼ作用物質、
（ｂ）サイクリック３’，５’−アデノシンモノホスフ
ェート（ｃＡＭＰ）及びその塩と誘導体、及び（ｃ）ホ
スホジエステラーゼ阻害剤の、傷痕減少用組成物製造の
ための使用を提供する。 【解決手段】 本発明は、（ａ）アデニリルシクラーゼ
作用物質、（ｂ）サイクリック３’，５’−アデノシン
モノホスフェート（ｃＡＭＰ）及びその塩と誘導体、及
び（ｃ）ホスホジエステラーゼ阻害剤からなる群から選
択される１以上の物質の、傷痕減少用組成物製造のため
の使用を提供する。これらの物質は傷におけるｃＡＭＰ
レベルを増加させて作用し、それにより細胞増殖を減ら
し、傷痕を少なくする。好ましい物質はフォルスコリ
ン、ジブチリルｃＡＭＰ、リゾフィリン及びイソブチル
メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）である。
（ｂ）サイクリック３’，５’−アデノシンモノホスフ
ェート（ｃＡＭＰ）及びその塩と誘導体、及び（ｃ）ホ
スホジエステラーゼ阻害剤の、傷痕減少用組成物製造の
ための使用を提供する。 【解決手段】 本発明は、（ａ）アデニリルシクラーゼ
作用物質、（ｂ）サイクリック３’，５’−アデノシン
モノホスフェート（ｃＡＭＰ）及びその塩と誘導体、及
び（ｃ）ホスホジエステラーゼ阻害剤からなる群から選
択される１以上の物質の、傷痕減少用組成物製造のため
の使用を提供する。これらの物質は傷におけるｃＡＭＰ
レベルを増加させて作用し、それにより細胞増殖を減ら
し、傷痕を少なくする。好ましい物質はフォルスコリ
ン、ジブチリルｃＡＭＰ、リゾフィリン及びイソブチル
メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は、人又は動物の体
において傷が治癒される間に傷痕の形成を減らすために
使用される組成物を製造するのに所定の物質を使用する
ことに関する。
において傷が治癒される間に傷痕の形成を減らすために
使用される組成物を製造するのに所定の物質を使用する
ことに関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】サイ
クリック３’，５’−アデノシンモノホスフェート（サ
イクリックＡＭＰ又はｃＡＭＰ）は多くの研究の対象で
ある。サイクリックＡＭＰは組織の非常に多様な機能代
謝の調整に関係しており、またホルモン作用に役割を担
っていると考えられている。ホスホジエステラーゼ等の
体の酵素が、サイクリックＡＭＰを５’−アデノシンモ
ノホスフェートに変換してサイクリックｃＡＭＰを不活
性化することも知られている。
クリック３’，５’−アデノシンモノホスフェート（サ
イクリックＡＭＰ又はｃＡＭＰ）は多くの研究の対象で
ある。サイクリックＡＭＰは組織の非常に多様な機能代
謝の調整に関係しており、またホルモン作用に役割を担
っていると考えられている。ホスホジエステラーゼ等の
体の酵素が、サイクリックＡＭＰを５’−アデノシンモ
ノホスフェートに変換してサイクリックｃＡＭＰを不活
性化することも知られている。
【０００３】米国特許公報第３８４９５５３号は、ｃＡ
ＭＰ誘導体を投与する人の乾癬の治療方法を開示してい
る。しかし、ｃＡＭＰ誘導体が急性の傷の傷痕を減少し
うることは示唆していない。米国特許公報第３９７８２
１３号は、ｃＡＭＰ及びその塩を含み、さらに任意にホ
スホジエステラーゼ阻害剤（例えばテオフィリン）を含
む皮膚科及び化粧組成物を開示している。しかし、組成
物は抗炎症性、皮膚軟化性、皮膚弾性、湿潤性を有する
と記載されている。組成物が急性の傷の治癒において傷
痕形成を減らすことができることは示唆されていない。
ＭＰ誘導体を投与する人の乾癬の治療方法を開示してい
る。しかし、ｃＡＭＰ誘導体が急性の傷の傷痕を減少し
うることは示唆していない。米国特許公報第３９７８２
１３号は、ｃＡＭＰ及びその塩を含み、さらに任意にホ
スホジエステラーゼ阻害剤（例えばテオフィリン）を含
む皮膚科及び化粧組成物を開示している。しかし、組成
物は抗炎症性、皮膚軟化性、皮膚弾性、湿潤性を有する
と記載されている。組成物が急性の傷の治癒において傷
痕形成を減らすことができることは示唆されていない。
【０００４】
【課題を解決するための手段】生体外(in vitro)でｃＡ
ＭＰのレベルが増加するとフィブロブラスト増殖が減る
ことが見出された。このことにより、急性の傷の治癒に
おいて傷痕形成が減ることが予想される。従って、本発
明は、（ａ）アデニリルシクラーゼ作用物質(agonist
s)、（ｂ）サイクリック３’，５’−アデノシンモノホ
スフェート（ｃＡＭＰ）及びその塩と誘導体、及び
（ｃ）ホスホジエステラーゼ阻害剤からなる群から選択
される１以上の物質の、傷痕減少用組成物製造のための
使用を提供する。
ＭＰのレベルが増加するとフィブロブラスト増殖が減る
ことが見出された。このことにより、急性の傷の治癒に
おいて傷痕形成が減ることが予想される。従って、本発
明は、（ａ）アデニリルシクラーゼ作用物質(agonist
