JPH11124406A - Ｎｃｏ−反応性改質されたコポリマー、その製造方法、親水性ポリマー表面の改質方法、改質された表面を有する製品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 作用損失なしにポリマー支持体の表面に共有
化学結合により、かつ従って持続的に固着されることが
でき、かつ死滅した細菌又は他の堆積物による失活を示
さない持続的に血液相容性でありかつ細菌を回避するＮ
ＣＯ−反応性改質されたコポリマー、その製造方法、親
水性ポリマー表面の改質方法、改質された表面を有する
製品の提供。 【解決手段】 （ａ）スルホネート基を有するモノマー
少なくとも１種、（ｂ）カルボキシル基を有するモノマ
ー少なくとも１種及び（ｃ）共重合後に導入されたＮＣ
Ｏ−反応性基少なくとも１種を含有している、ＮＣＯ−
反応性改質されたコポリマー。 【効果】 本発明によるコポリマーは、細菌の付着及び
増加を高い程度にまた長期間にわたり減少させる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、血液相容性であり
かつ細菌回避するコポリマー、その製造方法、該コポリ
マーを用いた親水性ポリマー表面の改質方法、このよう
にして改質された表面を有する製品及び後述する種々の
目的のため、殊に医学的目的のためのその使用に関す
る。

【０００２】１．従来の技術

【従来の技術】表面上での細菌の集落形成(Ansiedelun
g)及び増加は、通常望ましくない現象であり、この現象
は、しばしば不利な結果に結び付く。従って飲料水−及
び飲料工業の場合には細菌集団は、健康を危険にする品
質低下に至る場合がある。包装の上もしくは中の細菌
は、しばしば食品の腐敗を生じさせ、かつそれどころか
消費者による感染の原因となる。無菌運転すべきバイオ
技術設備の場合には系外の細菌は、重大なプロセス技術
上のリスクである。このような細菌は、原料とともにも
たらされる可能性があるか又は僅かな滅菌の場合には全
ての設備部分に残留する可能性がある。細菌集団の一部
は、付着によって洗浄又は清浄化の際の通常の液体交換
から逃れかつ系内で増加する可能性がある。

【０００３】さらに、溶解されたか又は液状の希釈され
ていない有機物質が充填されておりかつ細菌集団にとっ
て有利な条件を有する水処理設備（例えば膜による脱塩
のための）中か又は貯蔵容器中での細菌集落形成は、知
られている。このような微生物による被覆は、著しい程
度に設備の閉塞及び／又は腐食による破壊を生じさせる
ことができる。

【０００４】細菌の付着及び増大に対する防御は、栄養
補給、看護、この場合には特に殊に老人看護において、
かつ医療において重要である。廃棄物の回避のために使
い捨て食器類が断念される場合及び何回も使用可能な食
器類の不十分な清浄化のみが行われる場合には特に、大
量の食事もしくは飲物の供給(Massenbekoestigungenode
r -ausschank)の場合に重大な危険が存在する。食糧を
輸送するホース又は管における細菌の有害な増大は、貯
蔵容器ならびに温かく湿った環境下、例えば浴室中での
織物における増大と同様に知られている。このような装
置は、多くの公衆の往来を伴う領域、例えば公共交通手
段、病院、電話ボックス、学校及び殊に公衆便所内での
特定の表面と同様に細菌にとっての有利な生存空間であ
る。

【０００５】老人看護及び病人看護の場合には老人及び
病人のしばしば減少された抵抗力は、殊に集中看護ステ
ーション(Intensivstationen)及び自宅看護の場合の、
感染に対する入念な措置を必要とする。

【０００６】医療検査、治療及び処置の場合の医療用の
物品及び装置の使用は、とりわけこの種の装置及び物品
が生体組織又は体液と接触する場合には、特別な配慮を
必要とする。例えば挿入物(Implantaten)、カテーテ
ル、ステント、心弁膜及び心臓ペースメーカーの場合の
長時間又は継続的な接触の場合には、細菌による汚染
は、患者にとって生命を脅かす危険となる可能性があ
る。

【０００７】表面における細菌の集落形成及び増大を阻
止する種々の方法が既に試みられてきた。J. Microbio
l. Chemoth. 31 (1993), 261-271にはテブス(S.E. Tebb
s)及びエリオット(T.S.J. Elliott)が、抗微生物作用を
有する成分としての４級アンモニウム塩を有する塗料様
被覆を記載している。該塩が水、水性もしくは他の極性
媒体によって、ならびに体液によって被覆材料から溶出
しかつ従ってその効果が短時間しか継続しないことは、
公知である。このことは、同様に被覆への銀塩の混入、
即ち国際公開番号ＷＯ ９２／１８０９８に記載されて
いる、にも該当する。

【０００８】オウチ(T. Ouchi)及びオオヤ(Y. Ohya)
は、Progr. Polym. Sci. 20 (1995), 211頁以降に、共
有結合又はイオン交換作用によるポリマー表面への殺菌
作用物質の固着を記載している。しばしば、このような
場合には純粋な作用物質に対して殺菌作用が顕著に減少
されている。異極結合は、しばしば不十分な安定性を示
す。さらに、この殺菌は、通常、表面における望ましく
ない堆積物を生じさせ、この堆積物は、さらなる殺菌作
用をマスキングしかつ後からの細菌の集落形成(Bakteri
enbesiedelung)のための基礎を形成する。

