JPH11222497A - 結晶性塩酸アムルビシン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 保存時の安定性が優れた塩酸アムルビシ
ンの結晶の提供。 【解決手段】 粉末Ｘ線回折図において下記の回折角
（２θ）、相対強度を示す結晶性塩酸アムルビシン。 【表１】

Description

【発明の詳細な説明】

【0001】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品として有用
な塩酸アムルビシンの結晶に関するものである。

【0002】

【従来の技術】特公平３−５３９７号には、式：

【化１】 で表される（７Ｓ，９Ｓ）−９−アセチル−９−アミノ
−７−［（２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペンタピ
ラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ
−６，１１−ジヒドロキシ−５，１２−ナフタセンジオ
ン・塩酸塩(以下、塩酸アムルビシンと称す)の製造方法
とその癌化学療法剤としての用途が記載されている。し
かし、本公報には、塩酸アムルビシンの製造方法につい
ては記載されているが、熱安定性が優れた結晶性塩酸ア
ムルビシンについての言及はない。特許公報第２６０３
４８０号には、Ｌ−システイン等を含有する塩酸アムル
ビシンの安定化された製剤が記載されている。しかし、
本公報には、安定化された注射剤等のための製剤につい
ては記載されているが、医薬品または医薬原体としての
塩酸アムルビシン自身の安定化については記載されてい
ない。

【0003】

【発明が解決しようとする課題】塩酸アムルビシンに関
して、医薬原体として保存する際に同一品質を維持でき
る優れた安定性が望まれ、また医薬品として一定の品質
および一定の作用効果を確保できる特定の結晶形が望ま
れていた。すなわち、本発明の課題は、保存時の安定性
が優れた結晶性塩酸アムルビシンおよびその製造方法を
提供することにある。

【0004】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、塩酸アム
ルビシンの結晶形に関して鋭意検討した結果、塩酸アム
ルビシンの数種の結晶形のうち特定の結晶が非常に優れ
た熱安定性を有していることを見出し、本発明を完成す
るに至った。すなわち、本発明は、以下のとおりであ
る。 ［１］ 粉末Ｘ線回折図において下記の回折角（２
θ）、相対強度を示す結晶性塩酸アムルビシン（以下、
β型結晶性塩酸アムルビシンと称する）。

【表２】 ［２］ 塩酸アムルビシンを１５℃以上の温度で結晶化
させることを特徴とする［１］記載の結晶性塩酸アムル
ビシンの製造方法。 ［３］ 含水親水性有機溶媒から結晶化させることを特
徴とする［２］記載の製造方法。 ［４］ ｐＨを１．５〜４に調整した塩酸アムルビシン
の水または含水親水性有機溶媒の溶液を親水性有機溶媒
に加えて、１５〜５０℃の温度範囲で結晶化させること
を特徴とする［２］記載の製造方法。 ［５］ 結晶化温度が２２〜４０℃である［２］、
［３］または［４］記載の製造方法。 ［６］ 親水性有機溶媒がアセトン、イソプロパノール
またはアセトニトリルである［３］、［４］または
［５］記載の製造方法。 ［７］ ［１］記載の結晶性塩酸アムルビシンを水に溶
解し、凍結乾燥することによる塩酸アムルビシン凍結乾
燥製剤の製造方法。 ［８］ ［１］記載の結晶性塩酸アムルビシンおよびＬ
−システインまたはその塩を水に溶解し、ｐＨ２〜５に
調整し、凍結乾燥することによる［７］記載の塩酸アム
ルビシン凍結乾燥製剤の製造方法。 ［９］ 凍結乾燥製剤を製造する際の［１］記載の結晶
性塩酸アムルビシンの使用。 ［１０］ ［１］記載の結晶性塩酸アムルビシンを含有
する医薬組成物。

