JPH11124416A - コポリマー、その製造方法、親水性ポリマー表面の改質方法、改質された表面を有する製品及びその使用 - Google Patents

コポリマー、その製造方法、親水性ポリマー表面の改質方法、改質された表面を有する製品及びその使用

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JPH11124416A
JPH11124416A JP10177392A JP17739298A JPH11124416A JP H11124416 A JPH11124416 A JP H11124416A JP 10177392 A JP10177392 A JP 10177392A JP 17739298 A JP17739298 A JP 17739298A JP H11124416 A JPH11124416 A JP H11124416A
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Christine Dr Anders
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Huels AG
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 作用損失なしにポリマー支持体の表面に共有
化学結合により、かつ従って持続的に固着されることが
でき、かつ死滅した細菌又は他の堆積物による失活を示
さない持続的に血液相容性でありかつ細菌を回避するコ
ポリマー、その製造方法、親水性ポリマー表面の改質方
法、改質された表面を有する製品及びその使用の提供。 【解決手段】 （ａ）スルホン酸基もしくはスルホネー
ト基を有するモノマー少なくとも１種、（ｂ）カルボキ
シル基もしくはカルボネート基を有するモノマー少なく
とも１種及び（ｃ）ＮＣＯ−反応性基を有するモノマー
少なくとも１種を含有しているコポリマー。 【効果】 本発明によるコポリマーは、細菌の付着及び
増加を高い程度にまた長期間にわたり減少させる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、血液相容性であり
かつ細菌回避するコポリマー、その製造方法、該コポリ
マーを用いた親水性ポリマー表面の改質方法、このよう
にして改質された表面を有する製品及び後述する種々の
目的のため、殊に医学的目的のためのその使用に関す
る。
【０００２】１．従来の技術
【従来の技術】表面上での細菌の集落形成(Ansiedelun
g)及び増加は、通常望ましくない現象であり、この現象
は、しばしば不利な結果に結び付く。従って飲料水−及
び飲料工業の場合には細菌集団は、健康を危険にする品
質低下に至る場合がある。包装の上もしくは中の細菌
は、しばしば食品の腐敗を生じさせ、かつそれどころか
消費者による感染の原因となる。無菌運転すべきバイオ
技術設備の場合には系外の細菌は、重大なプロセス技術
上のリスクである。このような細菌は、原料とともにも
たらされる可能性があるか又は僅かな滅菌の場合には全
ての設備部分に残留する可能性がある。細菌集団の一部
は、付着によって洗浄又は清浄化の際の通常の液体交換
から逃れかつ系内で増加する可能性がある。
【０００３】さらに、溶解されたか又は液状の希釈され
ていない有機物質が充填されておりかつ細菌集団にとっ
て有利な条件を有する水処理設備（例えば膜による脱塩
のための）中か又は貯蔵容器中での細菌集落形成は、知
られている。このような微生物による被覆は、著しい程
度に設備の閉塞及び／又は腐食による破壊を生じさせる
ことができる。
【０００４】細菌の付着及び増大に対する防御は、栄養
補給、看護、この場合には特に殊に老人看護において、
かつ医療において重要である。廃棄物の回避のために使
い捨て食器類が断念される場合及び何回も使用可能な食
器類の不十分な清浄化のみが行われる場合には特に、大
量の食事もしくは飲物の供給(Massenbekoestigungenode
r -ausschank)の場合に重大な危険が存在する。食糧を
輸送するホース又は管における細菌の有害な増大は、貯
蔵容器ならびに温かく湿った環境下、例えば浴室中での
織物における増大と同様に知られている。このような装
置は、多くの公衆の往来を伴う領域、例えば公共交通手
段、病院、電話ボックス、学校及び殊に公衆便所内での
特定の表面と同様に細菌にとっての有利な生存空間であ
る。
【０００５】老人看護及び病人看護の場合には老人及び
病人のしばしば減少された抵抗力は、殊に集中看護ステ
ーション(Intensivstationen)及び自宅看護の場合の、
感染に対する入念な措置を必要とする。
【０００６】医療検査、治療及び処置の場合の医療用の
物品及び装置の使用は、とりわけこの種の装置及び物品
が生体組織又は体液と接触する場合には、特別な配慮を
必要とする。例えば挿入物(Implantaten)、カテーテ