s)、（ｂ）サイクリック３’，５’−アデノシンモノホ
スフェート（ｃＡＭＰ）及びその塩と誘導体、及び
（ｃ）ホスホジエステラーゼ阻害剤からなる群から選択
される１以上の物質の、傷痕減少用組成物製造のための
使用を提供する。
【０００５】物質（ａ）、物質（ｂ）及び物質（ｃ）の
各々は傷における有効ｃＡＭＰレベルを増加させる。例
えば、アデニリルシクラーゼ作用物質(agonists)は哺乳
類細胞のｃＡＭＰの生成を刺激する。ｃＡＭＰとその塩
は傷床のｃＡＭＰ濃度を直接増加させ、ｃＡＭＰ誘導体
は同様の活性を有するものが選択される。最後に、ホス
ホジエステラーゼ阻害剤は生体内(in vivo)でｃＡＭＰ
が天然のホスホジエステラーゼ酵素により破壊される速
度を減らす。物質（ａ）、物質（ｂ）及び物質（ｃ）を
２以上を使用してもよく、同時にもしくは別々に、又は
連続して投与するのために組み合わせて製造するのに２
以上の物質を別々にパッケージしてもよい。
各々は傷における有効ｃＡＭＰレベルを増加させる。例
えば、アデニリルシクラーゼ作用物質(agonists)は哺乳
類細胞のｃＡＭＰの生成を刺激する。ｃＡＭＰとその塩
は傷床のｃＡＭＰ濃度を直接増加させ、ｃＡＭＰ誘導体
は同様の活性を有するものが選択される。最後に、ホス
ホジエステラーゼ阻害剤は生体内(in vivo)でｃＡＭＰ
が天然のホスホジエステラーゼ酵素により破壊される速
度を減らす。物質（ａ）、物質（ｂ）及び物質（ｃ）を
２以上を使用してもよく、同時にもしくは別々に、又は
連続して投与するのために組み合わせて製造するのに２
以上の物質を別々にパッケージしてもよい。
【０００６】好ましくは、アデニリルシクラーゼ作用物
質(agonist)は、エオルスフォルスコリ（Eoleus Forsko
lii）からのフォルスコリン（Forskolin）又は他の活性
剤を含む。好ましくは、ｃＡＭＰ誘導体は以下の構造式
を有する。
質(agonist)は、エオルスフォルスコリ（Eoleus Forsko
lii）からのフォルスコリン（Forskolin）又は他の活性
剤を含む。好ましくは、ｃＡＭＰ誘導体は以下の構造式
を有する。
【０００７】
【化１】
【０００８】ここで、ＹとＺはそれぞれ、Ｈ又はブチリ
ルからなる群から選択される。Ｘは、Ｈ，−Ｂｒ，−Ｓ
ＣＨ3 ，−ＳＨ，ＯＨ及び−ＮＨ2 からなる群から選択
される。ＷはＨ又は、ナトリウム、カリウム、亜鉛又は
アンモニウム等の薬学的に許容されるカチオンである。
ルからなる群から選択される。Ｘは、Ｈ，−Ｂｒ，−Ｓ
ＣＨ3 ，−ＳＨ，ＯＨ及び−ＮＨ2 からなる群から選択
される。ＷはＨ又は、ナトリウム、カリウム、亜鉛又は
アンモニウム等の薬学的に許容されるカチオンである。
【０００９】用語「ｃＡＭＰ誘導体」は一般に、アミド
又はエステル等の化学的誘導体を示す。好ましい誘導体
はｃＡＭＰと同様の生化学的活性を有するが、好ましく
は天然起源ホスホジエステラーゼ酵素によりｃＡＭＰよ
りもかなりゆっくりと破壊される。このタイプの特に好
ましいｃＡＭＰ誘導体はジブチリルｃＡＭＰである。
又はエステル等の化学的誘導体を示す。好ましい誘導体
はｃＡＭＰと同様の生化学的活性を有するが、好ましく
は天然起源ホスホジエステラーゼ酵素によりｃＡＭＰよ
りもかなりゆっくりと破壊される。このタイプの特に好
ましいｃＡＭＰ誘導体はジブチリルｃＡＭＰである。
【００１０】好ましくは、ホスホジエステラーゼ阻害剤
は、イソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、パパベ
リン(papaverine)、キサンチン、ロリプラム(rolipra
m)、テオフィリン(theophylline)、カフェイン、ペント
キシフィリン(pentoxifylline)、リゾフィリン(lysofyl
line)、タイプ３とタイプ４のホスホジエステラーゼ阻
害剤、及びプロプラノロール又はサルメテロール等のベ
ータアドレナリン性作用物質(agonists)からなる群から
選択される。好ましいホスホジエステラーゼ阻害剤は、
幅広いスペクトルのホスホジエステラーゼ阻害剤ＩＢＭ
Ｘである。
は、イソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、パパベ
リン(papaverine)、キサンチン、ロリプラム(rolipra
m)、テオフィリン(theophylline)、カフェイン、ペント
キシフィリン(pentoxifylline)、リゾフィリン(lysofyl
line)、タイプ３とタイプ４のホスホジエステラーゼ阻
害剤、及びプロプラノロール又はサルメテロール等のベ
ータアドレナリン性作用物質(agonists)からなる群から
選択される。好ましいホスホジエステラーゼ阻害剤は、
幅広いスペクトルのホスホジエステラーゼ阻害剤ＩＢＭ
Ｘである。
【００１１】特に好ましいホスホジエステラーゼ阻害剤
はリゾフィリンである。リゾフィリンは、造血機能調節