【０００９】コーネン(W. Kohnen)他は、ZBL. Bakt. Su
ppl. 26. Gustav Fischer Verlag,Stuttsgart-Jena-New
York, 1994, 408-410頁に、ポリウレタンフィルムへの
スタフィロコッカス‐エピデルミディス(Staphylococcu
s epidermidis)の付着が、該フィルムが酸素の存在下で
のグロー放電によって前処理されかつアクリル酸でグラ
フトされる場合には減少することを記載している。

【００１０】医療目的、即ち検査、治療及び処置、への
使用のための物品の場合には、前記のとおり、細菌を回
避する性質のみが重要なのではなく、血液相容性、即ち
可能な限り長い血液凝結時間ないしは可能な限り顕著な
抗血栓性質もまたますます重要である。国際特許出願Ｗ
Ｏ ９４／１７９０４によれば、医療目的用の膜は、低
圧プラズマによる処理によって、特にその血栓性質が未
処理の膜に比して減少される程度に改質されることがで
きる。適当なプラズマ生成ガスとして二酸化硫黄も記載
されている。リン(J.-C. Lin)他は、Biomaterials 16
(1995), 1017-1023にＬＤＰＥ−管の内部表面のプラズ
マ処理を記載しており、この際、またもや二酸化硫黄が
プラズマ生成ガスとして使用されることができる。この
著者らは、ＳＯ₂−プラズマにより改質された表面がス
ルホネート基を有しておりかつ著しく親水性であるが、
しかし未処理の表面より高い程度で血栓形成性であった
と報告している。同著者らは、このことの原因が表面化
学、即ち表面のスルホン化と親水性との組み合わされた
作用にあると推測している。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、作用
損失なしに支持体の表面、殊にプラスチック支持体の表
面に共有化学結合により、かつ従って持続的に固着され
ることができ、かつ死滅した細菌又は他の堆積物による
失活を示さない持続的に血液相容性でありかつ細菌を回
避するコポリマーを提供することであった。

【００１２】２．本発明の大要

【課題を解決するための手段】意外にも上記課題が、
（ａ）スルホネート基を有するモノマー少なくとも１
種、（ｂ）カルボキシル基を有するモノマー少なくとも
１種及び（ｃ）共重合後に導入されたＮＣＯ−反応性基
少なくとも１種を含有しているＮＣＯ−反応性改質され
たコポリマーによって解決されることが、見いだされ
た。

【００１３】血液相容性でありかつ細菌を回避する性質
を相互作用で生じるカルボキシル基とスルホネート基の
モル比は、有利に０．１〜１０、特に０．２〜１０、殊
に０．２〜５である。

【００１４】本発明の別の対象は、スルホネート基を有
するモノマー（ａ）少なくとも１種及びカルボキシル基
を有するモノマー（ｂ）少なくとも１種をラジカル開始
重合して一次コポリマーにし、かつ該一次コポリマーを
多官能価のＮＣＯ−反応性化合物と反応させてＮＣＯ−
反応性改質されたコポリマーにすることによるＮＣＯ−
反応性改質されたコポリマーの製造方法である。

【００１５】同様に本発明の対象は、ＮＣＯ−反応性改
質されたコポリマーがポリイソシアネートとの反応によ
って表面に共有結合されることによる、殊にポリマー支
持体の、親水性表面の改質方法である。

【００１６】最後に本発明の対象は、衛生の、工業の、
食品工業及びバイオ産業の、ならびに医療の目的のため
のその使用のための製品である。

【００１７】３．本発明の利点 本発明によるＮＣＯ−反応性改質されたコポリマーは、
細菌の付着及び増加を高い程度にまた長期間にわたり減
少させる。この作用は、共有結合による固着によって損
われない。この作用に該当する細菌は、なかでもスタフ
ィロコッカス‐アウレウス (Staphylococcus aureus)、
スタフィロコッカス‐エピデルミディス(Staphylococcu
s epidermidis)、ストレプトコッカス‐ピオゲネス(Str
eptococcus pyogenes)、クレブシエラ‐ニューモニエ
(Klebsiella pneumoniae)、シュードモナス‐アエルギ
ノーザ(Pseudomonas aeruginosa)及び大腸菌(Escherich
inacoli)である。殊に医療への使用の場合にはコポリマ
ーが移動能を有する(miglationfahigen)モノマー又はオ
リゴマー不含であることが重要である場合には、該モノ
マー又はオリゴマーは、適当な溶剤、例えば水又は水／
エタノール混合物で抽出することができる。支持体材料
の物理学的及び化学的性質は、表面改質後に実質的に不
変のままである。遊離された体外物質又は死滅した細菌
による望ましくない副作用は、生じない。