ル、ステント、心弁膜及び心臓ペースメーカーの場合の
長時間又は継続的な接触の場合には、細菌による汚染
は、患者にとって生命を脅かす危険となる可能性があ
る。
【０００７】表面における細菌の集落形成及び増大を阻
止する種々の方法が既に試みられてきた。J. Microbio
l. Chemoth. 31 (1993), 261-271にはテブス(S.E. Tebb
s)及びエリオット(T.S.J. Elliott)が、抗微生物作用を
有する成分としての４級アンモニウム塩を有する塗料様
被覆を記載している。該塩が水、水性もしくは他の極性
媒体によって、ならびに体液によって被覆材料から溶出
しかつ従ってその効果が短時間しか継続しないことは、
公知である。このことは、同様に被覆への銀塩の混入、
即ち国際公開番号ＷＯ ９２／１８０９８に記載されて
いる、にも該当する。
【０００８】オウチ(T. Ouchi)及びオオヤ(Y. Ohya)
は、Progr. Polym. Sci. 20 (1995), 211頁以降に、共
有結合又はイオン交換作用によるポリマー表面への殺菌
作用物質の固着を記載している。しばしば、このような
場合には純粋な作用物質に対して殺菌作用が顕著に減少
されている。異極結合は、しばしば不十分な安定性を示
す。さらに、この殺菌は、通常、表面における望ましく
ない堆積物を生じさせ、この堆積物は、さらなる殺菌作
用をマスキングしかつ後からの細菌の集落形成(Bakteri
enbesiedelung)のための基礎を形成する。
【０００９】コーネン(W. Kohnen)他は、ZBL. Bakt. Su
ppl. 26. Gustav Fischer Verlag,Stuttsgart-Jena-New
York, 1994, 408-410頁に、ポリウレタンフィルムへの
スタフィロコッカス‐エピデルミディス(Staphylococcu
s epidermidis)の付着が、該フィルムが酸素の存在下で
のグロー放電によって前処理されかつアクリル酸でグラ
フトされる場合には減少することを記載している。
【００１０】医療目的、即ち検査、治療及び処置、への
使用のための物品の場合には、前記のとおり、細菌を回
避する性質のみが重要なのではなく、血液相容性、即ち
可能な限り顕著な抗血栓性質もまたますます重要であ
る。国際特許出願ＷＯ ９４／１７９０４によれば、医
療目的用の膜は、低圧プラズマによる処理によって、特
にその血栓性質が未処理の膜に比して減少される程度に
改質されることができる。適当なプラズマ生成ガスとし
て二酸化硫黄も記載されている。リン(J.-C. Lin)他
は、Biomaterials 16 (1995), 1017-1023にＬＤＰＥ−
管の内部表面のプラズマ処理を記載しており、この際、
またもや二酸化硫黄がプラズマ生成ガスとして使用され
ることができる。この著者らは、ＳＯ2−プラズマによ
り改質された表面がスルホネート基を有しておりかつ著
しく親水性であるが、しかし未処理の表面より高い程度
で血栓形成性であったと報告している。同著者らは、こ
のことの原因が表面化学、即ち表面のスルホン化と親水
性との組み合わされた作用にあると推測している。
【００１１】２．本発明の大要
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、作用
損失なしにポリマー支持体の表面に共有化学結合によ
り、かつ従って持続的に固着されることができ、かつ死
滅した細菌又は他の堆積物による失活を示さない持続的
に血液相容性でありかつ細菌を回避するポリマーを提供
することであった。
【００１２】
【課題を解決するための手段】意外にも上記課題が、
（ａ）スルホン酸基もしくはスルホネート基を有するモ
ノマー少なくとも１種、（ｂ）カルボキシル基もしくは
カルボネート基を有するモノマー少なくとも１種及び
（ｃ）ＮＣＯ−反応性基を有するモノマー少なくとも１
種を含有しているコポリマーによって解決されること
が、見いだされた。
【００１３】本発明の別の対象は、上記モノマーをラジ
カル開始重合することによる上記コポリマーの製造方法
である。
【００１４】上記方法の特別な実施態様の場合には、モ
ノマー（ｃ）を含有していることによって既にＮＣＯ−
反応性である上記コポリマーは、ポリマー類似の(polym
eranalogen)反応で多官能価ＮＣＯ−反応性化合物と反
応し、このことによってさらなるＮＣＯ−反応性基が導
入される。
【００１５】本発明の別の対象は、上記方法の特別な実
施態様によって得ることができる、さらなるＮＣＯ−反
応性基を有するコポリマーである。
【００１６】同様に本発明の対象は、既述のとおり多官
能価ＮＣＯ−反応性化合物と反応していてもよい本発明
によるコポリマーがポリイソシアネートとの反応によっ
て表面に共有結合されることによる、ポリマー支持体の
親水性表面の改質方法である。
【００１７】最後に本発明の対象は、このようにして改