物及びリゾホスファチジン酸アシルＣｏＡ：アシルトラ
ンスフェラーゼ阻害剤として、A. Graul等により既に研
究されている。“Drugs Future”第２２巻（５）、第４
９２頁乃至第４９８頁（１９９７年）の内容全ては参考
としてここに取り込む。また、リゾフィリンは低酸素症
による組織障害を防ぐものとしてＰＣＴ国際公開第ＷＯ
９５／１３０７５号に提示されている。その内容全て
は参考としてここに取り込む。
はリゾフィリンである。リゾフィリンは、造血機能調節
物及びリゾホスファチジン酸アシルＣｏＡ：アシルトラ
ンスフェラーゼ阻害剤として、A. Graul等により既に研
究されている。“Drugs Future”第２２巻（５）、第４
９２頁乃至第４９８頁（１９９７年）の内容全ては参考
としてここに取り込む。また、リゾフィリンは低酸素症
による組織障害を防ぐものとしてＰＣＴ国際公開第ＷＯ
９５／１３０７５号に提示されている。その内容全て
は参考としてここに取り込む。
【００１２】本発明に使用される組成物は、この技術分
野に知られているいかなる標準傷処置としても、例えば
固形傷手当用品（包帯等のドレッシング）、半固形ジェ
ル又は水様形態のこれら物質を含む軟膏として、製剤で
きる。適当な固形傷手当物品には、例えば、物質がコー
トされている織布又は不織布ウェブ、又は物質が含浸し
ているコラーゲンスポンジ等の種々の徐放製剤がある。
半固形ジェル又は軟膏は、好ましくは、０．１％乃至
２．０％のジェル化剤（例えばカルボキシメチルセルロ
ースナトリウム）を含み、任意に防腐剤と標準薬学的賦
形剤を含む水性ビヒクルを含む。
野に知られているいかなる標準傷処置としても、例えば
固形傷手当用品（包帯等のドレッシング）、半固形ジェ
ル又は水様形態のこれら物質を含む軟膏として、製剤で
きる。適当な固形傷手当物品には、例えば、物質がコー
トされている織布又は不織布ウェブ、又は物質が含浸し
ているコラーゲンスポンジ等の種々の徐放製剤がある。
半固形ジェル又は軟膏は、好ましくは、０．１％乃至
２．０％のジェル化剤（例えばカルボキシメチルセルロ
ースナトリウム）を含み、任意に防腐剤と標準薬学的賦
形剤を含む水性ビヒクルを含む。
【００１３】本発明による組成物の活性物質の濃度は、
意図する投与形態と放出期間に依存する。物質は１μＭ
乃至１０ｍＭの濃度範囲で活性であると考えられ、好ま
しくは１０μＭ乃至１ｍＭであり、より好ましくは２０
μＭ乃至５００μＭであり、いかなるジェル、軟膏又は
固形又は徐放製剤も、好ましくは使用中傷の表面で同様
の濃度となるようにすべきである。例えば薬剤は、好ま
しくは０．００１％ｗ／ｖ乃至５．０％ｗ／ｖ、より好
ましくは０．０１％ｗ／ｖ乃至１％ｗ／ｖの濃度範囲で
物質を含む。
意図する投与形態と放出期間に依存する。物質は１μＭ
乃至１０ｍＭの濃度範囲で活性であると考えられ、好ま
しくは１０μＭ乃至１ｍＭであり、より好ましくは２０
μＭ乃至５００μＭであり、いかなるジェル、軟膏又は
固形又は徐放製剤も、好ましくは使用中傷の表面で同様
の濃度となるようにすべきである。例えば薬剤は、好ま
しくは０．００１％ｗ／ｖ乃至５．０％ｗ／ｖ、より好
ましくは０．０１％ｗ／ｖ乃至１％ｗ／ｖの濃度範囲で
物質を含む。
【００１４】また、本発明は、傷治癒中に傷痕が少なく
なる傷の処置方法を提供する。この方法は、（ａ）アデ
ニリルシクラーゼ作用物質(agonist)、（ｂ）サイクリ
ック３’，５’−アデノシンモノホスフェート（ｃＡＭ
Ｐ）及びその塩と誘導体、及び（ｃ）ホスホジエステラ
ーゼ阻害剤からなる群から選択される、１以上の物質を
有効量含む組成物を傷に適用する。好ましくは組成物
は、外科切開等の急性の傷に適用する。組成物は好まし
くは傷の２４時間以内、より好ましくは６時間以内に適
用される。
なる傷の処置方法を提供する。この方法は、（ａ）アデ
ニリルシクラーゼ作用物質(agonist)、（ｂ）サイクリ
ック３’，５’−アデノシンモノホスフェート（ｃＡＭ
Ｐ）及びその塩と誘導体、及び（ｃ）ホスホジエステラ
ーゼ阻害剤からなる群から選択される、１以上の物質を
有効量含む組成物を傷に適用する。好ましくは組成物
は、外科切開等の急性の傷に適用する。組成物は好まし
くは傷の２４時間以内、より好ましくは６時間以内に適
用される。
【００１５】
【発明の実施の形態】以下、図面を参照して本発明をさ
らに詳細に説明する。方法１ 本発明に使用する物質の、生体外におけるフィブロブラ
スト細胞増殖に対する効果を以下のように評価した。
らに詳細に説明する。方法１ 本発明に使用する物質の、生体外におけるフィブロブラ
スト細胞増殖に対する効果を以下のように評価した。
【００１６】フォルスコリンＦ６８８６、ジブチリルサ
イクリックＡＭＰ Ｄ０６２７とＩＢＭＸ １７０１８
は全てシグマケミカル社（イギリス国）から取得した。
血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）はイギリス国、ＯＸ１