【００１８】４．本発明の記載 本発明は、自体公知の方法で常用の良好に入手可能なモ
ノマーからなるコポリマーを、ＮＣＯ−反応性にしかつ
ポリイソシアネートとの反応によって共有結合により親
水性表面に固着されるように改質するという思想に基づ
いている。本発明によるＮＣＯ−反応性改質されたコポ
リマーの製造のために、即ち先ず、オレフィン系不飽和
であるスルホネート基を有するモノマー（ａ）少なくと
も１種及びカルボキシル基を有するモノマー（ｂ）少な
くとも１種は、ラジカル開始反応でコポリマーに重合さ
れ、このコポリマーは、一次コポリマーと呼称され、そ
れというのも、該コポリマーが第２の段階で本発明によ
るＮＣＯ−反応性改質されたコポリマーに変換されるか
らである。上記のモノマーは、オレフィン系二重結合及
びスルホネート基ないしはカルボキシル基の他に、ＮＣ
Ｏ−反応性コポリマーの生物学的活性、加工特性及び／
又は相容性を改質する別の官能基を含有していてもよ
い。さらに場合により別のモノマー（ｄ）少なくとも１
種は、重合導入されることができ、このモノマーによっ
て選択的に同様に改質する官能基が導入されることがで
きる。

【００１９】４．１一次コポリマーのためのモノマー 適当なスルホネート基を有するモノマー（ａ）のうちで
例えばビニルスルホネート及びスチレンスルホネート、
例えばナトリウムビニルスルホネート及び殊にナトリウ
ムスチレンスルホネート（ｏ−及びｐ−異性体）ならび
にナトリウムメタリルスルホネートが挙げられる。相応
するオレフィン系不飽和スルホン酸は、重合のためのモ
ノマーとして使用することもでき、かつこの場合にはス
ルホン酸基を有するコポリマーが得られる。このような
コポリマーないしは該コポリマーから製造されるＮＣＯ
−反応性コポリマーは、本発明の範囲に属する。スルホ
ン酸基が後から、例えば水酸化ナトリウムで中和される
場合には、最初から相応するスルホネートモノマーで製
造された生成物に相応する生成物が得られる。

【００２０】適当なカルボキシル基を有するモノマー
（ｂ）は、例えばアクリル酸、メ夕クリル酸、４−ビニ
ルサリチル酸、イタコン酸、ビニル酢酸、ケイ皮酸、４
−ビニル安息香酸、２−ビニル安息香酸、メチルマレイ
ン酸、ジヒドロキシマレイン酸、クロトン酸、イソクロ
トン酸、フマル酸、メチルフマル酸、ジメチルフマル
酸、アリル酢酸及び特にマレイン酸である。重合に使用
されるモノマー（ｂ）は、カルボキシル基の代わりに先
ず、カルボキシル基から誘導された基、例えばエステル
基、アミド基、ニトリル基もしくは無水物基を含有して
いてもよく、これらの基は、重合の後に常法で加水分解
によりカルボキシル基に変換される。これについての例
は、（メタ）アクリル酸誘導体、例えばメチルメタクリ
レート、エチルアクリレート、アクリルニトリル及びア
クリルアミドである。さらにモノマー中の及び一次コポ
リマー中のカルボキシル基は、完全もしくは部分的に、
例えば水酸化ナトリウムによって中和されていてもよ
い。このようなカルボキシレート基は、本発明の範囲内
のカルボキシル基と見なされる。

【００２１】当然のことながら各モノマー（ａ）又は
（ｂ）の代わりに相応する混合物、例えばナトリウムス
チレンスルホネート単独の代わりにナトリウムスチレン
スルホネートとナトリウムビニルスルホネートからなる
混合物は、使用することができるか或いはマレイン酸単
独の代わりにマレイン酸とアクリル酸からなる混合物
は、使用することができる。

【００２２】一次コポリマーは、専らモノマー（ａ）及
び（ｂ）からなることができる。選択的にともに重合導
入することができかつ官能基を有していてよい別のモノ
マー（ｄ）の例は、特にビニルケトン、例えばビニルメ
チルケトン及びビニルブチルケトン；ビニル芳香族モノ
マー、例えばスチレン及びビニルトルエン、α−メチル
スチレン及びビニルトルエン；オレフィン、例えばエチ
レン、プロピレン、１−ブテン及び１−オクテン；ジオ
レフィン、例えばブタジエン及びイソプレン；ビニルエ
ステル、例えば酢酸ビニル及びプロピオン酸ビニル；な
らびにｎ−ビニルピロリドンである。モノマー（ｄ）
は、場合により通常、モノマー（ａ）、（ｂ）及び
（ｄ）の合計に対して３０重量％までの量で使用され
る。

【００２３】４．２一次コポリマーの製造 モノマー（ａ）、（ｂ）及び場合により（ｄ）は、一次
コポリマー及び本発明によるＮＣＯ−反応性改質された
コポリマー中に、反応方法に応じてブロック又は統計的
分布として存在することができる。 スルホネート基及
びカルボキシル基は、本発明によるＮＣＯ−反応性改質
されたコポリマーの所望の血液相容でありかつ細菌を回
避する性質をもたらし、一方で、そのＮＣＯ−反応性基
は、ポリイソシアネートとの反応によって支持体の親水
性表面へのコポリマーの共有結合固着（結合）を可能に
している。好適な溶剤は、モノマー及びまたコポリマー
が通常良好に溶解可能である水である。強く極性の溶
剤、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド及びジメチルスルホキシドもまた好適である。他の適
当な溶剤には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びアセ
トンが挙げられる。モノマーの上記の組合せのための適
当な溶剤は、オリエンテーション試験によって難なく見
いだされうる。

