JPH11222497A - 結晶性塩酸アムルビシン - Google Patents
結晶性塩酸アムルビシンInfo
- Publication number
- JPH11222497A JPH11222497A JP33486898A JP33486898A JPH11222497A JP H11222497 A JPH11222497 A JP H11222497A JP 33486898 A JP33486898 A JP 33486898A JP 33486898 A JP33486898 A JP 33486898A JP H11222497 A JPH11222497 A JP H11222497A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amrubicin hydrochloride
- organic solvent
- hydrochloride
- crystalline
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
ンの結晶の提供。 【解決手段】 粉末X線回折図において下記の回折角
(2θ)、相対強度を示す結晶性塩酸アムルビシン。 【表1】
Description
な塩酸アムルビシンの結晶に関するものである。
−7−[(2−デオキシ−β−D−エリスロ−ペンタピ
ラノシル)オキシ]−7,8,9,10−テトラヒドロ
−6,11−ジヒドロキシ−5,12−ナフタセンジオ
ン・塩酸塩(以下、塩酸アムルビシンと称す)の製造方法
とその癌化学療法剤としての用途が記載されている。し
かし、本公報には、塩酸アムルビシンの製造方法につい
ては記載されているが、熱安定性が優れた結晶性塩酸ア
ムルビシンについての言及はない。特許公報第2603
480号には、L−システイン等を含有する塩酸アムル
ビシンの安定化された製剤が記載されている。しかし、
本公報には、安定化された注射剤等のための製剤につい
ては記載されているが、医薬品または医薬原体としての
塩酸アムルビシン自身の安定化については記載されてい
ない。
して、医薬原体として保存する際に同一品質を維持でき
る優れた安定性が望まれ、また医薬品として一定の品質
および一定の作用効果を確保できる特定の結晶形が望ま
れていた。すなわち、本発明の課題は、保存時の安定性
が優れた結晶性塩酸アムルビシンおよびその製造方法を
提供することにある。
ルビシンの結晶形に関して鋭意検討した結果、塩酸アム
ルビシンの数種の結晶形のうち特定の結晶が非常に優れ
た熱安定性を有していることを見出し、本発明を完成す
るに至った。すなわち、本発明は、以下のとおりであ
る。 [1] 粉末X線回折図において下記の回折角(2
θ)、相対強度を示す結晶性塩酸アムルビシン(以下、
β型結晶性塩酸アムルビシンと称する)。
させることを特徴とする[1]記載の結晶性塩酸アムル
ビシンの製造方法。 [3] 含水親水性有機溶媒から結晶化させることを特
徴とする[2]記載の製造方法。 [4] pHを1.5〜4に調整した塩酸アムルビシン
の水または含水親水性有機溶媒の溶液を親水性有機溶媒
に加えて、15〜50℃の温度範囲で結晶化させること
を特徴とする[2]記載の製造方法。 [5] 結晶化温度が22〜40℃である[2]、
[3]または[4]記載の製造方法。 [6] 親水性有機溶媒がアセトン、イソプロパノール
またはアセトニトリルである[3]、[4]または
[5]記載の製造方法。 [7] [1]記載の結晶性塩酸アムルビシンを水に溶
解し、凍結乾燥することによる塩酸アムルビシン凍結乾
燥製剤の製造方法。 [8] [1]記載の結晶性塩酸アムルビシンおよびL
−システインまたはその塩を水に溶解し、pH2〜5に
調整し、凍結乾燥することによる[7]記載の塩酸アム