４・３ＹＳ アビンドンにあるＲ＆Ｄシステム社から取
得した。メチレンブルーＭ／４８７０／４５はイギリス
国、ＬＥ１１・ＯＲＧ ラフバラにあるフィソンス社か
ら取得した。
イクリックＡＭＰ Ｄ０６２７とＩＢＭＸ １７０１８
は全てシグマケミカル社（イギリス国）から取得した。
血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）はイギリス国、ＯＸ１
４・３ＹＳ アビンドンにあるＲ＆Ｄシステム社から取
得した。メチレンブルーＭ／４８７０／４５はイギリス
国、ＬＥ１１・ＯＲＧ ラフバラにあるフィソンス社か
ら取得した。
【００１７】包皮からの大人のヒト皮膚フィブロブラス
トを、細胞培養皿で１０％牛胎児血清（ＦＢＳ）含有ダ
ルベコス（Dulbeccos）変性イーグルス培地（ＤＭＥ
Ｍ）の存在で成長させた。細胞が９０％融合したら、培
地を吸い込み滅菌リン酸緩衝生理食塩水１０ｍｌと置き
換えた。これを吸い込み、滅菌トリプシン２ｍｌと置き
換え、細胞が培養皿から離れるようにした。１０％ＦＢ
Ｓ−ＤＭＥＭ８ｍｌをプレートに加えトリプシンを不活
性化した。
トを、細胞培養皿で１０％牛胎児血清（ＦＢＳ）含有ダ
ルベコス（Dulbeccos）変性イーグルス培地（ＤＭＥ
Ｍ）の存在で成長させた。細胞が９０％融合したら、培
地を吸い込み滅菌リン酸緩衝生理食塩水１０ｍｌと置き
換えた。これを吸い込み、滅菌トリプシン２ｍｌと置き
換え、細胞が培養皿から離れるようにした。１０％ＦＢ
Ｓ−ＤＭＥＭ８ｍｌをプレートに加えトリプシンを不活
性化した。
【００１８】得られた流体を２０００ｒｐｍで８分間回
転した。上清を吸い込み滅菌０％ＦＢＳ−ＤＭＥＭで置
き換えた。細胞粒（cell pellet）を取り外し、滅菌５
ｍｌピペットを用いて穏やかに混合した。５０００細胞
を含む細胞懸濁液１００μｌを９６穴培養皿の各穴に加
えた。細胞を１０％ＦＢＳ−ＤＭＥＭで一晩付着させ
た。その後培地を、０％又は２％又は５％ＦＢＳ−ＤＭ
ＥＭ１００ｍｌで置き換えた。
転した。上清を吸い込み滅菌０％ＦＢＳ−ＤＭＥＭで置
き換えた。細胞粒（cell pellet）を取り外し、滅菌５
ｍｌピペットを用いて穏やかに混合した。５０００細胞
を含む細胞懸濁液１００μｌを９６穴培養皿の各穴に加
えた。細胞を１０％ＦＢＳ−ＤＭＥＭで一晩付着させ
た。その後培地を、０％又は２％又は５％ＦＢＳ−ＤＭ
ＥＭ１００ｍｌで置き換えた。
【００１９】テスト化合物（ＩＢＭＸ、フォルスコリン
とジブチリルサイクリックＡＭＰ）を、エタノール、Ｆ
ＢＳ及びＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）でそれぞれ
ストック濃度として準備した。その濃度はフォルスコリ
ン１０ｍｇ／ｍｌ＝２５ｍＭ，ＩＢＭＸ５ｍｇ／ｍｌ＝
２３ｍＭ、及びジブチリルサイクリックＡＭＰ１０ｍｇ
／ｍｌ＝２０ｍＭである。
とジブチリルサイクリックＡＭＰ）を、エタノール、Ｆ
ＢＳ及びＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）でそれぞれ
ストック濃度として準備した。その濃度はフォルスコリ
ン１０ｍｇ／ｍｌ＝２５ｍＭ，ＩＢＭＸ５ｍｇ／ｍｌ＝
２３ｍＭ、及びジブチリルサイクリックＡＭＰ１０ｍｇ
／ｍｌ＝２０ｍＭである。
【００２０】各化合物の最終濃度は、適当な血清又はＤ
ＭＥＭ含有血清中、１００μＭ乃至０．１μＭの範囲で
ある。幾つかの実験では、細胞を５０ｎｇ／ｍｌのＰＤ
ＧＦ１００ｍｌと共にインキュベートし、その後各ｃＡ
ＭＰ上昇剤を直ぐに添加して所望の濃度にした。他の実
験では、ｃＡＭＰ上昇剤はフィブロブラストと共に５時
間インキュベートして、その後１５ｎｇ／ｍｌのＰＤＧ
Ｆ１００ｍｌを添加した。
ＭＥＭ含有血清中、１００μＭ乃至０．１μＭの範囲で
ある。幾つかの実験では、細胞を５０ｎｇ／ｍｌのＰＤ
ＧＦ１００ｍｌと共にインキュベートし、その後各ｃＡ
ＭＰ上昇剤を直ぐに添加して所望の濃度にした。他の実
験では、ｃＡＭＰ上昇剤はフィブロブラストと共に５時
間インキュベートして、その後１５ｎｇ／ｍｌのＰＤＧ
Ｆ１００ｍｌを添加した。
【００２１】テスト物質の添加の後、細胞を３日間３７
℃インキュベータで増殖させ、その後、メチレンブルー
アッセイ（M. ElliotおよびN. Auerspergの“Biotechni
c &Histochemistry”、第６８巻（１）、１９９３年、
第１１３頁乃至第１１７頁に詳細に説明されている）に
より細胞増殖の量を定量した。
℃インキュベータで増殖させ、その後、メチレンブルー
アッセイ（M. ElliotおよびN. Auerspergの“Biotechni
c &Histochemistry”、第６８巻（１）、１９９３年、
第１１３頁乃至第１１７頁に詳細に説明されている）に
より細胞増殖の量を定量した。
【００２２】これらの実験では、血小板由来成長因子
（ＰＤＧＦ）を、０％ＦＢＳ−ＤＭＥＭで希釈した１５