【0005】本発明のβ型結晶性塩酸アムルビシンは、塩酸
アムルビシンを１５℃以上の温度で結晶化させることに
より製造することができる。具体的には、含水親水性有
機溶媒等の塩酸アムルビシン難溶性溶媒から１５℃以上
の温度で結晶化させることにより製造することができ
る。塩酸アムルビシンを１５℃以上の温度で結晶化させ
るには、例えば、塩酸アムルビシンの溶液を塩酸アムル
ビシン難溶性溶媒中に加えることにより行うことができ
る。具体的には、例えば、(a) 塩酸アムルビシンの水ま
たは含水親水性有機溶媒による溶液を、(b) 親水性有機
溶媒に加えて、１５℃以上で結晶化させることにより本
発明の結晶性塩酸アムルビシンを製造することができ
る。塩酸アムルビシンを溶解する溶媒としては、例え
ば、水または含水親水性有機溶媒が用いられる。塩酸ア
ムルビシン難溶性溶媒としては、塩酸アムルビシンを溶
解する溶媒と均一に混合し得る親水性有機溶媒が好まし
い。含水親水性有機溶媒としては、親水性有機溶媒と水
の混合溶媒が挙げられる。含水親水性有機溶媒における
水の量比としては、親水性有機溶媒に対して、例えば１
重量倍以上が挙げられ、好ましくは１〜３重量倍が挙げ
られる。塩酸アムルビシンを溶解する溶媒の使用量とし
ては、塩酸アムルビシンに対して、例えば５〜５０重量
倍が挙げられ、好ましくは１０〜３０重量倍が挙げられ
る。塩酸アムルビシン溶液は、酸を加えて、ｐＨを約
１．５〜４、特に約２〜３に調整するのが好ましい。酸
としては、例えば塩酸、炭素数１〜６の直鎖または分枝
鎖のアルカン酸等が挙げられ、具体的にはギ酸、酢酸、
プロピオン酸等が挙げられる。特に好ましい酸として
は、酢酸が挙げられる。塩酸アムルビシン溶液は、溶媒
中で、塩酸アムルビシンのフリー体であるアムルビシン
と塩酸を混合して調製することもできる。塩酸アムルビ
シン溶液は、０〜２０℃で調製・保存するのが好まし
く、特に０〜５℃で調製・保存するのが好ましい。

【0006】親水性有機溶媒としては、例えばケトン系有機
溶媒、アルコール系有機溶媒、ニトリル系有機溶媒、エ
ーテル系有機溶媒等またはこれらの混合溶媒が挙げられ
る。ケトン系有機溶媒としては、例えば炭素数３〜６の
直鎖または分枝鎖のケトン系有機溶媒が挙げられ、具体
的にはアセトン、２−ブタノン、３−ペンタノン、４−
メチル−２−ペンタノン等が挙げられ、好ましくはアセ
トンが挙げられる。アルコール系有機溶媒としては、例
えば炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖のアルコール系有
機溶媒が挙げられ、具体的にはメタノール、エタノー
ル、１−プロパノール、２−プロパノール等が挙げら
れ、好ましくは２−プロパノールが挙げられる。ニトリ
ル系有機溶媒としては、例えば炭素数２〜６の直鎖また
は分枝鎖のニトリル系有機溶媒が挙げられ、具体的には
アセトニトリル、プロピオニトリル等が挙げられ、好ま
しくはアセトニトリルが挙げられる。エーテル系有機溶
媒としては、炭素数４〜６の直鎖もしくは分枝鎖のエー
テル系有機溶媒、または５もしくは６員の環状エーテル
系有機溶媒が挙げられ、具体的にはジエチルエーテル、
メチル ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、
１，４−ジオキサン等が挙げられる。

【0007】塩酸アムルビシン溶液を加える親水性有機溶媒
(b)は、塩酸アムルビシン溶液に使用した親水性有機溶
媒と同じでも異なっていてもよい。塩酸アムルビシン溶
液を加える親水性有機溶媒の使用量としては、塩酸アム
ルビシン溶液に対して、例えば１〜１００重量倍が挙げ
られ、好ましくは５〜５０重量倍が挙げられ、特に好ま
しくは１０〜２０重量倍が挙げられる。結晶化温度は、
例えば１５〜５０℃、好ましくは２２〜４０℃が挙げら
れ、塩酸アムルビシン溶液を加える親水性有機溶媒の温
度をコントロールすることによって、上記温度範囲に保
持することができる。塩酸アムルビシン溶液を親水性有
機溶媒に加える時間は特に制限はないが、例えば１０分
〜１日が挙げられる。その後、結晶を十分析出させるた
めに、例えば３０分〜1日程度保温するのが好ましく、
特に１〜５時間程度保温するのが好ましい。なお、結晶
化時にあらかじめ得たβ型結晶性塩酸アムルビシンの結
晶を接種することにより、結晶化を速めることもでき
る。得られた結晶は、常法に従って、例えば、吸引濾過
や遠心濾過により濾取し、乾燥することにより本発明の
β型結晶性塩酸アムルビシンを得ることができる。ま
た、塩酸アムルビシンの他の型の結晶またはそれらの混
合物を上記に記載した条件で処理することにより、β型
結晶性塩酸アムルビシンに変換することもできる。