ルビシン凍結乾燥製剤の製造方法。 [9] 凍結乾燥製剤を製造する際の[1]記載の結晶
性塩酸アムルビシンの使用。 [10] [1]記載の結晶性塩酸アムルビシンを含有
する医薬組成物。
アムルビシンを15℃以上の温度で結晶化させることに
より製造することができる。具体的には、含水親水性有
機溶媒等の塩酸アムルビシン難溶性溶媒から15℃以上
の温度で結晶化させることにより製造することができ
る。塩酸アムルビシンを15℃以上の温度で結晶化させ
るには、例えば、塩酸アムルビシンの溶液を塩酸アムル
ビシン難溶性溶媒中に加えることにより行うことができ
る。具体的には、例えば、(a) 塩酸アムルビシンの水ま
たは含水親水性有機溶媒による溶液を、(b) 親水性有機
溶媒に加えて、15℃以上で結晶化させることにより本
発明の結晶性塩酸アムルビシンを製造することができ
る。塩酸アムルビシンを溶解する溶媒としては、例え
ば、水または含水親水性有機溶媒が用いられる。塩酸ア
ムルビシン難溶性溶媒としては、塩酸アムルビシンを溶
解する溶媒と均一に混合し得る親水性有機溶媒が好まし
い。含水親水性有機溶媒としては、親水性有機溶媒と水
の混合溶媒が挙げられる。含水親水性有機溶媒における
水の量比としては、親水性有機溶媒に対して、例えば1
重量倍以上が挙げられ、好ましくは1〜3重量倍が挙げ
られる。塩酸アムルビシンを溶解する溶媒の使用量とし
ては、塩酸アムルビシンに対して、例えば5〜50重量
倍が挙げられ、好ましくは10〜30重量倍が挙げられ
る。塩酸アムルビシン溶液は、酸を加えて、pHを約
1.5〜4、特に約2〜3に調整するのが好ましい。酸
としては、例えば塩酸、炭素数1〜6の直鎖または分枝
鎖のアルカン酸等が挙げられ、具体的にはギ酸、酢酸、
プロピオン酸等が挙げられる。特に好ましい酸として
は、酢酸が挙げられる。塩酸アムルビシン溶液は、溶媒
中で、塩酸アムルビシンのフリー体であるアムルビシン
と塩酸を混合して調製することもできる。塩酸アムルビ
シン溶液は、0〜20℃で調製・保存するのが好まし
く、特に0〜5℃で調製・保存するのが好ましい。
溶媒、アルコール系有機溶媒、ニトリル系有機溶媒、エ
ーテル系有機溶媒等またはこれらの混合溶媒が挙げられ
る。ケトン系有機溶媒としては、例えば炭素数3〜6の
直鎖または分枝鎖のケトン系有機溶媒が挙げられ、具体
的にはアセトン、2−ブタノン、3−ペンタノン、4−
メチル−2−ペンタノン等が挙げられ、好ましくはアセ
トンが挙げられる。アルコール系有機溶媒としては、例
えば炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖のアルコール系有
機溶媒が挙げられ、具体的にはメタノール、エタノー
ル、1−プロパノール、2−プロパノール等が挙げら
れ、好ましくは2−プロパノールが挙げられる。ニトリ
ル系有機溶媒としては、例えば炭素数2〜6の直鎖また
は分枝鎖のニトリル系有機溶媒が挙げられ、具体的には
アセトニトリル、プロピオニトリル等が挙げられ、好ま
しくはアセトニトリルが挙げられる。エーテル系有機溶
媒としては、炭素数4〜6の直鎖もしくは分枝鎖のエー
テル系有機溶媒、または5もしくは6員の環状エーテル
系有機溶媒が挙げられ、具体的にはジエチルエーテル、
メチル t−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、
1,4−ジオキサン等が挙げられる。
(b)は、塩酸アムルビシン溶液に使用した親水性有機溶
媒と同じでも異なっていてもよい。塩酸アムルビシン溶
液を加える親水性有機溶媒の使用量としては、塩酸アム
ルビシン溶液に対して、例えば1〜100重量倍が挙げ
られ、好ましくは5〜50重量倍が挙げられ、特に好ま
しくは10〜20重量倍が挙げられる。結晶化温度は、
例えば15〜50℃、好ましくは22〜40℃が挙げら