ｎｇ／ｍｌの濃度で、ポジティブ対照として使用した。
初めに図１のデータを参照すると、ＰＤＧＦ刺激フィブ
ロブラスト増殖は２５ｍＭ，５０ｍＭ及び１００ｍＭの
濃度のフォルスコリン、ジブチリルｃＡＭＰ及びＩＢＭ
Ｘで減少することがわかる。同様に、図２及び図３か
ら、フォルスコリン、ジブチリルｃＡＭＰの両方が生体
外のＰＤＧＦ刺激フィブロブラスト増殖に対して濃度依
存効果を有することがわかる。
（ＰＤＧＦ）を、０％ＦＢＳ−ＤＭＥＭで希釈した１５
ｎｇ／ｍｌの濃度で、ポジティブ対照として使用した。
初めに図１のデータを参照すると、ＰＤＧＦ刺激フィブ
ロブラスト増殖は２５ｍＭ，５０ｍＭ及び１００ｍＭの
濃度のフォルスコリン、ジブチリルｃＡＭＰ及びＩＢＭ
Ｘで減少することがわかる。同様に、図２及び図３か
ら、フォルスコリン、ジブチリルｃＡＭＰの両方が生体
外のＰＤＧＦ刺激フィブロブラスト増殖に対して濃度依
存効果を有することがわかる。
【００２３】いかなる理論に結び付けることも望まない
が、ｃＡＭＰが、血清又は成長因子に応答して細胞増殖
が生ずるのに重要であるマイトジェン活性化プロテイン
キナーゼ（ＡＰＫ）をリン酸化することにより、ＰＤＧ
Ｆ刺激細胞増殖を減少させると考えられる。さらに、治
癒の間傷においてサイクリックＡＭＰレベルが上昇する
場合この効果がかなりの傷痕の減少をもたらすことが期
待される。
が、ｃＡＭＰが、血清又は成長因子に応答して細胞増殖
が生ずるのに重要であるマイトジェン活性化プロテイン
キナーゼ（ＡＰＫ）をリン酸化することにより、ＰＤＧ
Ｆ刺激細胞増殖を減少させると考えられる。さらに、治
癒の間傷においてサイクリックＡＭＰレベルが上昇する
場合この効果がかなりの傷痕の減少をもたらすことが期
待される。
【００２４】実施例１ 傷痕を減らすために急性の傷に適用する、種々の量のＩ
ＢＭＸを含む一連の局所ジェル軟膏組成物を、周囲温度
で以下の成分を混合して製造する。 ０．０５％ｗ／ｖ，０．２５％ｗ／ｖ，１．０％ｗ／ｖ
及び５．０％ｗ／ｖのＩＢＭＸ ２５％ｗ／ｖのプロピレングリコール ３％ｗ／ｖのアルギン酸ナトリウム １％ｗ／ｖのカルボキシメチルセルロース ０．３５％ｗ／ｖのヒドロキシエチルセルロース ０．３％ｗ／ｖのＮａＣｌ １００％まで蒸溜水 得られた透明なジェル軟膏は、滅菌条件下で製造される
とき、傷に直接適用することが意図されている。
ＢＭＸを含む一連の局所ジェル軟膏組成物を、周囲温度
で以下の成分を混合して製造する。 ０．０５％ｗ／ｖ，０．２５％ｗ／ｖ，１．０％ｗ／ｖ
及び５．０％ｗ／ｖのＩＢＭＸ ２５％ｗ／ｖのプロピレングリコール ３％ｗ／ｖのアルギン酸ナトリウム １％ｗ／ｖのカルボキシメチルセルロース ０．３５％ｗ／ｖのヒドロキシエチルセルロース ０．３％ｗ／ｖのＮａＣｌ １００％まで蒸溜水 得られた透明なジェル軟膏は、滅菌条件下で製造される
とき、傷に直接適用することが意図されている。
【００２５】実施例２ ＩＢＭＸの代りにリゾフィリンを用いて、実施例１で説
明したように一連の局所ジェル軟膏組成物を製造した。
得られた透明なジェル軟膏は、滅菌条件下で製造される
とき、傷に直接適用することが意図されている。上記の
製法と実施例は説明のためだけに記載した。特許請求の
範囲内にある多くの他の実施形態が当業者に明らかであ
る。
明したように一連の局所ジェル軟膏組成物を製造した。
得られた透明なジェル軟膏は、滅菌条件下で製造される
とき、傷に直接適用することが意図されている。上記の
製法と実施例は説明のためだけに記載した。特許請求の
範囲内にある多くの他の実施形態が当業者に明らかであ
る。
【００２６】好適な実施態様を以下に示す。 （１）前記アデニリルシクラーゼ作用物質がフォルスコ
リンを含む請求項１に記載の使用。 （２）前記ｃＡＭＰ誘導体又は塩は以下の構造式を有す
る、請求項１又は実施態様（１）に記載の使用。
リンを含む請求項１に記載の使用。 （２）前記ｃＡＭＰ誘導体又は塩は以下の構造式を有す
る、請求項１又は実施態様（１）に記載の使用。
【化２】 ここで、ＹとＺはそれぞれ、Ｈ又はブチリルからなる群
から選択され、Ｘは、Ｈ，−Ｂｒ，−ＳＣＨ3 ，−Ｓ
Ｈ，−ＯＨ及び−ＮＨ2 からなる群から選択され、Ｗ
は、Ｈ又は薬学的に許容されるカチオンである。
から選択され、Ｘは、Ｈ，−Ｂｒ，−ＳＣＨ3 ，−Ｓ
Ｈ，−ＯＨ及び−ＮＨ2 からなる群から選択され、Ｗ
は、Ｈ又は薬学的に許容されるカチオンである。
【００２７】（３）前記ｃＡＭＰ誘導体はジブチリルｃ
ＡＭＰ又はその塩を含む実施態様（２）に記載の使用。 （４）前記ホスホジエステラーゼ阻害剤は、イソブチル
メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、パパベリン、キサンチ
ン、ロリプラム、テオフィリン、カフェイン、ペントキ
シフィリン、リゾフィリン、ホスホジエステラーゼ３阻
害剤、ホスホジエステラーゼ４阻害剤、又はベータアド
レナリン性作用物質からなる群から選択される請求項
１、実施態様（１）乃至実施態様（３）のいずれか１項
