JPH11228570A

JPH11228570A - ５−（置換フェニル）−４−（３−インドリル）イミダゾール誘導体

Info

Publication number: JPH11228570A
Application number: JP10039459A
Authority: JP
Inventors: Tomoki Ota; 知己太田; Misa Nakanishi; 美砂中西; Kazuyuki Tomizawa; 一雪冨沢; Takeo Kobori; 武夫小堀; Yuriko Hatanaka; 百合子畠中
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute; Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute; Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-02-20
Filing date: 1998-02-20
Publication date: 1999-08-24

Abstract

(57)【要約】【課題】Ｃａ−カルモジュリン依存性ホスホジエステ
ラーゼ（ＰＤＥＩ）阻害作用を有する化合物を提供し、
ひいては脳血管閉塞後の中枢機能低下症、脳血管性痴呆
症、老人性痴呆症、記憶・学習機能障害等の疾患に対す
る脳循環及び中枢機能改善に役立てることにある。【解決手段】式【化１】［式中、Ｒ¹は式【化２】（式中、Ｒ²はアルキル基、ヒドロキシ基、シクロアル
キルメトキシ基またはアラルキルオキシ基を示す。）で
表される基、または式【化３】（式中、Ｒ³およびＲ⁴は同一または異なってアルコキシ
基を示し、Ｒ⁵は水素原子またはアルコキシ基を示
す。）で表される基を示す。］で表わされる５−（置換
フェニル）−４−（３−インドリル）イミダゾール誘導
体またはその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、Ｃａ−カルモジュ
リン依存性ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥＩ）阻害作用
を有する５−（置換フェニル）−４−（３−インドリ
ル）イミダゾール誘導体およびその塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、Ｃａ−カルモジュリン依存性ホス
ホジエステラーゼ（ＰＤＥＩ）を選択的に阻害し、細胞
内のｃＡＭＰやｃＧＭＰの濃度を上昇させ、脳血管拡張
作用や中枢機能改善作用を有する化合物としてはビンポ
セチン、８−メトキシメチル−ＩＢＭＸ、ＫＳ−５０５
等の化合物が知られている（Physiol.Rev.,1995,75(4),
725.）。しかしながら、本発明に係る５−（置換フェニ
ル）−４−（３−インドリル）イミダゾール骨格を有す
る化合物にＣａ−カルモジュリン依存性ホスホジエステ
ラーゼ（ＰＤＥＩ）阻害作用を有することの報告は一切
ない。

【０００３】一方、特開平２−１８８５７９号公報には
４−（３−インドリル）イミダゾール誘導体として、４
−（３−インドリル）−５−（４−メトキシフェニル）
−２−フェニルイミダゾールが開示されているが、本発
明に記載された化合物については具体例がない。また、
これらの化合物は抗炎症作用を有することが示されてい
るのみであり、本発明で示すＣａ−カルモジュリン依存
性ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥＩ）阻害作用に関する
報告はない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、Ｃａ
−カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ
Ｉ）を選択的に阻害する化合物を提供し、脳血管閉塞後
の中枢機能低下症、脳血管性痴呆症、老人性痴呆症、記
憶・学習機能障害等の疾患に対する脳循環及び中枢機能
改善に役立てることにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、Ｃａ−カ
ルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥＩ）
阻害作用を有する化合物を鋭意検討した結果、ある種の
４−（３−インドリル）イミダゾール骨格を有する化合
物が当該目的を満たすことを見いだし、さらにその知見
に基づき本発明を完成した。

【０００６】すなわち本発明は、式

【０００７】

【化４】

【０００８】［式中、Ｒ¹は式

【０００９】

【化５】

【００１０】（式中、Ｒ²はアルキル基、ヒドロキシ
基、シクロアルキルメトキシ基またはアラルキルオキシ
基を示す。）で表される基、または式

【００１１】

【化６】

【００１２】（式中、Ｒ³およびＲ⁴は同一または異なっ
てアルコキシ基を示し、Ｒ⁵は水素原子またはアルコキ
シ基を示す。）で表される基を示す。］で表わされる５
−（置換フェニル）−４−（３−インドリル）イミダゾ
ール誘導体またはその塩である。

【００１３】

【発明の実施の形態】本発明においてアルキル基とは炭
素数１〜６の直鎖または分枝状のアルキル基を意味し、
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブ
チル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イ
ソヘキシル基等が挙げられる。

【００１４】アルコキシ基とは炭素数１〜６の直鎖また
は分枝状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、
エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキ
シ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキ
シ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキ
シルオキシ基等が挙げられる。