【００２４】適当な重合開始剤は、例えばアゾニトリ
ル、アルキルペルオキシド、アシルペルオキシド、ヒド
ロペルオキシド、ペルオキシケトン、ペルオキシエステ
ル及びペルカーボネートならびに全ての常用の光重合開
始剤である。

【００２５】重合は、熱により、例えば６０〜１００℃
に加熱することによってか又は相応する波長の照射によ
って開始される。例えばモノマー（ａ）及び（ｂ）なら
びに場合により（ｄ）の一部を装入し、重合を開始し、
かつ残りのモノマーを混合物として反応器中に導入する
ことができ、この際、冷却によって有利に、例えば温度
６０〜９０℃が維持される。このようにして統計コポリ
マーが得られる。特定の１つのモノマー又は該モノマー
の一部が装入され、さらに他のモノマーならびに場合に
より装入されたモノマーの残量がそれぞれ別個に少量ず
つ添加される場合には、ブロックコポリマーが生じる。
当然のことながらこの変法は、理想的なケースである。
実際には既に種々のモノマーの異なる反応速度の結果、
十分に統計的分布を有する範囲の他に主としてブロック
構造を有する範囲が生じる。コポリマーの生物学的活性
に、鎖中のモノマーは、顕著な影響を有していない。

【００２６】重合の終了後にモノマー（ａ）、（ｂ）及
び場合により（ｄ）の含量ならびに使用された溶剤に応
じて、例えば５〜２０重量％であることができる固形分
を有する一次コポリマーの溶液又はエマルジョンが得ら
れる。

【００２７】４．３一次コポリマーのＮＣＯ−反応性改
質 モノマー（ａ）、（ｂ）及び場合により（ｄ）からの一
次コポリマーは、第２の反応段階の際に、多官能価ＮＣ
Ｏ−反応性化合物との反応することによってＮＣＯ−反
応性改質される。ことのことによってＮＣＯ−反応性基
少なくとも１種が一次コポリマー中に導入されるか又は
付加的に導入される。このような基には、殊にヒドロキ
シル基及び第一級ないしは第二級アミノ基が属する。こ
れら基は、同時にカルボキシル−反応性でありかつ一次
コポリマーのカルボキシル基でのＮＣＯ−反応性改質の
際に、エステル基ないしはカルボンアミド基の形成下に
反応する。多官能価ＮＣＯ−反応性化合物として有利に
ポリオール、例えばジオール又はトリオール；アミノア
ルコール、例えばアミノ−もしくはＮ−アルキルアミノ
アルカノール；ならびにポリアミン、例えばジアミン及
びトリアミンは、適当である。例として次のものが挙げ
られる：エチレングリコール、プロピレングリコール、
１，４−ブタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、
トリメチロールプロパン、アミノエタノール、Ｎ−メチ
ルアミノエタノール、エチレンジアミン、プロピレンジ
アミン、ヘキサメチレンジアミン及びジエチレントリア
ミン。反応の結果としてＮＣＯ−反応性改質された一次
コポリマーが得られ、このコポリマー中にＮＣＯ−反応
性基は、側鎖に配置されており、この側鎖は、カルボン
酸エステル−もしくはカルボンアミド基を介して、炭素
原子からなる一次コポリマーの骨核に結合している。

【００２８】ＮＣＯ−反応性基は、結合ポリイソシアネ
ートとの反応によって支持体の親水性表面へのコポリマ
ーの共有結合固着（結合）を可能にしている。改質され
た一次コポリマー（即ちスルホネート基、カルボキシル
基及びＮＣＯ−反応性基）の全官能価に対するＮＣＯ−
反応性基の含量は、約２０〜５０モル％である。このよ
うなモル含量によって、ポリイソシアネートによる親水
性表面への固定した結合が可能となりかつ保証される。

【００２９】一次コポリマーが多官能価ＮＣＯ−反応性
化合物との反応によりＮＣＯ−反応性コポリマーに変換
される際に、前述のとおり、カルボキシル基が使用され
るため、カルボキシル基対スルホネート基の特定の比な
らびにＮＣＯ−反応性コポリマーの全官能価に対するＮ
ＣＯ−反応性基の特定のモル含量が予め与えられている
場合には、一次コポリマー（即ちスルホネート基及びカ
ルボキシル基）の全官能価に対するカルボキシル基のモ
ル含量は、相応して高くなければならない。上記反応に
使用されたＮＣＯ−反応性化合物の量は、その官能価
（二、三官能価）、一次コポリマー中のカルボキシル基
のモル含量及び本発明によりＮＣＯ−反応性改質された
コポリマー中のカルボキシル基対スルホネート基の所望
のモル比に依存する。

【００３０】ＮＣＯ−反応性の改質のために、一次コポ
リマーは、オートクレーブ中でアミノアルコール、例え
ばエタノールアミン、又はジアミン、例えばヘキサメチ
レンジアミンと高められた温度及び高められた圧力で反
応させることができる。反応の進行は、電位差滴定又は
ＮＭＲ−分光分析法によって追跡することができる。選
択的に、一次コポリマー及び改質成分が、有利に水のた
めの共沸剤の存在下に高沸点溶剤中で加熱されることに
よって、改質を加圧なしで行うこともできる。