に記載の使用。 （５）前記ホスホジエステラーゼ阻害剤は、イソブチル
メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）を含む実施態様（４）に
記載の使用。
ＡＭＰ又はその塩を含む実施態様（２）に記載の使用。 （４）前記ホスホジエステラーゼ阻害剤は、イソブチル
メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、パパベリン、キサンチ
ン、ロリプラム、テオフィリン、カフェイン、ペントキ
シフィリン、リゾフィリン、ホスホジエステラーゼ３阻
害剤、ホスホジエステラーゼ４阻害剤、又はベータアド
レナリン性作用物質からなる群から選択される請求項
１、実施態様（１）乃至実施態様（３）のいずれか１項
に記載の使用。 （５）前記ホスホジエステラーゼ阻害剤は、イソブチル
メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）を含む実施態様（４）に
記載の使用。
【００２８】（６）前記ホスホジエステラーゼ阻害剤
は、リゾフィリンを含む実施態様（４）に記載の使用。 （７）前記組成物は固形傷手当物質である請求項１、実
施態様（１）乃至実施態様（６）のいずれか１項に記載
の使用。 （８）前記組成物は前記物質を水性ビヒクルに含む半固
形ジェル又は軟膏である請求項１、実施態様（１）乃至
実施態様（５）のいずれか１項に記載の使用。
は、リゾフィリンを含む実施態様（４）に記載の使用。 （７）前記組成物は固形傷手当物質である請求項１、実
施態様（１）乃至実施態様（６）のいずれか１項に記載
の使用。 （８）前記組成物は前記物質を水性ビヒクルに含む半固
形ジェル又は軟膏である請求項１、実施態様（１）乃至
実施態様（５）のいずれか１項に記載の使用。
【００２９】
【発明の効果】以上述べたように、本発明により提供さ
れる組成物は、（ａ）アデニリルシクラーゼ作用物質、
（ｂ）サイクリック３’，５’−アデノシンモノホスフ
ェート（ｃＡＭＰ）及びその塩と誘導体、及び（ｃ）ホ
スホジエステラーゼ阻害剤からなる群から選択される１
以上の物質を含むので、傷におけるＣＡＭＰレベルを増
加させる作用をし、それによりＰＤＧＦ刺激細胞増殖を
減らし、傷痕を少なくすることができる効果がある。
れる組成物は、（ａ）アデニリルシクラーゼ作用物質、
（ｂ）サイクリック３’，５’−アデノシンモノホスフ
ェート（ｃＡＭＰ）及びその塩と誘導体、及び（ｃ）ホ
スホジエステラーゼ阻害剤からなる群から選択される１
以上の物質を含むので、傷におけるＣＡＭＰレベルを増
加させる作用をし、それによりＰＤＧＦ刺激細胞増殖を
減らし、傷痕を少なくすることができる効果がある。
【図１】ｃＡＭＰ上昇剤と前インキュベーション（５時
間）したときの、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）刺激
フィブロブラスト増殖に対する効果を示すグラフ図であ
る。
間）したときの、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）刺激
フィブロブラスト増殖に対する効果を示すグラフ図であ
る。
【図２】種々の濃度のフォルスコリンの、１０％牛胎児
血清（ＦＢＳ）の種々の濃度におけるＰＤＧＦ刺激フィ
ブロブラスト増殖に対する効果を示すグラフ図である。
血清（ＦＢＳ）の種々の濃度におけるＰＤＧＦ刺激フィ
ブロブラスト増殖に対する効果を示すグラフ図である。
【図３】種々の濃度のジブチリルｃＡＭＰの、牛胎児血
清（ＦＢＳ）の種々の濃度におけるフィブロブラスト増
殖に対する効果を示すグラフ図である。
清（ＦＢＳ）の種々の濃度におけるフィブロブラスト増
殖に対する効果を示すグラフ図である。
フロントページの続き (71)出願人 598010953 Ｅｒｓｋｉｎｅ Ｈｏｕｓｅ，68−73 Ｑ ｕｅｅｎ Ｓｔｒｅｅｔ，Ｅｄｉｎｂｕｒ ｇｈ ＥＨ２ ４ＮＨ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋ ｉｎｇｄｏｍ (72)発明者 スティーブン・ブロー イギリス国、ピーアール６・７キューエル ランカシャー、コーリー、ウィットル− ル−ウッズ、ハーベスト・ドライブ 40
Claims (1)
- 【請求項１】 （ａ）アデニリルシクラーゼ作用物質、
（ｂ）サイクリック３’，５’−アデノシンモノホスフ
ェート（ｃＡＭＰ）及びその塩と誘導体、及び（ｃ）ホ
スホジエステラーゼ阻害剤からなる群から選択される１
以上の物質の、傷痕減少用組成物製造のための使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9800640.6 | 1998-01-13 | ||
| GB9800640A GB2333041A (en) | 1998-01-13 | 1998-01-13 | Wound Composition |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11279080A true JPH11279080A (ja) | 1999-10-12 |