れ、塩酸アムルビシン溶液を加える親水性有機溶媒の温
度をコントロールすることによって、上記温度範囲に保
持することができる。塩酸アムルビシン溶液を親水性有
機溶媒に加える時間は特に制限はないが、例えば10分
〜1日が挙げられる。その後、結晶を十分析出させるた
めに、例えば30分〜1日程度保温するのが好ましく、
特に1〜5時間程度保温するのが好ましい。なお、結晶
化時にあらかじめ得たβ型結晶性塩酸アムルビシンの結
晶を接種することにより、結晶化を速めることもでき
る。得られた結晶は、常法に従って、例えば、吸引濾過
や遠心濾過により濾取し、乾燥することにより本発明の
β型結晶性塩酸アムルビシンを得ることができる。ま
た、塩酸アムルビシンの他の型の結晶またはそれらの混
合物を上記に記載した条件で処理することにより、β型
結晶性塩酸アムルビシンに変換することもできる。
用いた親水性有機溶媒を噛み込む場合がある。その場合
は、得られた結晶に水を吸収させた後、再度乾燥するこ
とで、その噛み込まれた親水性有機溶媒を除去すること
ができる。結晶に水を吸収させる方法としては、通常の
方法で行うことができる。例えば、高湿度の空気中で、
0〜50℃で、好ましくは10〜30℃で、放置するこ
とで実施できる。高湿度の空気の相対湿度としては、例
えば50〜95%が挙げられ、好ましくは80〜90%
が挙げられる。放置する際の圧力としては、いかなる圧
力でもよいが、例えば1mmHg〜1気圧が挙げられ、好ま
しくは10mmHg〜200mmHgが挙げられる。結晶中の親
水性有機溶媒の残存量が所望の量となったことを確認し
て放置を終了すればよいが、通常1〜24時間程度で放
置を終了すればよい。乾燥する方法としては、通常の方
法で行うことができる。例えば、減圧下、0〜50℃
で、好ましくは10〜30℃で、放置することで実施で
きる。放置する際の圧力としては、例えば200mmHg以
下が挙げられ、好ましくは1mmHg〜50mmHgが挙げられ
る。結晶中の水の残存量が所望の量となったことを確認
して放置を終了すればよいが、通常1〜24時間程度で
放置を終了すればよい。
結乾燥することによって、塩酸アムルビシン凍結乾燥製
剤を製造することができる。好ましくは、β型結晶性塩
酸アムルビシンおよびL−システインまたはその塩を水
に溶解し、pH2〜5に調整し、凍結乾燥することによ
って、塩酸アムルビシン凍結乾燥製剤を製造することが
できる。具体的には、特許公報第2603480号記載
の方法に準じて実施できる。L−システインの塩として
は、例えば、塩酸塩、硫酸塩等が挙げられる。L−シス
テインまたはその塩の使用量としては、例えば、β型塩
酸アムルビシン20mgに対して0.1〜50mgが挙
げられ、好ましくは0.6〜9mgが挙げられる。β型
結晶性塩酸アムルビシンおよびL−システインまたはそ
の塩の水溶液のpHは、例えば2〜5が好ましく、特に
好ましくは2.5〜3.5が挙げられる。この場合に、
pHを調節するために、例えば水酸化ナトリウム、炭酸
ナトリウム等のアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩等、あ
るいは塩酸、硫酸等の無機酸等を加えることができる。
このようにして得られたpHを調整した溶液は、例え
ば、続いて、必要に応じて無菌濾過した後、バイヤル瓶
に充填して凍結乾燥を施し粉末状態の塩酸アムルビシン
凍結乾燥製剤を得ることができる。また、必要に応じて
通常の製剤成分として添加されうる賦型剤等の添加物
を、凍結乾燥の際またはその前後に加えることもでき
る。この塩酸アムルビシン凍結乾燥製剤は、使用時に注
射用蒸留水等に溶解して注射剤等として使用できる。
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
gの混合液に0〜5℃で1N塩酸2.05gと酢酸0.