【００１５】シクロアルキルメトキシ基とは、炭素数３
〜６のシクロアルキル基で置換されたメトキシ基を意味
し、例えばシクルプロピルメトキシ基、シクロブチルメ
トキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシル
メトキシ基等を挙げることができる。

【００１６】また、アラルキルオキシ基としては、例え
ばベンジルオキシ基、１−フェニルエトキシ基、２−フ
ェニルエトキシ基、１−フェニルプロポキシ基、２−フ
ェニルプロポキシ基、３−フェニルプロポキシ基、４−
フェニルブトキシ基、１−ナフチルメトキシ基、２−ナ
フチルメトキシ基等を挙げることができる。

【００１７】また、塩とは医薬的に享受されるものであ
ればよく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無
機酸塩やメタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩
等のスルホン酸塩等を挙げることができる。

【００１８】また、式（１）の化合物は、そのイミダゾ
ール部分に以下に示すような互変異性体を有し、これら
の互変異性体も本発明の化合物の範囲に含まれる。

【００１９】

【化７】

【００２０】（式中、Ｒ¹は前記と同意義である。）本発明の化合物は、例えば下記に示す製造スキームによ
り製造することができる。

【００２１】

【化８】

【００２２】［式中、Ｒ⁶は式

【００２３】

【化９】

【００２４】（式中、Ｒ⁷はアルキル基、シクロアルキ
ルメトキシ基またはアラルキルオキシ基を示す。）で表
される基、または式（１A)で表される基を示す。］すなわち、インドールとグリニャール試薬との交換反応
により、インドリルマグネシウムハライドとした後、式
（２）で表される酸クロライドを反応させることによ
り、式（３）で表される化合物を得る。

【００２５】ここで、グリニャール試薬としては、メチ
ルマグネシウムアイオダイド、エチルマグネシウムブロ
マイド、エチルマグネシウムアイオダイド、プロピルマ
グネシウムクロライド、プロピルマグネシウムブロマイ
ド等のアルキルマグネシウムハライドを用いることがで
き、反応溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒を用いることが
できる。反応温度は０℃から還流温度である。

【００２６】次いで、式（３）で表される化合物を酸化
して式（４）で表される化合物を得る。

【００２７】ここで、酸化剤としては二酸化セレン、ク
ロム酸、過マンガン酸カリウム、臭素、Ｎ−ブロモこは
く酸イミド、硝酸第二セリウムアンモニウム等を用いる
ことができる。反応溶媒としては使用する酸化剤によ
り、水、メタノール、エタノール、プロパノール、酢
酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ピリジン、塩化
メチレン、クロロホルム等の溶媒から適宜選択して用い
ることができる。

【００２８】また、式（４）で表される化合物はインド
ール−３−グリオキシリルクロライドと式（５）で表さ
れる化合物をルイス酸存在下、縮合することにより製造
することもできる。

【００２９】ここで、ルイス酸としては塩化アルミニウ
ム、無水塩化第二スズ、臭化亜鉛、無水四塩化チタン等
を用いることができ、反応溶媒としては塩化メチレン、
クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、
二硫化炭素、ニトロエタン、ニトロベンゼン等の溶媒を
単独または混合して用いることができる。反応温度とし
ては０℃から還流温度である。

【００３０】次いで、式（４）で表される化合物とベン
ズアルデヒドとを過剰のアンモニアまたはアンモニウム
塩存在下、反応させることにより本発明化合物（６）を
得ることができる。ここで、アンモニウム塩としては酢
酸アンモニウム、シュウ酸アンモニウム、炭酸アンモニ
ウム等を用いることができ、反応溶媒としては、酢酸、
プロピオン酸等の脂肪酸類、メタノール、エタノール等
のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の
エーテル類等を用いることができる。反応温度は室温か
ら還流温度である。

【００３１】さらに式（１）においてＲ¹が４−ヒドロ
キシフェニル基である化合物は式（６）においてＲ⁶が
４−（ベンジルオキシ）フェニル基である化合物を還元
することにより得ることができる。

【００３２】ここで、還元剤としてはパラジウム炭素−
水素等を用いることができ、反応溶媒としてはメタノー
ル、エタノール、酢酸等を用いることができる。反応温
度は０℃から室温である。

【００３３】

【発明の効果】本発明の化合物は、Ｃａ−カルモジュリ
ン依存性ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥＩ）阻害作用を
有し、細胞内のｃＡＭＰやｃＧＭＰの濃度を上昇させる
ことにより、薬理作用を発現する。ＰＤＥＩは血管平滑
筋、脳に多く存在し、ＰＤＥＩ阻害剤が脳血管拡張作用
や中枢機能改善作用を有することから脳血管閉塞後の中
枢機能低下症、脳血管性痴呆症、老人性痴呆症、記憶・
学習機能障害等の疾患に対する脳循環または中枢機能改
善に有用である。

【００３４】

【実施例】以下、実施例及び試験例を挙げて本発明を更
に詳細に説明する。

【００３５】また、実施例１〜５により製造した化合物
の構造式を表１に示す。

【００３６】

【表１】

【００３７】実施例１５−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−（３−イン
ドリル）−２−フェニルイミダゾール（１）４−（ベンジルオキシ）フェニル酢酸(0.95g,3.9
mmol)を塩化チオニル(3ml)に溶かし、２時間加熱還流し
た後、減圧下にて濃縮した。残留物にベンゼンを加え、
減圧下にて濃縮した。この操作を３回行って得た残留物
をジエチルエーテル(30ml)に溶かした（Ａ溶液）。一
方、アルゴン雰囲気下、インドール(0.53g,4.5mmol)を
エーテル(30ml)に溶かし、氷冷後、エチルマグネシウム
ブロマイド（３Ｍエーテル溶液、1.3ml,3mmol）を加
え、室温で１時間、更に、加熱還流にて１時間撹拌し
た。この反応液を−５℃に冷却し、先に合成したＡ溶液
を滴下した。滴下後、室温に戻した後、１時間加熱還流
した。反応液を室温に戻した後、氷水中にあけ、酢酸エ
チルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、２
−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（３−インド
リル）エタノン(0.18g)を得た。

【００３８】¹Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,DMSO-d₆)δ(ppm);4.0
7(s,2H),5.06(s,2H),6.94(d,J=8.6Hz,2H),7.10-7.50(m,
10H),8.10-8.20(m,1H),8.51(d,J=3.1Hz,1H)。ＭＡＳＳ(m/e);341(M⁺)。

【００３９】（２）２−（４−ベンジルオキシフェニ
ル）−１−（３−インドリル）エタノン(0.23g,0.67mmo
l)を１，４−ジオキサン(5ml)に溶かし、酸化セレン(0.
15g,1.4mmol)を加え、２０時間加熱還流した。反応液は
ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去して得た残留物をカラムクロマトグラフィーで精
製し、２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（３
−インドリル）エタンジオン(0.17g)を得た。

【００４０】¹Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl₃)δ(ppm);5.15
(s,2H),7.03(d,J=8.6Hz,2H),7.30-7.50(m,8H),7.92(d,J
=3.0Hz,2H),8.07(d,J=8.6Hz,2H),8.40-8.50(m,1H),8.82
(bs,1H)。ＭＡＳＳ(m/e);355(M⁺)。

【００４１】（３）２−（４−ベンジルオキシフェニ
ル）−１−（３−インドリル）エタンジオン(0.17g,0.4
8mmol)とベンズアルデヒド(0.15g,1.47mmol)の酢酸(5m
l)溶液に酢酸アンモニウム(0.37g,0.5mmol)を加え６時
間還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、水にあ
け、飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和した。混合液を酢
酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製
し、表題化合物(0.20g)を得た。

【００４２】¹Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl₃)δ(ppm);5.03
(s,2H),6.87(d,J=8.6Hz,2H),7.05-7.55(m,12H),7.58(d,
J=8.6Hz,2H),7.91(d,J=8.6Hz,2H),8.40(bs,1H)。ＭＡＳＳ(m/e);441(M⁺)。

【００４３】実施例２５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（３−インドリ
ル）−２−フェニルイミダゾール５−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−（３−イン
ドリル）−２−フェニルイミダゾール(0.14g,0.31mmol)
をメタノール(5ml)に溶かし、１０％パラジウム炭素(10
mg)を加え、水素ガス雰囲気下、室温で３時間撹拌し
た。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した後、残留物をカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(0.065g)を
得た。

【００４４】¹Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl₃)δ(ppm);6.71
(d,J=8.2Hz,2H),6.95-7.10(m,1H),7.15-7.25(m,1H),7.3
0-7.50(m,10H),7.95(d,J=8.0Hz,2H)。ＭＡＳＳ(m/e);351(M⁺)。

【００４５】実施例３５−〔４−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル〕−４
−（３−インドリル）−２−フェニルイミダゾール（１）（シクロヘキシルメトキシ）フェニルエーテル
(3.6g,19.0mmol)と市販のインドール−３−グリオキシ
リルクロライド(2.0g,9.6mmol)をジクロロメタン−ニト
ロエタン(15ml-15ml)に加えた後、氷冷した。この混合
物に無水塩化アルミニウム(3.8g,28.5mmol)を少量ずつ
加えた後、５０℃にて１３時間撹拌した。反応溶液を氷
水中にあけ、次いで、希硫酸を加え、酢酸エチル−テト
ラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。抽出液を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、２−
〔４−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル〕−１−
（３−インドリル）エタンジオン(1.22g)を得た。