Family
ID=10825196
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11005837A Pending JPH11279080A (ja) | 1998-01-13 | 1999-01-12 | 傷痕を少なくするための組成物 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0930069A3 (ja) |
| JP (1) | JPH11279080A (ja) |
| AR (1) | AR014292A1 (ja) |
| AU (1) | AU1129699A (ja) |
| BR (1) | BR9900046A (ja) |
| CA (1) | CA2258445A1 (ja) |
| GB (1) | GB2333041A (ja) |
| SG (1) | SG77214A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA99193B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009298787A (ja) * | 2008-06-06 | 2009-12-24 | Lvmh Recherche | サバイビン発現の刺激による抗老化美容ケアの方法 |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1223937A2 (en) * | 1999-10-07 | 2002-07-24 | Novaneuron Inc. | Gene necessary for striatal function, uses thereof, and compounds for modulating same |
| GB0020588D0 (en) * | 2000-08-21 | 2000-10-11 | Pfizer Ltd | Treatment of wounds |
| CA2442809C (en) | 2001-04-13 | 2011-02-01 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Promoter for saccharide uptake |
| EP1435925A2 (en) * | 2001-10-17 | 2004-07-14 | University of Wales College of Medicine | Gap junctions and edhf |
| US8133903B2 (en) | 2003-10-21 | 2012-03-13 | Los Angeles Biomedical Research Institute at Harbor—UCLA Medical Center | Methods of use of inhibitors of phosphodiesterases and modulators of nitric oxide, reactive oxygen species, and metalloproteinases in the treatment of peyronie's disease, arteriosclerosis and other fibrotic diseases |
| GB0401398D0 (en) * | 2004-01-22 | 2004-02-25 | Arachnova Therapeutics Ltd | New theraputic use |
| TWI339578B (en) | 2004-10-29 | 2011-04-01 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Use of a pyridine compound for the preparation of a medicament for the treatment of skin lesions |
| GB2471504A (en) * | 2009-07-02 | 2011-01-05 | Paul Myott | Caffeine for use in the healing of damaged skin, body tissue, muscles, organs and hair |
| WO2017019709A1 (en) * | 2015-07-27 | 2017-02-02 | Cole Jeptha N | Composition and method for reducing scarring |
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|---|---|---|---|---|
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| AU2690684A (en) * | 1984-02-24 | 1985-09-10 | Kenji Adachi | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of hyperplastic diseases of the skin |
| SU1685448A1 (ru) * | 1988-07-26 | 1991-10-23 | Московский областной научно-исследовательский клинический институт им.М.Ф.Владимирского | Средство дл лечени себорейных кератопапиллом |
| JPH07247210A (ja) * | 1994-03-09 | 1995-09-26 | Sunstar Inc | 口腔用組成物 |
| DE59508773D1 (de) * | 1994-07-22 | 2000-11-09 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Dihydrobenzofurane |
| JPH0966097A (ja) * | 1995-08-31 | 1997-03-11 | Saitama Daiichi Seiyaku Kk | 皮膚欠損治療用被覆材 |
| DE19540798A1 (de) * | 1995-11-02 | 1997-05-07 | Hoechst Ag | Alkylxanthinphosphonate und Alkylxanthinphosphinoxide und deren Verwendung als Arzneimittel |
| JPH09194380A (ja) * | 1996-01-18 | 1997-07-29 | Kikkoman Corp | 皮膚創傷用治療剤 |
| JPH09194379A (ja) * | 1996-01-18 | 1997-07-29 | Kikkoman Corp | 皮膚創傷治療剤 |
-
1998
- 1998-01-13 GB GB9800640A patent/GB2333041A/en not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-01-12 AR ARP990100095A patent/AR014292A1/es unknown
- 1999-01-12 AU AU11296/99A patent/AU1129699A/en not_active Abandoned
- 1999-01-12 JP JP11005837A patent/JPH11279080A/ja active Pending
- 1999-01-12 CA CA002258445A patent/CA2258445A1/en not_active Abandoned
- 1999-01-12 EP EP99300201A patent/EP0930069A3/en not_active Withdrawn
- 1999-01-12 SG SG1999000045A patent/SG77214A1/en unknown
- 1999-01-12 ZA ZA9900193A patent/ZA99193B/xx unknown
- 1999-01-13 BR BR9900046-6A patent/BR9900046A/pt not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009298787A (ja) * | 2008-06-06 | 2009-12-24 | Lvmh Recherche | サバイビン発現の刺激による抗老化美容ケアの方法 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA99193B (en) | 2000-07-12 |
| AR014292A1 (es) | 2001-02-07 |
| SG77214A1 (en) | 2000-12-19 |
| AU1129699A (en) | 1999-08-05 |
| EP0930069A2 (en) | 1999-07-21 |
| GB2333041A (en) | 1999-07-14 |
| CA2258445A1 (en) | 1999-07-13 |
| EP0930069A3 (en) | 2000-04-19 |
| GB9800640D0 (en) | 1998-03-11 |
| BR9900046A (pt) | 2000-05-02 |
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