【0008】得られた塩酸アムルビシンの結晶が、結晶化に
用いた親水性有機溶媒を噛み込む場合がある。その場合
は、得られた結晶に水を吸収させた後、再度乾燥するこ
とで、その噛み込まれた親水性有機溶媒を除去すること
ができる。結晶に水を吸収させる方法としては、通常の
方法で行うことができる。例えば、高湿度の空気中で、
０〜５０℃で、好ましくは１０〜３０℃で、放置するこ
とで実施できる。高湿度の空気の相対湿度としては、例
えば５０〜９５％が挙げられ、好ましくは８０〜９０％
が挙げられる。放置する際の圧力としては、いかなる圧
力でもよいが、例えば１mmHg〜１気圧が挙げられ、好ま
しくは１０mmHg〜２００mmHgが挙げられる。結晶中の親
水性有機溶媒の残存量が所望の量となったことを確認し
て放置を終了すればよいが、通常１〜２４時間程度で放
置を終了すればよい。乾燥する方法としては、通常の方
法で行うことができる。例えば、減圧下、０〜５０℃
で、好ましくは１０〜３０℃で、放置することで実施で
きる。放置する際の圧力としては、例えば２００mmHg以
下が挙げられ、好ましくは１mmHg〜５０mmHgが挙げられ
る。結晶中の水の残存量が所望の量となったことを確認
して放置を終了すればよいが、通常１〜２４時間程度で
放置を終了すればよい。

【0009】β型結晶性塩酸アムルビシンを水に溶解し、凍
結乾燥することによって、塩酸アムルビシン凍結乾燥製
剤を製造することができる。好ましくは、β型結晶性塩
酸アムルビシンおよびＬ−システインまたはその塩を水
に溶解し、ｐＨ２〜５に調整し、凍結乾燥することによ
って、塩酸アムルビシン凍結乾燥製剤を製造することが
できる。具体的には、特許公報第２６０３４８０号記載
の方法に準じて実施できる。Ｌ−システインの塩として
は、例えば、塩酸塩、硫酸塩等が挙げられる。Ｌ−シス
テインまたはその塩の使用量としては、例えば、β型塩
酸アムルビシン２０ｍｇに対して０．１〜５０ｍｇが挙
げられ、好ましくは０．６〜９ｍｇが挙げられる。β型
結晶性塩酸アムルビシンおよびＬ−システインまたはそ
の塩の水溶液のｐＨは、例えば２〜５が好ましく、特に
好ましくは２．５〜３．５が挙げられる。この場合に、
ｐＨを調節するために、例えば水酸化ナトリウム、炭酸
ナトリウム等のアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩等、あ
るいは塩酸、硫酸等の無機酸等を加えることができる。
このようにして得られたｐＨを調整した溶液は、例え
ば、続いて、必要に応じて無菌濾過した後、バイヤル瓶
に充填して凍結乾燥を施し粉末状態の塩酸アムルビシン
凍結乾燥製剤を得ることができる。また、必要に応じて
通常の製剤成分として添加されうる賦型剤等の添加物
を、凍結乾燥の際またはその前後に加えることもでき
る。この塩酸アムルビシン凍結乾燥製剤は、使用時に注
射用蒸留水等に溶解して注射剤等として使用できる。

【0010】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【0011】実施例１β型結晶性塩酸アムルビシンの製造法 アムルビシン１．０ｇ、水１０ｇおよびアセトン６．７
ｇの混合液に０〜５℃で１Ｎ塩酸２．０５ｇと酢酸０．
７５ｇの混合液を加えｐＨ２．５に調整し、同温度で３
０分攪拌し溶解した。この溶液をアセトン２８０ｇ中に
３０〜３４℃で滴下し、同温度で３時間保温した。析出
した結晶を濾取し、アセトン９．８ｇで洗浄し、塩酸ア
ムルビシンの湿結晶を得た。本湿結晶に再度アセトン２
８０ｇおよび水１１．８ｇを加え、３０〜３４℃で１時
間保温し、結晶を濾取し、アセトン９．８ｇで洗浄後、
減圧下に室温で乾燥した。結晶に噛み込まれたアセトン
を除去するため、デシケーター中に、水を含ませた濾紙
と共に得られた結晶を入れ、室温で５０mmHgで８時間放
置することによって、水を吸収させ、室温で１０mmHg
で、放置することによって、乾燥することにより、β型
結晶性塩酸アムルビシン１．０２ｇを得た。

【0012】実施例２β型結晶性塩酸アムルビシンの製造法 アムルビシン１．５０ｇ、水１５ｇおよびアセトニトリ
ル１０．１ｇの混合液に０〜５℃で１Ｎ塩酸３．６５ｇ
と酢酸１．３１ｇの混合液を加えｐＨ２．５に調整し、
同温度で３０分攪拌し溶解した。この溶液をβ型結晶性
塩酸アムルビシンの種晶３ｍｇを含むアセトニトリル４
２０ｇ中に３０〜３４℃で注入し、同温度で３時間保温
した。析出した結晶を濾取し、アセトニトリルで洗浄
後、減圧下に室温で乾燥した。実施例１と同様にして、
結晶に噛み込まれたアセトニトリルを除去するため、得
られた結晶に水を吸収させ、再度室温で減圧下に乾燥す
ることにより、β型結晶性塩酸アムルビシン１．４４ｇ
を得た。

【0013】実施例３β型結晶性塩酸アムルビシンの製造法 アムルビシン１．５０ｇ、水１５ｇおよびイソプロパノ
ール１０．１ｇの混合液に０〜５℃で１Ｎ塩酸３．６５
ｇと酢酸１．３１ｇの混合液を加えｐＨ２．５に調整
し、同温度で３０分攪拌し溶解した。この溶液をβ型結
晶性塩酸アムルビシンの種晶３ｍｇを含むイソプロパノ
ール４２０ｇ中に３０〜３４℃で注入し、同温度で３時
間保温した。析出した結晶を濾取し、イソプロパノール
で洗浄後、減圧下に室温で乾燥した。実施例１と同様に
して、結晶に噛み込まれたイソプロパノールを除去する
ため、得られた結晶に水を吸収させ、再度室温で減圧下
に乾燥することにより、β型結晶性塩酸アムルビシン
１．１７ｇを得た。

【0014】参考例１他の結晶性塩酸アムルビシンの製造法 アムルビシン１．０ｇ、水１０ｇおよびアセトン６．７
ｇの混合液に０〜５℃で１Ｎ塩酸２．０５ｇと酢酸０．
７５ｇの混合液を加えｐＨ２．５に調整し、同温度で３
０分攪拌し溶解した。この溶液をアセトン２８０ｇ中に
１０〜１４℃で滴下し、同温度で３時間保温した。析出
した結晶を濾取し、アセトン９．８ｇで洗浄後、減圧下
に室温で乾燥した。実施例１と同様にして、結晶に噛み
込まれたアセトンを除去するため、得られた結晶に水を
吸収させ、再度室温で減圧乾燥することにより、他の結
晶性塩酸アムルビシン(以下、α型結晶性塩酸アムルビ
シンと称す)１．０７ｇを得た。

【0015】実施例４結晶性塩酸アムルビシンの粉末Ｘ線回折図 粉末X線回折パターンは、リガク電機(株)のＸ線回折装
置ＲＩＮＴ２５００ＶによりＣｕ・Ｋαの1.541Åを用
いて測定した。実施例１で得られたβ型結晶性塩酸アム
ルビシンの粉末Ｘ線回折図における回折角（２θ）、相
対強度は表２に示すとおりであり、またその回折図は図
１に示すとおりである。参考例１で得られたα型結晶性
塩酸アムルビシンの粉末Ｘ線回折図は図２に示すとおり
である。なお、回折角（２θ）の値は、標準的な精度を
有しており、例えば±０．１程度の精度を有している。
また、相対強度の値は、標準的な精度を有している。

【0016】実施例５結晶性塩酸アムルビシンの熱安定性 実施例１で得られたβ型結晶性塩酸アムルビシンおよび
参考例１で得られたα型結晶性塩酸アムルビシンの熱安
定性を、８０℃、２４時間保温した後に塩酸アムルビシ
ンをＨＰＬＣを用いて定量することによって測定した
（注：含量は試験開始時を１００％とした）。結果を表
３に示す。このように、本発明のβ型結晶性塩酸アムル
ビシンは、α型結晶性塩酸アムルビシンに比べて非常に
熱安定性が優れていることが判った。

【表３】 化合物 含量（％） ―――――――――――――― β型結晶 １００．４ α型結晶 ９２．２ ――――――――――――――

【0017】実施例６塩酸アムルビシン凍結乾燥製剤の製造 実施例１で得られたβ型結晶性塩酸アムルビシン２０ｍ
ｇ、Ｌ−システイン塩酸塩一水和物１２ｍｇ、および賦
型剤としてラクトース５０ｍｇを注射用蒸留水１０ｍｌ
に０〜５℃で溶解し、微量の水酸化ナトリウムおよび塩
酸でｐＨを約２．５に微調整して無菌濾過を行い、１８
ｍｌ容量バイヤルに充填して凍結乾燥を施し、ゴム栓を
しキャップシールすることにより塩酸アムルビシン凍結
乾燥製剤を得る。

【0018】実施例７塩酸アムルビシン凍結乾燥製剤の製造 実施例１で得られたβ型結晶性塩酸アムルビシン２０ｍ
ｇ、Ｌ−システイン塩酸塩一水和物３．２ｍｇ、および
賦型剤としてラクトース５０ｍｇを注射用蒸留水１０ｍ
ｌに０〜５℃で溶解し、微量の水酸化ナトリウムでｐＨ
を約３．０に微調整して無菌濾過を行い、１８ｍｌ容量
バイヤルに充填して凍結乾燥を施し、ゴム栓をしキャッ
プシールすることにより塩酸アムルビシン凍結乾燥製剤
を得る。

【0019】

【発明の効果】本発明の結晶性塩酸アムルビシンは、熱
安定性が極めて優れている。従って、本発明によって、
塩酸アムルビシンを一定の品質に保つことができるよう
になり、また一定の薬理効果を保持できるようになっ
た。

【0020】

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１で得られたβ型結晶性塩酸アムルビシ
ンの粉末Ｘ線回折図である。

【図２】参考例１で得られたα型結晶性塩酸アムルビシ
ンの粉末X線回折図である。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成１１年３月１７日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項９

【補正方法】変更

【補正内容】

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００２

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００２】

【従来の技術】特公平３−５３９７号には、式：

【化２】 で表される（７Ｓ，９Ｓ）−９−アセチル−９−アミノ
−７−［（２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペンタピ
ラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ
−６，１１−ジヒドロキシ−５，１２−ナフタセンジオ
ン・塩酸塩(以下、塩酸アムルビシンと称す)の製造方法
とその癌化学療法剤としての用途が記載されている。し
かし、本公報には、塩酸アムルビシンの製造方法につい
ては記載されているが、熱安定性が優れた結晶性塩酸ア
ムルビシンについての言及はない。特許公報第２６０３
４８０号には、Ｌ−システイン等を含有する塩酸アムル
ビシンの安定化された製剤が記載されている。しかし、
本公報には、安定化された注射剤等のための製剤につい
ては記載されているが、医薬品または医薬原体としての
塩酸アムルビシン自身の安定化については記載されてい
ない。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 粉末Ｘ線回折図において下記の回折角
   （２θ）、相対強度を示す結晶性塩酸アムルビシン。 【表１】
2. 【請求項２】 塩酸アムルビシンを１５℃以上の温度で
   結晶化させることを特徴とする請求項１記載の結晶性塩
   酸アムルビシンの製造方法。
3. 【請求項３】 含水親水性有機溶媒から結晶化させるこ
   とを特徴とする請求項２記載の製造方法。
4. 【請求項４】 ｐＨを１．５〜４に調整した塩酸アムル
   ビシンの水または含水親水性有機溶媒の溶液を親水性有
   機溶媒に加えて、１５〜５０℃の温度範囲で結晶化させ
   ることを特徴とする請求項２記載の製造方法。
5. 【請求項５】 結晶化温度が２２〜４０℃である請求項
   ２、３または４記載の製造方法。
6. 【請求項６】 親水性有機溶媒がアセトン、イソプロパ
   ノールまたはアセトニトリルである請求項３、４または
   ５記載の製造方法。
7. 【請求項７】 請求項１記載の結晶性塩酸アムルビシン
   を水に溶解し、凍結乾燥することによる塩酸アムルビシ
   ン凍結乾燥製剤の製造方法。
8. 【請求項８】 請求項１記載の結晶性塩酸アムルビシン
   およびＬ−システインまたはその塩を水に溶解し、ｐＨ
   を２〜５に調整し、凍結乾燥することによる請求項７記
   載の製造方法。
9. 【請求項９】 凍結乾燥製剤を製造する際の請求項１記
   載の結晶性塩酸アムルビシンの使用。
10. 【請求項１０】 請求項１記載の結晶性塩酸アムルビシ
    ンを含有する医薬組成物。