【００４６】（２）２−〔４−（シクロヘキシルメトキ
シ）フェニル〕−１−（３−インドリル）エタンジオン
(0.33g,0.92mmol)とベンズアルデヒド(0.28g,2.75mmol)
の酢酸(5ml)溶液に酢酸アンモニウム(1.4g,18.2mmol)を
加え３時間還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、
水にあけ、飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和した。混合
液を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィーで
精製し、表題化合物(0.39g)を得た。

【００４７】¹Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl₃)δ(ppm);0.97-
2.08(m,11H),3.72(d,J=6Hz,2H),6.79(t,J=8.0Hz,2H),7.
10-7.60(m,9H),7.92(d,J=7.0Hz,2H),8.34(bs,1H)。ＭＡＳＳ(m/e);447(M⁺)。

【００４８】実施例３と同様にして以下の実施例４、５
の化合物を得た。

【００４９】実施例４４−（３−インドリル）−２−フェニル−５−（２，
３，４−トリメトキシフェニル）イミダゾール ¹ Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl₃)δ(ppm);3.80(s,3H),3.88
(s,3H),3.93(s,3H),6,45(t,J=8.0Hz,1H),7.05-7.49(m,7
H),7.94(d,J=8.0Hz,2H),8.45(bs,1H)。ＭＡＳＳ(m/e);425(M⁺)。

【００５０】実施例５４−（３−インドリル）−５−（４−メチルフェニル）
−２−フェニルイミダゾール ¹ Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl₃)δ(ppm);2.31(s,3H),7.05-
7.10(m,2H),7.10-7.57(m,10H),7.92(d,J=8.4Hz,2H),8.3
7(bs,1H)。ＭＡＳＳ(m/e);349(M⁺)。

【００５１】試験例１ＰＤＥＩ阻害作用ＰＤＥＩは牛大脳より調製し、Masuokaらの２段階法（B
iochem.Biophys.Res.Commun.,169,315-322）に準じて測
定した。

【００５２】50mMＴｒｉｓ−ＨＣｌ(pH8.0)、5mM塩化マ
グネシウム、0.1mg/ml牛血清アルブミン、0.2mM塩化カ
ルシウム、100U/mlカルモジュリンの反応混合液にＰＤ
ＥＩ溶液とＤＭＳＯに溶解した被験化合物を試験管に加
え200μlとした。試験管に基質として5μM［８−³Ｈ］
ｃＡＭＰ(50μl,23.125Kbq/ml)を加え（終濃度1μM、4.
625KBq/ml）最終容量250μlとして、３０℃で１５分間
水浴中にて反応させた。なお、このときの反応混合液の
各物質の濃度は250μlでの最終濃度で、ＤＭＳＯの最終
濃度は１％になるようにした。反応は試験管を沸騰水浴
中に移し５分間加熱することにより停止させ、その後、
氷水中に移し冷却した。

【００５３】次に、1mg/ml蛇毒(50μl)を加え、３０℃
で１０分間反応させた後、水(2ml)を加え、陽イオン交
換樹脂カラム［Ｂｉｏ−Ｒａｄ社製、ＡＧ５０Ｗ−Ｘ４
（樹脂容量;0.2ml）］に反応液を通した。水で未反応物
を十分洗浄した後、樹脂に吸着した放射性アデノシンを
１Ｎ-アンモニア水(1ml)で溶出させ放射活性測定用のバ
イアルに受け、液体シンチレーション(7ml)を加え、撹
拌した。［³Ｈ］アデノシンのＤＰＭ値を液体シンチレ
ーションカウンターで測定し、その数値を酵素活性とし
た。

【００５４】被験化合物のＰＤＥＩに対する阻害活性
は、溶媒処置群と比較することにより評価した。結果を
表２に示す。

【００５５】

【表２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者冨沢一雪東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者小堀武夫神奈川県厚木市毛利台３−27−14 (72)発明者畠中百合子茨城県つくば市吾妻２丁目１−２ 713− 1202

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】［式中、Ｒ¹は式【化２】（式中、Ｒ²はアルキル基、ヒドロキシ基、シクロアル
キルメトキシ基またはアラルキルオキシ基を示す。）で
表される基、または式【化３】（式中、Ｒ³およびＲ⁴は同一または異なってアルコキシ
基を示し、Ｒ⁵は水素原子またはアルコキシ基を示
す。）で表される基を示す。］で表わされる５−（置換
フェニル）−４−（３−インドリル）イミダゾール誘導
体またはその塩。