75gの混合液を加えpH2.5に調整し、同温度で3
0分攪拌し溶解した。この溶液をアセトン280g中に
30〜34℃で滴下し、同温度で3時間保温した。析出
した結晶を濾取し、アセトン9.8gで洗浄し、塩酸ア
ムルビシンの湿結晶を得た。本湿結晶に再度アセトン2
80gおよび水11.8gを加え、30〜34℃で1時
間保温し、結晶を濾取し、アセトン9.8gで洗浄後、
減圧下に室温で乾燥した。結晶に噛み込まれたアセトン
を除去するため、デシケーター中に、水を含ませた濾紙
と共に得られた結晶を入れ、室温で50mmHgで8時間放
置することによって、水を吸収させ、室温で10mmHg
で、放置することによって、乾燥することにより、β型
結晶性塩酸アムルビシン1.02gを得た。
ル10.1gの混合液に0〜5℃で1N塩酸3.65g
と酢酸1.31gの混合液を加えpH2.5に調整し、
同温度で30分攪拌し溶解した。この溶液をβ型結晶性
塩酸アムルビシンの種晶3mgを含むアセトニトリル4
20g中に30〜34℃で注入し、同温度で3時間保温
した。析出した結晶を濾取し、アセトニトリルで洗浄
後、減圧下に室温で乾燥した。実施例1と同様にして、
結晶に噛み込まれたアセトニトリルを除去するため、得
られた結晶に水を吸収させ、再度室温で減圧下に乾燥す
ることにより、β型結晶性塩酸アムルビシン1.44g
を得た。
ール10.1gの混合液に0〜5℃で1N塩酸3.65
gと酢酸1.31gの混合液を加えpH2.5に調整
し、同温度で30分攪拌し溶解した。この溶液をβ型結
晶性塩酸アムルビシンの種晶3mgを含むイソプロパノ
ール420g中に30〜34℃で注入し、同温度で3時
間保温した。析出した結晶を濾取し、イソプロパノール
で洗浄後、減圧下に室温で乾燥した。実施例1と同様に
して、結晶に噛み込まれたイソプロパノールを除去する
ため、得られた結晶に水を吸収させ、再度室温で減圧下
に乾燥することにより、β型結晶性塩酸アムルビシン
1.17gを得た。
gの混合液に0〜5℃で1N塩酸2.05gと酢酸0.
75gの混合液を加えpH2.5に調整し、同温度で3
0分攪拌し溶解した。この溶液をアセトン280g中に
10〜14℃で滴下し、同温度で3時間保温した。析出
した結晶を濾取し、アセトン9.8gで洗浄後、減圧下
に室温で乾燥した。実施例1と同様にして、結晶に噛み
込まれたアセトンを除去するため、得られた結晶に水を
吸収させ、再度室温で減圧乾燥することにより、他の結
晶性塩酸アムルビシン(以下、α型結晶性塩酸アムルビ
シンと称す)1.07gを得た。
置RINT2500VによりCu・Kαの1.541Åを用
いて測定した。実施例1で得られたβ型結晶性塩酸アム
ルビシンの粉末X線回折図における回折角(2θ)、相
対強度は表2に示すとおりであり、またその回折図は図
1に示すとおりである。参考例1で得られたα型結晶性
塩酸アムルビシンの粉末X線回折図は図2に示すとおり
である。なお、回折角(2θ)の値は、標準的な精度を
有しており、例えば±0.1程度の精度を有している。
また、相対強度の値は、標準的な精度を有している。
参考例1で得られたα型結晶性塩酸アムルビシンの熱安
定性を、80℃、24時間保温した後に塩酸アムルビシ
ンをHPLCを用いて定量することによって測定した
(注:含量は試験開始時を100%とした)。結果を表
3に示す。このように、本発明のβ型結晶性塩酸アムル
ビシンは、α型結晶性塩酸アムルビシンに比べて非常に
熱安定性が優れていることが判った。
g、L−システイン塩酸塩一水和物12mg、および賦
型剤としてラクトース50mgを注射用蒸留水10ml
に0〜5℃で溶解し、微量の水酸化ナトリウムおよび塩
酸でpHを約2.5に微調整して無菌濾過を行い、18
ml容量バイヤルに充填して凍結乾燥を施し、ゴム栓を
しキャップシールすることにより塩酸アムルビシン凍結
乾燥製剤を得る。
g、L−システイン塩酸塩一水和物3.2mg、および
賦型剤としてラクトース50mgを注射用蒸留水10m
lに0〜5℃で溶解し、微量の水酸化ナトリウムでpH
を約3.0に微調整して無菌濾過を行い、18ml容量
バイヤルに充填して凍結乾燥を施し、ゴム栓をしキャッ
プシールすることにより塩酸アムルビシン凍結乾燥製剤
を得る。
安定性が極めて優れている。従って、本発明によって、
塩酸アムルビシンを一定の品質に保つことができるよう
になり、また一定の薬理効果を保持できるようになっ
た。
ンの粉末X線回折図である。
ンの粉末X線回折図である。
−7−[(2−デオキシ−β−D−エリスロ−ペンタピ
ラノシル)オキシ]−7,8,9,10−テトラヒドロ
−6,11−ジヒドロキシ−5,12−ナフタセンジオ
ン・塩酸塩(以下、塩酸アムルビシンと称す)の製造方法
とその癌化学療法剤としての用途が記載されている。し
かし、本公報には、塩酸アムルビシンの製造方法につい
ては記載されているが、熱安定性が優れた結晶性塩酸ア
ムルビシンについての言及はない。特許公報第2603
480号には、L−システイン等を含有する塩酸アムル
ビシンの安定化された製剤が記載されている。しかし、
本公報には、安定化された注射剤等のための製剤につい
ては記載されているが、医薬品または医薬原体としての
塩酸アムルビシン自身の安定化については記載されてい
ない。
Claims (10)
- 【請求項1】 粉末X線回折図において下記の回折角
(2θ)、相対強度を示す結晶性塩酸アムルビシン。 【表1】 - 【請求項2】 塩酸アムルビシンを15℃以上の温度で
結晶化させることを特徴とする請求項1記載の結晶性塩