【００３１】５．被覆剤としての改質されたコポリマー
の使用 ＮＣＯ−反応性改質されたコポリマーの溶液又はエマル
ジョンは、親水性表面、殊に死水性プラスチック表面の
改質に使用することができる。この場合にはコポリマー
は、ポリイソシアネート、通常ジイソシアネート、を用
いて共有結合によって親水性支持体の表面に固着され
る。このことに公知の通常市販されているポリイソシア
ネート、ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＭＤ
Ｉ）、トルイレンジイソシアネート（ＴＤＩ）、４，４
´−メチレンジ（フェニルイソシアネート）（ＭＤ
Ｉ）、４，４´−メチレンビス（シクロヘキシルイソシ
アネート）（Ｈ−ＭＤＩ）及びイソホロンジイソシアネ
ート（ＩＰＤＩ）は、適当である。ポリイソシアネート
は、コポリマーのヒドロキシル基もしくはアミノ基又は
支持体お親水性表面上に存在しているヒドロキシル基も
しくはアミノ基と、ウレタン−もしくは尿素橋の形成下
に反応する。当然のことながら、多くのポリイソシアネ
ート分子は、専らＮＣＯ−反応性改質されたコポリマー
のヒドロキシル基もしくはアミノ基と、鎖延長もしくは
−結合ないしは−架橋下に反応する。しかし、本発明に
よるＮＣＯ−反応性改質されたコポリマーの全官能価に
対するＮＣＯ−反応性基の前述のモル含量の場合には、
常に十分な程度に支持体表面への所望の固着が行なわれ
る。

【００３２】意外にも、鎖延長剤との共用は、本発明に
よるＮＣＯ−反応性改質されたコポリマーの結合の場合
には、支持体上の、ＥＳＣＡで検出可能な比較的高い濃
度の生物学的活性基、ひいては強化された作用をもたら
すことが判明した。鎖延長剤は、通常末端ＮＣＯ−反応
性基、例えばヒドロキシル基もしくはアミノ基を有する
化合物である。（場合により平均）分子量約１００〜３
０００を有するジアミン、アミノアルコール及びジオー
ル、殊にポリアルキレングリコールは、好適である。

【００３３】ＮＣＯ−反応性改質されたコポリマーが水
性のか又はＮＣＯ基と反応する他の媒体中に溶解もしく
は乳化されて存在する場合には、ポリイソシアネートの
イソシアネート基は、最初に保護（又はマスキング）さ
れなければならない。このことは、常法で、低い温度、
例えば２０〜６０℃でＮＣＯ基に付加しかつこれより高
い温度で再び分離する化合物を用いて行われる。このよ
うな化合物は、例えばメチルエチルケトキシム及びε−
カプロラクタムである。水性系中での使用のための好適
なポリイソシアネートは、例えばメチルエチルケトキシ
ムでブロックされたイソホロンジイソシアネート（ＩＰ
ＤＩ）である。コポリマーが非水性の、ＮＣＯ基に対し
て不活性である媒体、例えばジメチルホルムアミド中で
溶解もしくは乳化されて存在している場合には、ブロッ
クされていないポリイソシアネート、例えば、再度ＩＰ
ＤＩ又はヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）、
４，４´−メチレンジ（フェニルイソシアネート）（Ｍ
ＤＩ）、４，４´−メチレンビス（シクロヘキシルイソ
シアネート）（Ｈ−ＭＤＩ）又はトルエンジイソシアネ
ート（ＴＤＩ）で処理することができる。

【００３４】その表面が本発明によるコポリマーで改質
されたプラスチック支持体は、本来親水性であるか又
は、次に詳説するとおり、親水化されている、即ち表面
にヒドロキシル基及び／又はアミノ基を有するホモ−も
しくはコポリマーであることができる。ここでは親水性
（コ）ポリマー及び親水化されている（コ）ポリマー
は、ともに親水性と呼称される。原理的に適当な原
（コ）ポリマーには、例えばポリオレフィン、例えばポ
リエチレン、ポリプロピレン、ポリイソブチレン、ポリ
ブタジエン、ポリイソプレン、天然ゴム及びポリエチレ
ン−コプロピレン；ハロゲン含有ポリマー、例えばポリ
塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリクロロプレン、
ポリテトラフルオロエチレン及びポリフッ化ビニリデ
ン；ビニル芳香族モノマーからのポリマー及びコポリマ
ー、例えばポリスチレン、ポリビニルトルエン、ポリス
チレン−コ−ポリビニルトルエン、ポリスチレン−コ−
アクリルニトリル、ポリスチレン−コ−ブタジエン−コ
−アクリルニトリル、；重縮合物、例えばポリエステ
ル、例えばポリエチレンテレフタレート及びポリブチレ
ンテレフタレート；ポリアミド、例えばポリカプロラク
タム、ポリラウリンラクタムならびにアジピン酸とヘキ
サメチレンジアミンの重縮合物；ポリエーテルブロック
アミド、例えばラウリンラクタムもしくはカプロラクタ
ムと平均で８、１２もしくは１６個のエトキシ基を有す
るポリエチレングリコールからのポリエーテルブロック
アミド；さらにポリウレタン、ポリエステル、ポリカー
ボネート、ポリスルホン、ポリエーテルケトン、ポリエ
ステルアミドならびにイミド、ポリアクリロニトリル、
ポリアクリレート及びポリメタクリレートは、含まれ
る。

【００３５】ポリマー又はコポリマーが不十分に親水性
である場合には、該ポリマー又はコポリマーは、親水化
されされなければならない。この場合には、グッド(R.
J. Good), Techniques of Measuring Contact Angles i
n Surface and Colloid Sciences, 第11号, Plenum Pre
ss New York, N.Y., 1979に記載された方法によって測
定された水の接触角が２５℃で３０゜未満である場合が
該当する。親水化には多くの方法が提供される。このよ
うにしてヒドロキシル基含有モノマー、例えばヒドロキ
シエチル（メタ）アクリレート又はヒドロキシブチル
（メタ）アクリレートは、放射線により誘発されてポリ
マー支持体表面にグラフトされることができる（ドイツ
国特許出願第１９７０００８１．９号）。さらにこの種
のコポリマーは、常法で支持体表面に、例えばコポリマ
ーの溶液の吹付、浸漬又はスピン塗布によって施与され
る。さらに不十分に親水性であるポリマー又はコポリマ
ーは、アルゴン−プラズマを用いた処理又は１００〜４
００ｎｍの紫外線での照射によって親水化することがで
きる。他の公知の親水化方法は、火炎処理、コロナ処理
及びオゾン処理である。アンモニア−プラズマによる処
理によって親水性ばかりではなく、アミノ基の導入によ
って付加的な結合可能性ならびに生理的作用が達成され
る。最終的に強酸、例えば硫酸、塩酸及び王水、又は塩
基、例えばアルカリ金属水酸化物を用いたエッチングに
よっても疎水性ポリマー又はコポリマーの十分な親水化
が得られる。

【００３６】親水性の又は親水化された支持体表面は、
場合によりブロックされたポリイソシアネートを含有す
るＮＣＯ−反応性改質されたコポリマーの溶液又はエマ
ルジョンで常法で、例えば浸漬、吹付又はスピン塗布に
よって被覆される。溶剤の蒸発及び場合によりブロック
剤の分離除去の後に、支持体表面へのコポリマーの固着
は、１２０〜１５０℃で行われる。この温度は、有利に
１０秒〜５分間維持され、かつこの場合には、化学結合
する被覆が得られ、この被覆は、しばしば付着（即ち境
界面への）というよりむしろ凝集（即ち自体での）が作
用しなくなる。該被覆は、溶剤で選択的にプラスチック
支持体から溶解除去されることはできず、このことは、
該支持体表面への共有結合に相応する。

【００３７】被覆方法の変法の場合には、最初に、親水
性の又は親水化された支持体表面は、ポリイソシアネー
トをそのＮＣＯ−基により該表面に固着させるために、
場合によりブロックされたポリイソシアネートで処理さ
れ、かつこの前処理された表面にＮＣＯ−反応性改質さ
れたコポリマーの溶液又はエマルジョンが施与され、こ
のコポリマーのヒドロキシル基もしくはアミノ基は、ポ
リイソシアネートの残りのＮＣＯ−基と反応する。

【００３８】６． 本発明による製品 全体もしくは部分的に本発明により改質された表面を有
する製品、例えば装置、用具又は他の物品は、細菌の付
着及び成長を回避又は抑制することが重要である多くの
使用に適当である。該製品は、前述されたとおり、とり
わけ、例えば前記された、衛生の、工業の、食品工業
の、及びバイオ技術の目的に適当である。この製品は、
特に細菌を回避する性質と血液相容性が同時に重要であ
る場合には、有利に医学的な使用に適当である。しかし
また血液とは別の体液、例えばリンパ液、又は組織との
接触の場合には、本発明による製品の有利な性質は、有
効である。医学的な使用は、例えばリンパ液のドレナー
ジ、包帯、チューブ、ステント、心弁膜、膜、血液袋と
しての使用又は、例えば腹膜透析の場合の、カテーテル
としての使用である。

【００３９】次の実施例は、本発明を詳説するものであ
るが、しかし、特許請求の範囲に記載された本発明の範
囲を限定するものではない。

【００４０】

【実施例】

例 １〜４ 一次コポリマーの製造 水中のマレイン酸の１モルの溶液２００ｍｌを水中のナ
トリウムスルホネートの１モルの溶液２００ｍｌと混合
する。この反応混合物に、モノマーの全体量に対して１
モル％の、開始剤としてのカリウムペルオキシドスルフ
ェートを添加し、かつ窒素で１５分間貫流する。この配
合物を６０℃に加熱しかつ窒素雰囲気下で４時間撹拌す
る。引き続き、反応混合物をエタノール中に撹拌導入
し、この際、コポリマーが沈殿する。

【００４１】ＮＣＯ−反応性コポリマーへの一次コポリ
マーのポリマー類似の反応(Polymeranaloge Umsetzung) （ｉ）オートクレーブ中でエタノールアミンを用いて
（例１〜３） ２００ｍｌのオートクレーブ中で、第１表に記載された
成分を有する一次コポリマー各６０ｇを該表に記載され
た条件下に反応させる。転化率測定を残留酸の電位差測
定によって行なった。

【００４２】

【表１】

【００４３】（ｉｉ）常圧下でエチレングリコールを用
いて（例４） コポリマー６０ｇをエチレングリコール６００ｍｌ及び
エタノール６００ｍｌ（反応水のための共沸剤として）
中に溶解する。混合物を撹拌下に１００℃に６時間加熱
する。それぞれ０．５時間後に留去されたエタノール／
水−混合物をエタノールで再度充填する（合計で２５０
ｍｌ）。引き続き、揮発分を減圧（２０ミリバール）及
び温度１２０℃までで留去する。残留物をアセトンで２
回洗浄しかつ乾燥する。転化率は、カール−フィッシャ
ー−滴定(Karl-Fischer-Titration)によれば８５％であ
る。

【００４４】ポリイソシアネートによるＮＣＯ−反応性
コポリマーを用いた親水性ポリマー表面の改質 例１〜４からのＮＣＯ−反応性コポリマーを種々のポリ
マー支持体に固着するために、ポリイソシアネート成分
及びＮＣＯ−反応性コポリマーを適当な溶剤中で溶解
し、かつ浸漬によってポリマー支持体の表面に施与す
る。引き続き、溶剤を蒸発させ、かつＮＣＯ−反応性コ
ポリマーを加熱によってポリマー支持体に固着させる。
残留モノマー及びオリゴマーの除去のために被覆された
支持体を６０℃の水で洗浄する。

【００４５】ＥＳＣＡ−測定法によって被覆を検査す
る。被覆は、被覆されていないポリマー支持体と比較し
た変化した元素組成に基づいて付加された硫黄について
検出可能である。

【００４６】静的条件下での一次細菌付着(primaeren B
akterienadhaesion)の測定 酵母抽出物−ペプトン−グルコース−栄養培地（１％＋
１％＋１％）中の菌株即ちクレブシエラ‐ニューモニエ
(Klebsiella pneumoniae)の一夜培養を遠心分離にか
け、かつホスフェート−緩衝食塩水（＝ＰＢＳ； ＫＨ
₂ＰＯ₄ ０．０５ｍ ｐＨ７．２＋ＮａＣｌ０．９％）
中に吸収した。ＰＢＳ緩衝液を用いて１０ ⁸細胞／ｍｌ
の濃度に希釈した。懸濁された細菌を試験すべきフィル
ム片と３時間接触させる。このために両面被覆された直
径１．６ｃｍ（＝４．０２ｃｍ²）の円形フィルム片を
標本用針に刺し、かつ細胞懸濁液とともに振盪する。片
面被覆されたフィルムを直径４．５ｃｍの平らな円板の
形に、かつ厚さ２〜３ｃｍの軟質ＰＶＣからなる保護膜
を用いてメンブランフィルター装置に固定した。試験す
べき被覆を有する、上を示す側に細胞懸濁液を添加し、
かつ３時間振盪した。メンブランフィルター装置は、密
閉されていなければならず、即ち細胞懸濁液は、密閉さ
れていないセルを通して流出してはならない。接触時間
の経過後に細菌懸濁液は、水流ポンプで吸引濾過し、か
つフィルム片を、洗浄のために、無菌のＰＢＳ溶液２０
ｍｌとともに１００ｍｌシャーレ中で２分間振盪する。
フィルム片を再度ＰＢＳ溶液中に浸漬し、かつさらに、
加熱されたＴＲＩＳ／ＥＤＴＡ（トリスヒドロキシエチ
ルアミノメタン０．１モル、エチレンジアミンテトラ酢
酸４ｍモル、ｐＨ７．８にＨＣｌで調整された）１０ｍ
ｌ中で沸騰している水浴中で２分間抽出する。

【００４７】この抽出液で小型のエッペンドルフカップ
(Eppendorf-Cups)を充填し、かつ直ちに、抽出されたア
デノシントリホスフェート（ＡＴＰ）の生物発光測定ま
で−２０℃で凍結する。測定を次のとおり実施する：
ポリカーボネート製の透明な小型試験管中に試薬混合物
１００μｌ（Biolumineszenz-Test CLS II、BOEHRINGE
R MANNHEIM GmbH）を入れ、かつ光パルス測定装置(Lich
timpuls-Messgeraet)ＬＵＮＡＴ ＬＢ９５０１（Labor
atorien Prof. Berthold GmbH、ドイツ国、75323 Bad W
ildbad）に光パルスを１０秒間組み込む。さらに試料１
００μｌを添加し、かつ改めて測定する。試薬混合物中
の相対的な光の単位(relative Lichteinheiten)（ＲＬ
Ｕ）を完全な配合物(Ansatz) 中の測定された光パルス
の数からの光パルスの減法によって得る。この値は、フ
ィルムに付着した細菌の数に関係する。ＲＬＵ値と細菌
数の間の換算係数は、１０⁸細胞／ｍｌを有する細菌懸
濁液０．１ｍｌのアリコートを加熱されたＴＲＩＳ／Ｅ
ＤＴＡ１０ｍｌ中で抽出しかつさらにＡＴＰ含量を測定
することによって決定される。