質された表面を有する製品ならびに衛生の、工業の、食
品工業及びバイオ産業の、ならびに医療の目的のための
その使用である。
【００１８】３．本発明の利点 本発明によるコポリマーは、細菌の付着及び増加を高い
程度にまた長期間にわたり減少させる。この作用は、共
有結合によるポリマー支持体への固着によって損われな
い。この作用に該当する細菌は、なかでもスタフィロコ
ッカス‐アウレウス (Staphylococcus aureus)、スタフ
ィロコッカス‐エピデルミディス(Staphylococcus epid
ermidis)、ストレプトコッカス‐ピオゲネス(Streptoco
ccus pyogenes)、クレブシエラ‐ニューモニエ (Klebsi
ella pneumoniae)、シュードモナス‐アエルギノーザ(P
seudomonas aeruginosa)及び大腸菌(Escherichina col
i)である。殊に医療への使用の場合にはコポリマーが移
動能を有する(miglationfahigen)モノマー又はオリゴマ
ー不含であることが重要である場合には、該モノマー又
はオリゴマーは、緩慢な再沈殿によって除去することが
できる。このために該コポリマーは、水中に溶解され、
さらにこの溶液は、徐々にエ夕ノール中に撹拌導入さ
れ、このことによってコポリマーが沈澱する。固着され
たコポリマーは、水での抽出によってオリゴマー不含か
つモノマー不含で得ることができる。
【００１９】支持体材料の物理学的及び化学的性質は、
表面改質後に実質的に不変のままである。遊離された体
外物質又は死滅した細菌による望ましくない副作用は、
生じない。
【００２０】４．本発明によるコポリマー及びその製造 本発明によるコポリマーは、モノマー（ａ）、（ｂ）及
び（ｃ）を含有しており、これらモノマーは、オレフィ
ン系不飽和でありかつラジカル開始重合反応の際にコポ
リマー、ターポリマーに重合可能である。適当なモノマ
ー（ａ）のうち、例えばビニルスルホン酸、メ夕リルス
ルホン酸、２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロ
パンスルホン酸及び殊に４−スチレンスルホン酸ならび
にこれらのアルカリ金属塩は、挙げることができる。
【００２１】適当なモノマー（ｂ）は、例えばアクリル
酸、メ夕クリル酸、４−ビニルサリチル酸、イタコン
酸、ビニル酢酸、ケイ皮酸、４−ビニル安息香酸、２−
ビニル安息香酸、クロトン酸、イソクロトン酸、メチル
マレイン酸、ジヒドロキシマレイン酸、フマル酸、メチ
ルフマル酸、ジメチルフマル酸、アリル酢酸及び特にマ
レイン酸ならびにこれらのアルカリ金属塩及び殊にナト
リウム塩である。
【００２２】重合に使用されるモノマー（ａ）及び
（ｂ）は、スルホン酸基もしくはスルホネート基ないし
はカルボキシル基もしくはカルボキシレート基の代わり
にこれらから誘導された基、例えばエステル基及びアミ
ド基、ならびにカルボキシル基に関する限りニトリル基
もしくは無水物基を含有していてもよく、これらの基
は、重合の後に常法で加水分解によりスルホン酸基ない
しはカルボキシル基に変換される。さらに、重合の際に
スルホン酸基含有の、及び／又はカルボキシル基含有の
モノマーから出発することができ、かつ酸性基は、後か
ら完全又は部分的に、例えば水酸化ナトリウムで、中和
することができる。部分的な中和の場合には酸性基とそ
の塩は、隣り合って存在する。
【００２３】適当なモノマー（ｃ）には特に、ヒドロキ
シル基又は第一級もしくは第二級アミノ基を含有するモ
ノマーが含まれる。このようなモノマーにはヒドロキシ
アルキルアクリレート及び−メタクリレート、例えばヒ
ドロキシエチルアクリレート、殊に有利なヒドロキシエ
チルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、４−ヒドロキシブチ
ルアクリレート、４−ヒドロキシブチルメタクリレー
ト、３−ヒドロキシプロピルアクリレート及び３−ヒド
ロキシプロピルメタクリレート；不飽和アルコール又は
フェノール、例えばアリルアルコール、２，３−ブタジ
エン−１−オール、２−ブテン−１，４−ジオール、３
−メチルアリアルコール、ｏ−、ｍ−及びｐ−ヒドロキ
シスチレン；ならびに、同時にモノマー（ｂ）であるジ
ヒドロキシギ酸が含まれる。前記のアミノ基含有のモノ
マー（ｃ）のうちで、例えば４−アミノスチレン及びジ
アリルアミンが挙げられる。
【００２４】当然のことながら各モノマー（ａ）、
（ｂ）又は（ｃ）の代わりに相応する混合物、例えばナ
トリウムスチレンスルホネート単独の代わりにナトリウ
ムスチレンスルホネートとナトリウムビニルスルホネー
ト混合物は、使用することができる。
【００２５】多くの場合には、コポリマーの生物学的及
び／又は加工特性をモノマー（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）
の合計に対して、異なる官能性を有するか又は官能性を
有してしないモノマー（ｄ）７０モル％までによって、
例えば水以外の溶剤中での可溶性を高めるために、改質
することは、可能でありかつ有利である。このようなモ
ノマーの例としてビニルエステル、例えば酢酸ビニル及
びプロピオン酸ビニル；ビニルケトン、例えばビニルメ
チルケトン及びビニルブチルケトン；ビニル芳香族化合
物、例えばスチレン及びビニルトルエン；オレフィン、
例えば１−ブテン、１−ヘキセン及び１−オクテン；及
び（メタ）アクリレート、例えばメチルメタクリレー
ト、メチルアクリレート及びｎ−ブチルアクリレート
は、挙げられる。
【００２６】モノマー（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び場合
により（ｄ）は、ポリマー中に、反応方法に応じてブロ
ック又は統計的分布として存在することができる。 コ
ポリマーの３つの官能基のうち、スルホン酸基及び／又
はスルホネート基ならびにカルボン酸基及び／又はカル
ボキシレート基は、一緒に、所望の血液相容でありかつ
細菌を回避する性質をもたらし、一方で、ＮＣＯ−反応
性基は、支持体表面へのコポリマーの共有結合固着（結
合）を可能にしている。
【００２７】３つの官能基のモル比は、広い範囲内で変
動することができる。有利にカルボン酸基及び／又はカ
ルボキシレート基対スルホン酸基及び／又はスルホネー
ト基は、モル比０．１〜１０、特に０．２〜１０、殊に
０．２〜５で存在している。ＮＣＯ−反応性基は、カル
ボキシル基、カルボキシレート基、スルホン酸基、スル
ホネート基及びＮＣＯ−反応性基に対して５〜３０モル
％、特に５〜２０モル％の量で存在している。
【００２８】上記ポリマーは、常法でモノマー（ａ）、
（ｂ）、（ｃ）及び場合により（ｄ）のラジカル開始重
合によって、有利に溶液−もしくは乳化重合によって製
造される。特に好適な溶剤は、モノマー及びまたコポリ
マーが通常良好に溶解可能である水である。モノマー
（ｃ）の減少された含量の場合にはモノマー及びコポリ
マーは、強く極性の溶剤、例えばジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド及びジメチルスルホキシド中
でも少なくとも部分的に可溶でありかつその上、乳化可
能である。
【００２９】適当な重合開始剤は、例えばアゾニトリ
ル、アルキルペルオキシド、アシルペルオキシド、ヒド
ロペルオキシド、ペルオキシケトン、ペルオキシエステ
ル及びペルカーボネートならびに全ての常用の光重合開
始剤である。該重合開始剤は、モノマーの合計に対して
通常０．０１〜１．５モル％の量で使用される。
【００３０】重合は、熱により、例えば６０〜１００℃
に加熱することによってか又は相応する波長の照射によ
って開始される。例えばモノマー（ａ）、（ｂ）、
（ｃ）及び場合により（ｄ）の一部を装入し、重合を開
始し、かつ残りのモノマーを混合物として反応器中に導
入することができ、この際、冷却によって有利に、例え
ば温度６０〜９０℃が維持される。このようにして統計
共重合体が得られる。特定の１つのモノマー又は該モノ
マーの一部が装入され、さらに他のモノマー及び場合に
より装入されたモノマーの残量がそれぞれ別個に少量ず
つ添加される場合には、ブロックコポリマーが生じる。
当然のことながらこの変法は、理想的なケースである。
実際には既にモノマーの異なる反応速度の結果、第１の
場合には統計的分布を有する範囲の他に主としてブロッ
ク構造を有する範囲も生じ、かつ第２の場合にはブロッ
クの他に構成要素の多少とも均一な統計的分布を有する
移行範囲が生じる。コポリマーの生物学的活性に、鎖中
のモノマーは、顕著な影響を有していない。
【００３１】重合の終了後にモノマー（ａ）、（ｂ）、
（ｃ）及び場合により（ｄ）の含量ならびに使用された
溶剤に応じて、例えば４０〜６０重量％であることがで
きる固形分を有するコポリマーの溶液又はエマルジョン
が得られる。この溶液又はエマルジョンは、親水性表
面、殊に親水性プラスチック表面の改質に直接使用する
ことができる。コポリマーが単離されなければならない
場合には、例えば溶液を該コポリマーが不溶である溶
剤、例えばエタノール中に注入し、かつコポリマーを常
法で分離することができる。
【００３２】５．本発明によるコポリマーと多官能価Ｎ
ＣＯ−反応性化合物との反応 前述のとおり、方法の特別な実施態様の場合には、その
モノマー（ｃ）含量のために既にＮＣＯ−反応性であ
る、本発明によるコポリマーは、ポリマー類似の反応混
合物中で多官能価ＮＣＯ−反応性化合物と反応し、この
ことによってさらなるＮＣＯ−反応性基、殊にヒドロキ
シ基もしくは第一級ないしは第二級アミノ基が導入され
る。このようにしてグラフト密度は、親水性ポリマー支
持体へのコポリマーの後からの共有結合固着によって高
められる。この反応にはとりわけ、カルボキシル基及び
スルホネート基を有するコポリマーは、適当である。必
要に応じて、反応後に酸で処理することによってスルホ
ネート基は、スルホン酸基に変換することもできるし、
ないしは塩基で処理することによってカルボキシル基
は、カルボキシレート基に変換することもできる。
【００３３】多官能価ＮＣＯ−反応性化合物として有利
にポリオール、例えばジオール又はトリオール；アミノ
アルコール、例えばアミノ−もしくはＮ−アルキルアミ
ノアルカノール；ならびにポリアミン、例えばジアミン
及びトリアミンは、適当である。例として次のものが挙
げられる：エチレングリコール、プロピレングリコー
ル、１，４−ブタンジオール、１，６−ヘキサンジオー
ル、トリメチロールプロパン、アミノエタノール、Ｎ−
メチルアミノエタノール、エチレンジアミン、プロピレ
ンジアミン、ヘキサメチレンジアミン及びジエチレント
リアミン。ＮＣＯ−反応性基は、同時にカルボキシル反
応性であり、かつ本発明によるコポリマーとの反応によ
ってエステル基ないしはカルボンアミド基の形成下及び
ＮＣＯ−反応性基の導入下に反応する。
【００３４】多官能価ＮＣＯ−反応性化合物との反応に
よる本発明によるコポリマーの改質の際にカルボキシル
基が使用されるため、カルボキシル基及びカルボキシレ
ート基対スルホン酸基及びスルホネート基の特定の比な
らびに改質されたコポリマーの全官能価に対するＮＣＯ
−反応性基の特定のモル含量が予め与えられている場合
には、未改質のコポリマーの全官能価に対するカルボキ
シル基のモル含量は、相応して高くなければならない。
上記反応に使用されたＮＣＯ−反応性化合物の量は、そ
の官能価（二、三官能価）、未改質のコポリマー中のカ
ルボキシル基のモル含量及び改質されたコポリマー中の
カルボキシル基及びカルボキシレート基対スルホン酸基
及びスルホネート基の所望のモル比に依存する。改質さ
れたコポリマー（即ちスルホネート基、カルボキシル基
及びＮＣＯ−反応性基）中の全官能価に対するＮＣＯ−
反応性基の含量は、未改質のコポリマーの場合より高
く、かつ特に約１０〜３０モル％、殊に約１０〜５０モ
ル％である。
【００３５】ＮＣＯ−反応性の改質のために、本発明に
よるコポリマーは、オートクレーブ中でアミノアルコー
ル、例えばエタノールアミン、又はポリアミン、例えば
ヘキサメチレンジアミンと高められた温度及び高められ
た圧力で反応させることができる。反応の進行は、電位
差滴定又はＮＭＲ−分光分析法によって追跡することが
できる。選択的に、一次コポリマー(primaere Copolyme
r)及びポリオール、例えばポリエチレングリコールが、
有利に水のための共沸剤の存在下に高沸点溶剤中で加熱
されることによって、改質を加圧なしで行うこともでき
る。
【００３６】６．「４．本発明によるコポリマー及びそ
の製造」及び「５．本発明によるコポリマーと多官能価
ＮＣＯ−反応性化合物との反応」によるコポリマーを用
いた親水性表面の改質 同様に本発明の対象は、本発明によるコポリマーを、後
からの多官能価ＮＣＯ−反応性化合物との反応による改
質を伴ってか又は伴わずに、ポリイソシアネートとの反
応によって表面に共有結合固着することによる、ポリマ
ー支持体の親水性表面の改質の方法である。
【００３７】この場合にはコポリマーは、共有結合によ
って親水性支持体の表面に結合される。ポリイソシアネ
ートは、コポリマーのＮＣＯ−反応性基と反応しかつ支
持体の表面に存在するヒドロキシル基と、ウレタン結合
の形成下に反応する。支持体の表面のアミノ基から同様
にして尿素橋が生じる。当然のことながら、ポリイソシ
アネート分子の部分は、専らコポリマーのヒドロキシル
基と、鎖延長もしくは−結合ないしは−架橋下に反応す
る。それにも拘わらず、ＮＣＯ−反応性基の上記のモル
含量５〜５０モル％の場合には、ポリマー支持体へのコ
ポリマーの持続しかつ固定した結合が達成される。
【００３８】コポリマーが水性の溶液又はエマルジョン
の形でか又はＮＣＯ基と反応する他の媒体中に存在する
場合には、ポリイソシアネートのイソシアネート基は、
最初に保護（又はマスキング）されなければならない。
このことは、常法で、低い温度、例えば２０〜６０℃で
ＮＣＯ基に付加しかつこれより高い温度で再び分離する
化合物を用いて行われる。このような化合物は、例えば
メチルエチルケトキシム、アセトンオキシム、ε−カプ
ロラクタム、エチルアセトアセテート、マロン酸エステ
ル、グリコール酸ブチルエステル、ジイソプロピルアミ
ン、３，５−ジメチルピラゾール及び１，２，４−トリ
アジンである。水性系中での使用のための好適なポリイ
ソシアネートは、例えばメチルエチルケトキシムでブロ
ックされたイソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）で
ある。コポリマーがＮＣＯ基に対して不活性である有機
溶剤、例えばジメチルホルムアミド中で溶解もしくは乳
化されて沈澱される場合には、ブロックされていないポ
リイソシアネート、例えば、再度ＩＰＤＩ又はヘキサメ
チレンジイソシアネート（ＨＤＩ）、４，４´−メチレ
ンジ（フェニルイソシアネート）（ＭＤＩ）、その水素
化生成物（Ｈ−ＭＤＩ）又はトルエンジイソシアネート
（ＴＤＩ）で処理することができる。
【００３９】意外にも、鎖延長剤との共用は、本発明に
よるＮＣＯ−反応性コポリマーの結合の場合には、支持
体上の、ＥＳＣＡで検出可能な比較的高い濃度の生物学
的活性基、ひいては強化された作用をもたらすことが判
明した。鎖延長剤は、通常末端ＮＣＯ−反応性基、例え
ばヒドロキシル基もしくはアミノ基を有する化合物であ
る。例えば、コポリマーに対して例えば１０〜１００重
量％の量での、（場合により平均）分子量約１００〜３
０００を有するジアミン、アミノアルコール及びジオー
ル、殊にポリアルキレングリコールは、好適である。
【００４０】７． 改質可能なポリマー支持体 その表面が本発明により改質されたポリマーは、本来親
水性であるか又は、次に詳説するとおり、親水化されて
いる、即ち表面にヒドロキシル基及び／又はアミノ基を
有するホモ−もしくはコポリマーであることができる。
ここでは親水性（コ）ポリマー及び親水化されている
（コ）ポリマーは、ともに親水性と呼称される。原理的
に適当な原（コ）ポリマーには、例えばポリオレフィ
ン、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソブ
チレン、ポリブタジエン、ポリイソプレン、天然ゴム及
びポリエチレン−コプロピレン；ハロゲン含有ポリマ
ー、例えばポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリ
クロロプレン、ポリテトラフルオロエチレン及びポリフ
ッ化ビニリデン；ビニル芳香族モノマーからのポリマー
及びコポリマー、例えばポリスチレン、ポリビニルトル
エン、ポリスチレン−コ−ポリビニルトルエン、ポリス
チレン−コ−アクリルニトリル、ポリスチレン−コ−ブ
タジエン−コ−アクリルニトリル、；重縮合物、例えば
ポリエステル、例えばポリエチレンテレフタレート及び
ポリブチレンテレフタレート；ポリアミド、例えばポリ
カプロラクタム、ポリラウリンラクタムならびにアジピ
ン酸とヘキサメチレンジアミンの重縮合物；ポリエーテ
ルブロックアミド、例えばラウリンラクタムもしくはカ
プロラクタムと平均で８個、１２個もしくは１６個のエ
トキシ基を有するポリエチレングリコールからのポリエ
ーテルブロックアミド；さらにポリウレタン、ポリエス
テル、ポリカーボネート、ポリスルホン、ポリエーテル
ケトン、ポリエステルアミドならびにイミド、ポリアク
リロニトリル、ポリアクリレート及びポリメタクリレー
トは、含まれる。
【００４１】ポリマー又はコポリマーが不十分に親水性
である場合には、該ポリマー又はコポリマーは、親水化
されなければならない。この場合には、グッド(R.J. Go
od),Techniques of Measuring Contact Angles in Surf
ace and Colloid Sciences,第11号, Plenum Press New
York, N.Y., 1979に記載された方法によって測定された
水の接触角が２５℃で３６゜より大である場合が該当す
る。親水化には多くの方法が提供される。このようにし
てヒドロキシル基含有モノマー、例えばヒドロキシエチ
ル（メタ）アクリレート又はヒドロキシブチル（メタ）
アクリレートは、放射線により誘発されてポリマー支持
体表面にグラフトされることができる（ドイツ国特許出
願第１９７０００８１．９号）。さらにこの種のコポリ
マーは、常法で支持体表面に、例えばコポリマーの溶液
の吹付、浸漬又はスピン塗布によって施与される。さら
に不十分に親水性であるポリマー又はコポリマーは、ア
ルゴン−プラズマを用いた処理又は１００〜４００ｎｍ
の紫外線での照射によって親水化することができる。他
の公知の親水化方法は、火炎処理、コロナ処理及びオゾ
ン処理である。アンモニア−プラズマによる処理によっ
て親水性ばかりではなく、アミノ基の導入によって付加
的な結合可能性ならびに生理的作用が達成される。最終
的に強酸、例えば硫酸、塩酸及び王水、又は塩基、例え
ばアルカリ金属水酸化物を用いたエッチングによっても
疎水性ポリマー又はコポリマーの十分な親水化が得られ
る。
【００４２】親水性の又は親水化された支持体表面は、
場合によりブロックされたポリイソシアネートを含有す
るコポリマーの溶液又はエマルジョンで常法で、例えば
浸漬、吹付又はスピン塗布によって被覆される。溶剤の
蒸発及び場合によりブロック剤の分離除去の後に、支持
体表面へのコポリマーの固着は、１２０〜２００℃、特
に１６０〜１９０℃で行われる。この温度は、有利に５
秒〜３０秒、特に１０秒〜５分間維持され、かつこの場
合には、共有結合された、著しく耐摩耗性の被覆が得ら
れる。
【００４３】被覆方法の変法の場合には、最初に、親水
性の又は親水化された支持体表面は、ポリイソシアネー
トをそのＮＣＯ−基により該表面に固着させるために、
場合によりブロックされたポリイソシアネートで処理さ
れ、かつこの前処理された表面にコポリマーの溶液又は
エマルジョンが施与され、このコポリマーのＮＣＯ−反
応性基は、ポリイソシアネートの残りのＮＣＯ−基と反
応する。
【００４４】８． 本発明による製品 本発明により改質された表面を有する製品は、細菌の付
着及び成長を回避又は抑制することが重要である多くの
使用に適当である。該製品は、とりわけ、例えば前記さ
れた、衛生の、工業の、食品工業の、及びバイオ技術の
目的に適当である。該製品は、特に細菌を回避する性質
と血液相容性が同時に重要である場合には、有利に医学
的な使用に適当である。しかしまた血液とは別の体液、
例えばリンパ液、又は組織との接触の場合には、本発明
による製品の有利な性質は、有効である。医学的な使用
は、例えばカテーテル、リンパ液のドレナージ、包帯、
チューブ、ステント、心弁膜としての使用又は腹膜透析
の場合のホースとしての使用である。
【００４５】次の実施例は、本発明を詳説するものであ
るが、しかし、特許請求の範囲に記載された本発明の範
囲を限定するものではない。
【００４６】
【実施例】次のモノマーを使用した：
【００４７】
【表１】
【００４８】第４表に記載されたコポリマーを溶液重合
によって該表に記載された条件で製造した。薄膜クロマ
トグラフィーによって、重合が行われたか否か、ないし
はどの程度行われたかを試験した。ポリマーをエタノー
ル中へのポリマー混合物の撹拌導入により沈澱させ、エ
タノールで洗浄しかつ乾燥させた。
【００４９】
【表２】
【００５０】静的条件下での一次細菌付着(primaeren B
akterienadhaesion)の測定 酵母抽出物−ペプトン−グルコース−栄養培地（１％＋
１％＋１％）中の菌株即ちクレブシエラ‐ニューモニエ
(Klebsiella pneumoniae)の一夜培養を遠心分離にか
け、かつホスフェート−緩衝食塩水（＝ＰＢＳ； ＫＨ
2ＰＯ4 ０．０５ｍ ｐＨ７．２＋ＮａＣｌ０．９％）
中に吸収した。ＰＢＳ緩衝液を用いて１０ 8細胞／ｍｌ
の濃度に希釈した。懸濁された細菌を試験すべきフィル
ム片と３時間接触させる。このために両面被覆された直
径１．６ｃｍ（＝４．０２ｃｍ2）の円形フィルム片を
標本用針に刺し、かつ細胞懸濁液とともに振盪する。片
面被覆されたフィルムを直径４．５ｃｍの平らな円板の
形に、かつ厚さ２〜３ｃｍの軟質ＰＶＣからなる保護膜
を用いてメンブランフィルター装置に固定した。試験す
べき被覆を有する、上を示す側に細胞懸濁液を添加し、
かつ３時間振盪した。メンブランフィルター装置は、密
閉されていなければならず、即ち細胞懸濁液は、密閉さ
れていないセルを通して流出してはならない。接触時間
の経過後に細菌懸濁液は、水流ポンプで吸引濾過し、か
つフィルム片を、洗浄のために、無菌のＰＢＳ溶液２０
ｍｌとともに１００ｍｌシャーレ中で２分間振盪する。
フィルム片を再度ＰＢＳ溶液中に浸漬し、かつさらに、
加熱されたＴＲＩＳ／ＥＤＴＡ（トリスヒドロキシエチ
ルアミノメタン０．１モル、エチレンジアミンテトラ酢
酸４ｍモル、ｐＨ７．８にＨＣｌで調整された）１０ｍ
ｌ中で沸騰している水浴中で２分間抽出する。
【００５１】この抽出液で小型のエッペンドルフカップ
(Eppendorf-Cups)を充填し、かつ直ちに、抽出されたア
デノシントリホスフェート（ＡＴＰ）の生物発光測定ま
で−２０℃で凍結する。測定を次のとおり実施する：
ポリカーボネート製の透明な小型試験管中に試薬混合物
１００μｌ（Biolumineszenz-Test CLS II、BOEHRINGE
R MANNHEIM GmbH）を入れ、かつ光パルス測定装置(Lich
timpuls-Messgeraet)ＬＵＮＡＴ ＬＢ９５０１（Labor
atorien Prof. Berthold GmbH、ドイツ国、75323 Bad W
ildbad）に光パルスを１０秒間組み込む。さらに試料１
００μｌを添加し、かつ改めて測定する。試薬混合物中
の相対的な光の単位(relative Lichteinheiten)（ＲＬ
Ｕ）を完全な配合物(Ansatz) 中の測定された光パルス
の数からの光パルスの減法によって得る。この値は、フ
ィルムに付着した細菌の数に関係する。ＲＬＵ値と細菌
数の間の換算係数は、１０8細胞／ｍｌを有する細菌懸
濁液０．１ｍｌのアリコートを加熱されたＴＲＩＳ／Ｅ
ＤＴＡ１０ｍｌ中で抽出しかつさらにＡＴＰ含量を測定
することによって決定される。
【００５２】次の第５表には、本発明によるコポリマー
による種々のポリマー支持体の被覆についての条件なら
びに改質された表面の元素組成及び一次細菌吸着(prima
erenBakterienadsorption)の測定結果が記載されてい
る。
【００５３】
【表３】 1ポリエーテルエステルアミド（ATOCHEM社）2 ブロックドＩＰＤＩの水性分散体3 ポリアミド１２（Huels社）4 ４，４′−メチレンビス（シクロヘキシルイソシアネ
ート）、ポリテトラメチレンオキシグリコール及び１，
４−ブタンジオールを基礎とするポリウレタン（THERME
DIX社、ハンブルグ）5 ポリウレタン（Dow Chemical Company社）6 ポリアミド−エラストマー（Huels社）
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０８Ｆ 220/28 Ｃ０８Ｆ 220/28 220/58 220/58 222/02 222/02 228/02 228/02 246/00 246/00 Ｃ０８Ｇ 18/62 Ｃ０８Ｇ 18/62 18/80 18/80

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （ａ）スルホン酸基もしくはスルホネー
    ト基を有するモノマー少なくとも１種、（ｂ）カルボキ
    シル基もしくはカルボネート基を有するモノマー少なく
    とも１種及び（ｃ）ＮＣＯ−反応性基を有するモノマー
    少なくとも１種を含有しているコポリマー。
  2. 【請求項２】 モノマー（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の合
    計に対して７０モル％までが、前記のモノマーの官能性
    と異なる官能性を有するか又は官能性を有してしないモ
    ノマーが含有されている、請求項１記載のコポリマー。
  3. 【請求項３】 スルホネート基を有するモノマー（ａ）
    がナトリウム−ｐ−スチレンスルホネートである、請求
    項１又は２記載のコポリマー。
  4. 【請求項４】 カルボキシル基を有するモノマー（ｂ）
    がマレイン酸である、請求項１から３までのいずれか１
    項に記載のコポリマー。
  5. 【請求項５】 ＮＣＯ−反応性基を有するモノマー
    （ｃ）がヒドロキシエチルメタクリレートである、請求
    項１から４までのいずれか１項に記載のコポリマー。
  6. 【請求項６】 カルボキシル基及び／又はカルボキシレ
    ート基対スルホン酸基及び／又はスルホネート基のモル
    比が０．１〜１０である、請求項１から５までのいずれ
    か１項に記載のコポリマー。
  7. 【請求項７】 多官能価のＮＣＯ−反応性化合物との反
    応によって導入された付加的なＮＣＯ−反応性基を有し
    ている、請求項１から６までのいずれか１項に記載のコ
    ポリマー。
  8. 【請求項８】 ＮＣＯ−反応性基のモル含量がスルホン
    酸基、スルホネート基、カルボキシル基、カルボキシレ
    ート基及びＮＣＯ−反応性基のモル含量の合計に対して
    ５〜５０％である、請求項１から７までのいずれか１項
    に記載のコポリマー。
  9. 【請求項９】 モノマーをラジカル開始重合することを
    特徴とする、（ａ）スルホン酸基もしくはスルホネート
    基を有するモノマー少なくとも１種、（ｂ）カルボキシ
    ル基もしくはカルボネート基を有するモノマー少なくと
    も１種及び（ｃ）ＮＣＯ−反応性基を有するモノマー少
    なくとも１種からのコポリマーの製造方法。
  10. 【請求項１０】 重合が溶剤としての水を用いた溶液重
    合である、請求項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 ポリマー支持体の親水性表面の改質方
    法において、請求項１から７までのいずれか１項に記載
    のコポリマーをポリイソシアネートとの反応によって該
    表面に共有結合させることを特徴とする、ポリマー支持
    体の親水性表面の改質方法。
  12. 【請求項１２】 ＮＣＯ−反応性基のモル含量がスルホ
    ン酸基、スルホネート基、カルボキシル基、カルボキシ
    レート基及びＮＣＯ−反応性基のモル含量の合計に対し
    て５〜５０％である、請求項１１の方法。
  13. 【請求項１３】 反応を水性媒体中で行ないかつポリイ
    ソシアネートがブロックドポリイソシアネートである、
    請求項１１又は１２記載の方法。
  14. 【請求項１４】 請求項１１から１３までのいずれか１
    項に記載の方法によって改質された表面を有する製品。
  15. 【請求項１５】 カテーテル、ホース、膜、血液袋、包
    帯、チューブ、ステント又は心弁膜である、請求項１４
    記載の製品。
  16. 【請求項１６】 衛生の、工業の、食品工業及びバイオ
    産業の目的のための請求項１４記載の製品の使用。
  17. 【請求項１７】 医療の目的のための請求項１４又は１
    ５記載の製品の使用。
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