酸アムルビシンの製造方法。 - 【請求項3】 含水親水性有機溶媒から結晶化させるこ
とを特徴とする請求項2記載の製造方法。 - 【請求項4】 pHを1.5〜4に調整した塩酸アムル
ビシンの水または含水親水性有機溶媒の溶液を親水性有
機溶媒に加えて、15〜50℃の温度範囲で結晶化させ
ることを特徴とする請求項2記載の製造方法。 - 【請求項5】 結晶化温度が22〜40℃である請求項
2、3または4記載の製造方法。 - 【請求項6】 親水性有機溶媒がアセトン、イソプロパ
ノールまたはアセトニトリルである請求項3、4または
5記載の製造方法。 - 【請求項7】 請求項1記載の結晶性塩酸アムルビシン
を水に溶解し、凍結乾燥することによる塩酸アムルビシ
ン凍結乾燥製剤の製造方法。 - 【請求項8】 請求項1記載の結晶性塩酸アムルビシン
およびL−システインまたはその塩を水に溶解し、pH
を2〜5に調整し、凍結乾燥することによる請求項7記
載の製造方法。 - 【請求項9】 凍結乾燥製剤を製造する際の請求項1記
載の結晶性塩酸アムルビシンの使用。 - 【請求項10】 請求項1記載の結晶性塩酸アムルビシ
ンを含有する医薬組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10334868A JP2975018B2 (ja) | 1997-11-28 | 1998-11-26 | 結晶性塩酸アムルビシン |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9-343858 | 1997-11-28 | ||
JP34385897 | 1997-11-28 | ||
JP10334868A JP2975018B2 (ja) | 1997-11-28 | 1998-11-26 | 結晶性塩酸アムルビシン |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH11222497A true JPH11222497A (ja) | 1999-08-17 |
JP2975018B2 JP2975018B2 (ja) | 1999-11-10 |
Family
ID=26574975
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP10334868A Expired - Lifetime JP2975018B2 (ja) | 1997-11-28 | 1998-11-26 | 結晶性塩酸アムルビシン |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2975018B2 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPWO2004050098A1 (ja) * | 2002-11-29 | 2006-03-30 | 大日本住友製薬株式会社 | 安定化されたアンスラサイクリン系化合物の凍結乾燥製剤 |
JP4533537B2 (ja) * | 1998-10-16 | 2010-09-01 | メルシャン株式会社 | 塩酸ドキソルビシンの結晶化 |
JP5389910B2 (ja) * | 2009-05-27 | 2014-01-15 | 大日本住友製薬株式会社 | アンスラサイクリン系化合物の安定な凍結乾燥製剤 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1293088C (zh) | 2001-10-23 | 2007-01-03 | 住友化学工业株式会社 | 盐酸氨柔比星的稳定化 |
-
1998
- 1998-11-26 JP JP10334868A patent/JP2975018B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4533537B2 (ja) * | 1998-10-16 | 2010-09-01 | メルシャン株式会社 | 塩酸ドキソルビシンの結晶化 |
JPWO2004050098A1 (ja) * | 2002-11-29 | 2006-03-30 | 大日本住友製薬株式会社 | 安定化されたアンスラサイクリン系化合物の凍結乾燥製剤 |
JP4594736B2 (ja) * | 2002-11-29 | 2010-12-08 | 大日本住友製薬株式会社 | 安定化されたアンスラサイクリン系化合物の凍結乾燥製剤 |
JP5389910B2 (ja) * | 2009-05-27 | 2014-01-15 | 大日本住友製薬株式会社 | アンスラサイクリン系化合物の安定な凍結乾燥製剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2975018B2 (ja) | 1999-11-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102020617B (zh) | 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型体及其制备方法 | |
US20090299052A1 (en) | cost-effective process for preparation of manufacture of iron sucrose | |
CZ281318B6 (cs) | Monohydrát mometasonfuroátu, způsob přípravy této látky a přípravy lékových kompozic z ní | |