【００４８】次の第２表には、ＮＣＯ−反応性改質され
たコポリマーによる種々のポリマー支持体の被覆につい
ての条件ならびに一次細菌付着(primaeren Bakterienad
haesion)の測定結果が記載されている。本発明により被
覆されたポリマー支持体上への一次細菌付着が、被覆さ
れていない支持体に比して完全に位１つ小さいことがわ
かる。

【００４９】

【表２】 ¹アトケム社(ATOCHEM)のポリエーテルエステルアミド² ＴＨＦ中のＫＯＨ２％で３０分間の腐食による活性化³ ４，４′−メチレンビス（フェニルイソシアネート）⁴ ポリエチレングリコール、分子量４００⁵ ジメチルホルムアミド⁶ イソホロンジイソシアネートを基礎とする水性ブロッ
クドポリイソシアネート（Huels社）⁷ ポリアミド１２（ポリラウリンラクタム）⁸ イソホロンジアミン、水素化４，４′−メチレンビス
（フェニルイソシアネート）及び１，４−ブタンジオー
ルからなるポリマー（Shell社）⁹ 被覆されていない支持体への付着を１００とする

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０８Ｆ 8/32 Ｃ０８Ｆ 8/32 212/14 212/14 220/04 220/04 222/02 222/02 228/02 228/02 246/00 246/00 Ｃ０８Ｇ 18/40 Ｃ０８Ｇ 18/40 18/62 18/62 18/80 18/80 Ｃ０８Ｊ 7/04 Ｃ０８Ｊ 7/04 Ｕ 7/12 7/12 Ｃ

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （ａ）スルホネート基を有するモノマー
   少なくとも１種、（ｂ）カルボキシル基を有するモノマ
   ー少なくとも１種及び（ｃ）共重合後に導入されたＮＣ
   Ｏ−反応性基少なくとも１種を含有していることを特徴
   とする、ＮＣＯ−反応性改質されたコポリマー。
2. 【請求項２】 スルホネート基を有するモノマー（ａ）
   がスチレンスルホネート又はビニルスルホネートであ
   る、請求項１記載のＮＣＯ−反応性改質されたコポリマ
   ー。
3. 【請求項３】 カルボキシル基を有するモノマー（ｂ）
   がアクリル酸、メタクリル酸又はマレイン酸である、請
   求項１又は２記載のＮＣＯ−反応性改質されたコポリマ
   ー。
4. 【請求項４】 ＮＣＯ−反応性基がヒドロキシル基又は
   第１もしくは第２アミノ基である、請求項１から３まで
   のいずれか１項に記載のＮＣＯ−反応性改質されたコポ
   リマー。
5. 【請求項５】 モノマー（ａ）及び（ｂ）の他に、場合
   により官能基を有する別のモノマー（ｄ）少なくとも１
   種を含有している、請求項１から４までのいずれか１項
   に記載のＮＣＯ−反応性改質されたコポリマー。
6. 【請求項６】 カルボキシル基対スルホネート基のモル
   比が０．１〜１０である、請求項１から５までのいずれ
   か１項に記載のＮＣＯ−反応性改質されたコポリマー。
7. 【請求項７】 ＮＣＯ−反応性改質されたコポリマーの
   全官能価に対してＮＣＯ−反応性基のモル含量が５〜２
   ０モル％である、請求項１から６までのいずれか１項に
   記載のＮＣＯ−反応性改質されたコポリマー。
8. 【請求項８】 スルホネート基を有するモノマー（ａ）
   少なくとも１種及びカルボキシル基を有するモノマー
   （ｂ）少なくとも１種をラジカル開始重合して一次コポ
   リマーにし、かつ該一次コポリマーを多官能価のＮＣＯ
   −反応性化合物と反応させてＮＣＯ−反応性改質された
   コポリマーにすることを特徴とする、請求項１から７ま
   でのいずれか１項に記載のＮＣＯ−反応性改質されたコ
   ポリマーの製造方法。
9. 【請求項９】 多官能価のＮＣＯ−反応性化合物がポリ
   オール、アミノアルコール又はポリアミンである、請求
   項８記載の方法。
10. 【請求項１０】 親水性表面、殊に親水性プラスチック
    表面の改質方法において、請求項１から７までのいずれ
    か１項に記載のＮＣＯ−反応性改質されたコポリマーを
    ポリイソシアネートとの反応によって該表面に共有結合
    させることを特徴とする、親水性表面の改質方法。
11. 【請求項１１】 反応を水性媒体中で行ないかつポリイ
    ソシアネートがブロックドポリイソシアネートである、
    請求項１０記載の方法。
12. 【請求項１２】 反応をＮＣＯ基と反応しない非水性の
    媒体中で行ないかつポリイソシアネートがブロックされ
    ていないポリイソシアネートである、請求項１０記載の
    方法。
13. 【請求項１３】 医療の使用のための、全体的にか又は
    部分的に請求項１０から１２までのいずれか１項に記載
    の方法によって改質された表面を有する製品。
14. 【請求項１４】 リンパ液のドレナージ、包帯、チュー
    ブ、ステント、心弁膜、膜、血液袋又はカテーテルであ
    る、請求項１３記載の製品。