JPH029885A (ja) | セファロスポリン塩および注射可能な組成物 | |
KR100540714B1 (ko) | 결정형 암루비신 염산염 | |
CN110922372A (zh) | 达格列净的氨基酸共晶物及其制备方法 | |
JPH0770120A (ja) | 安定な結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物およびその製造法 | |
JP2975018B2 (ja) | 結晶性塩酸アムルビシン | |
JP2023509242A (ja) | 新規なエンパグリフロジンの共結晶 | |
JPH09506601A (ja) | 結晶性n−アセチルノイラミン酸誘導体およびその製造法 | |
TW202334077A (zh) | 一種三伸乙基四胺四氫氯化物及其製備方法與組合物 | |
CA2036507C (en) | 2'-deoxy-2'-methylidenecytidine dihydrate, methods for its production and compositions | |
PT101006B (pt) | Processo de preparacao de (s)(+)-4,4-(1-metil-1,2-etanodiil)-bis-(2,6-piperazinadiona) e uso como medicamento. | |
JP4594736B2 (ja) | 安定化されたアンスラサイクリン系化合物の凍結乾燥製剤 | |
NZ264422A (en) | Various hydrated forms of 7-[(7-(s)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chloro-6-fluoro-1-[(1r, 2s)-2-fluorocyclopropyl]-4-oxo-1,4-dihydro quinoline-3-carboxylic acid | |
NO764182L (ja) | ||
JPS61186355A (ja) | 光学活性バリンの新規製造法 | |
KR102207319B1 (ko) | 새로운 엠파글리플로진의 공결정 | |
JPH11501032A (ja) | ロラカルベフ一水和物の製法 | |
KR102150825B1 (ko) | 새로운 sglt-2 억제제의 신규한 공결정 | |
JP2012197275A (ja) | 結晶性レボホリン酸及びその調製方法 | |
JP3077925B2 (ja) | 2’−デオキシ−2’−メチリデンシチジン無水物結晶およびその製造法 | |
WO2020009595A1 (en) | A crystalline form of insulin glargine with a stoichiometric content of zinc and the method of its preparation | |
EP0537555B1 (en) | Crystalline etoposide 4'-phosphate diethanolate | |
IE990387A1 (en) | A ranitidine base water adduct |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 2975018 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D04 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080903 Year of fee payment: 9 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090903 Year of fee payment: 10 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090903 Year of fee payment: 10 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100903 Year of fee payment: 11 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110903 Year of fee payment: 12 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110903 Year of fee payment: 12 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120903 Year of fee payment: 13 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120903 Year of fee payment: 13 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130903 Year of fee payment: 14 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D04 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |