JPH1112161A - 口腔内速崩壊性製剤の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 製剤強度の優れた口腔内速崩壊性製剤を、通
常の圧縮成型機を用い、少ない製造工程で製造する。 【解決手段】 薬物、水溶性賦形剤および非晶質糖類を
圧縮成型後、エージングすることにより、製剤強度の優
れた口腔内速崩壊性製剤が得られる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、口腔内速崩壊性製
剤の製法および該製法により得られる口腔内速崩壊性製
剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】一般に、高齢者や小児は嚥下能力が低
く、錠剤など成型製剤の服用が困難である。しかしなが
ら成型製剤は、散剤や顆粒剤に比べ、利用者にとって非
常に扱い易いため、服用後、速やかに口腔内で崩壊し、
高齢者や小児にも容易に服用できる成型製剤の開発が望
まれている。

【０００３】単に崩壊の速い製剤であれば、薬物処方成
分を低圧力で圧縮成型することにより容易に得られる
が、このような製剤は、非常に製剤強度が低く、製剤の
包装工程や流通過程さらには利用者の服用時における包
装からの製剤の取り出し時などにおいて、その形状を保
持できず崩壊してしまう。従って、口腔内速崩壊性製剤
においては、優れた口腔内速崩壊性と共に、ある程度の
製剤強度を兼ね備えている必要がある。このような問題
点を解決した製剤の製法として、（１）薬物、糖類、糖
類の粒子表面が湿る程度の水分を含む混合物を打錠し、
乾燥させる方法（特開平５−２７１０５４）、（２）薬
物、水溶性結合剤、水溶性賦形剤を含む混合物を低圧力
で打錠後、加湿し、乾燥させる方法（特開平８−２９１
０５１）、が知られている。

【０００４】しかしながら、（１）の方法は、湿潤した
混合物を打錠するため、通常の打錠機を用いるのは困難
であり、（２）の方法は、製造時の工程数が多い（打錠
後、加湿、乾燥）、などの問題があり、さらに、
（１）、（２）の方法は共に、水に不安定な薬物に適用
することができない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、製剤
強度の優れた口腔内速崩壊性製剤を、通常の圧縮成型機
を用い、少ない製造工程で製造することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
の結果、マンニトールなどの水溶性賦形剤および噴霧乾
燥や凍結乾燥などの手段で非晶質化した白糖との混合物
を低圧力で圧縮成型し、これを一晩放置しておくと、全
く意外にも、製剤の速崩壊性は維持したまま、製剤強度
が圧縮成型直後に比べ格段に上昇することを見出し、本
発明を完成するに至った。

【０００７】すなわち本発明は、薬物、水溶性賦形剤お
よび非晶質糖類を圧縮成型後、エージングすることを特
徴とする口腔内速崩壊性製剤の製法である。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明に用いられる薬物として
は、経口投与可能な薬物であれば特に限定されず、例え
ば化学療法剤、抗生物質、呼吸促進剤、鎮咳去たん剤、
抗悪性腫瘍剤、自律神経用薬剤、精神神経用薬剤、局所
麻酔剤、筋弛緩剤、消化器官用薬剤、抗ヒスタミン剤、
中毒治療剤、催眠鎮静剤、抗てんかん剤、解熱鎮痛消炎
剤、強心剤、不整脈治療剤、利尿剤、血管拡張剤、抗脂
血剤、滋養強壮剤、抗凝血剤、肝臓用薬剤、血糖降下
剤、血圧降下剤など種々の薬物があげられる。

【０００９】製剤中の薬物の配合量は、薬物の種類によ
っても異なるが、通常０．１〜５０重量％、好ましくは
０．５〜３０重量％、さらに好ましくは１〜２０重量％
である。

【００１０】本発明に用いられる水溶性賦形剤として
は、非晶質糖類と共に圧縮成型後、エージングすると成
型物の硬度がエージング前よりも上昇するような物質で
あればいかなるものであってもよいが、このような物質
としては、例えば、マンニトール、キシリトール、ソル
ビトール、エリスリトールなどの糖アルコール、白糖、
乳糖などの糖類があげられ、とりわけマンニトール、乳
糖が好ましい。これらの水溶性賦形剤は１種のみならず
２種以上を混合して用いてもよい。

【００１１】また、非晶質糖類としては、グルコース、
フルクトース、マルトース、白糖、乳糖などの単糖類も
しくは少糖類を、噴霧乾燥法や凍結乾燥法などの既知の
手段により非晶質化して用いればよく、とりわけ白糖、
マルトースが好ましい。これら糖類が非晶質化している
かどうかは、熱分析、Ｘ線回折などによって容易に確認
できる。これら非晶質糖類は１種のみならず２種以上を
混合して用いてもよい。

【００１２】水溶性賦形剤と非晶質糖類との好ましい組
み合わせとしては、水溶性賦形剤としてマンニトールと
非晶質糖類として白糖との組み合わせ、水溶性賦形剤と
して乳糖と非晶質糖類としてマルトースとの組み合わせ
などがあげられる。

【００１３】製剤中の水溶性賦形剤と非晶質糖類の配合
量は、水溶性賦形剤と非晶質糖類両者合わせて通常５０
〜９９．９重量％、好ましくは６０〜９９．９重量％、
さらに好ましくは８０〜９９重量％である。

【００１４】水溶性賦形剤と非晶質糖類との配合比率
は、水溶性賦形剤１重量部に対して、非晶質糖類を０．
０１〜１００重量部配合すればよく、この配合比率を変
化させることによりエージングによる製剤強度の上昇率
（エージング後の製剤強度／エージング前の製剤強度）
を変化させることができる。例えば、水溶性賦形剤とし
てマンニトール、非晶質糖類として白糖を用いた場合に
は、マンニトール１重量部に対し非晶質白糖を１重量部
配合したときに、エージングによる製剤強度の上昇率は
最大となり、これよりも非晶質白糖の比率を高くするに
従い、或いは低くするに従い、製剤強度の上昇率は小さ
くなる。従って、試みに種々の配合比率で製剤を調製
し、用いる薬物の種類、目的とする製剤の崩壊性もしく
は強度に応じて適宜その配合比率を選択すればよい。

【００１５】以下、上記成分、すなわち薬物、水溶性賦
形剤および非晶質糖類の３成分を、本発明の処方成分と
称す。

【００１６】本発明の処方成分中には、薬物、水溶性賦
形剤、非晶質糖類以外に、製剤技術の分野で汎用される
各種製剤添加物が配合されていてもよい。かかる製剤添
加物としては、例えばクエン酸カルシウム、リン酸カル
シウム、結晶セルロースなどの賦形剤、トウモロコシデ
ンプン、馬鈴薯デンプン、カルボキシメチルスターチナ
トリウム、部分アルファ化デンプン、カルボキシメチル
セルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルボキ
シメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコー
ル、デキストリン、アルファー化デンプンなどの結合
剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素などの
滑沢剤、更にはリン脂質、グリセリン脂肪酸エステル、
ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸
エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポ
リオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンア
ルキルエーテル、ショ糖脂肪酸エステルなどの界面活性
剤、或いはオレンジ、ストロベリーなどの香料、三二酸
化鉄、黄色三二酸化鉄、食用黄色５号、食用黄色４号、
アルミニウムキレートなどの着色剤、サッカリン、アス
パルテームなどの甘味剤、クエン酸、クエン酸ナトリウ
ム、コハク酸、酒石酸、フマル酸、グルタミン酸などの
矯味剤、シクロデキストリン、アルギニン、リジン、ト
リスアミノメタンなどの溶解補助剤があげられる。

【００１７】本発明の処方成分は、薬物、水溶性賦形
剤、非晶質糖類および必要に応じ添加してもよい製剤添
加物を単に混合したものでもよいが、流動性、圧縮成型
性などを改善するため上記成分の一部もしくは全てを造
粒顆粒として含んでいてもよい。一例として、薬物を適
当な結合剤を用いて造粒したのち、得られた顆粒を水溶
性賦形剤および非晶質糖類と混合したものなどがあげら
れる。造粒は、既知の方法、例えば撹拌造粒、押し出し
造粒、流動層造粒、転動流動層造粒などの湿式造粒の
他、白糖、結晶セルロースなどの不活性な担体上に薬物
を被覆していくレイヤリング造粒、加熱により溶融する
ワックス類を用いる加熱溶融造粒、乾式圧縮造粒などに
より実施すればよい。

【００１８】また、非晶質糖類は、必ずしも前記噴霧乾
燥法や凍結乾燥法で非晶質化したのち混合しなければな
らないわけではない。撹拌造粒機、流動層造粒機など通
常の造粒機を用い、薬物と水溶性賦形剤との混合物に糖
類の水溶液を結合剤として添加あるいは噴霧して湿式造
粒し、得られた顆粒中で糖類が非晶質状態となるような
処理、例えば加熱乾燥などを施したものであっても、本
発明において好適に用いることができる。要するに、処
方成分中の糖類は、圧縮成型前に非晶質状態となってい
ればよく、非晶質化させる手段や時期は特に限定されな
い。

【００１９】本発明の処方成分の圧縮成型には、ロータ
リー式錠剤機などの通常用いられる圧縮成型機を用いれ
ばよい。圧縮成型の際の圧縮圧力は、圧縮後、成型物の
圧縮成型機からの排出、次のエージング工程に移行する
際の運搬などで崩壊してしまうことなく、かつ口腔内で
は速やかに崩壊しうる程度の低圧力で行うことが好まし
く、このような圧力としては、例えば、１０〜８００ｋ
ｇ／杵、好ましくは１０〜５００ｋｇ／杵、さらに好ま
しくは２０〜５００ｋｇ／杵である。

【００２０】エージングとは、それによって成型物の製
剤強度が上昇するような条件下に一定時間放置すること
を意味し、その条件とは、例えば温度１０〜４０℃、湿
度０〜７５％ＲＨの大気雰囲気下などがあげられる。

【００２１】一般に、エージングによる製剤強度の上昇
率は、エージング時間が長いほど大きいが、ある一定時
間を過ぎるとそれ以上製剤強度が上がらなくなる。した
がって、エージングを開始してから経時的に製剤強度を
測定し、製剤強度の上昇がほぼ停止した時間をエージン
グ時間とすればよく、あるいは所望の製剤強度に達した
時間をエージング時間としてもよい。好ましいエージン
グ時間は、用いる薬物、水溶性賦形剤、非晶質糖類、圧
縮圧力、製剤の形状や大きさなどによっても異なるが、
例えば３〜７２時間、好ましくは５〜３０時間、より好
ましくは１０〜２０時間である。

【００２２】温度約２５℃、湿度約３０％ＲＨ下の約１
５時間のエージングによる効果を具体的に例示するなら
ば、薬物の種類や配合量によっても異なるが、水溶性賦
形剤／非晶質糖類の組み合わせとして、マンニトール／
白糖を４：１の重量比で用いた場合には、直径１０ｍ
ｍ、重量２００ｍｇ、硬度約１ｋｇの錠剤が、前記条件
のエージングにより硬度約３．５ｋｇになり、マンニト
ール／マルトースを４：１の重量比で用いた場合には、
直径１０ｍｍ、重量２００ｍｇ、硬度約１ｋｇの錠剤
が、前記条件のエージングにより硬度約４．５ｋｇにな
り、マンニトール／乳糖を４：１の重量比で用いた場合
には、直径１０ｍｍ、重量２００ｍｇ、硬度約２．５ｋ
ｇの錠剤が、前記条件のエージングにより硬度約３．５
ｋｇになり、ソルビトール／白糖を４：１の重量比で用
いた場合には、直径１０ｍｍ、重量２００ｍｇ、硬度約
１ｋｇの錠剤が、前記条件のエージングにより硬度約
４．５ｋｇになり、乳糖／白糖を４：１の重量比で用い
た場合には、直径１０ｍｍ、重量２００ｍｇ、硬度約
０．５ｋｇの錠剤が、前記条件のエージングにより硬度
約５．５ｋｇになり、エリスリトール／白糖を４：１の
重量比で用いた場合には、直径１０ｍｍ、重量２００ｍ
ｇ、硬度約０．５ｋｇの錠剤が、前記条件のエージング
により硬度約５．５ｋｇになり、ソルビトール／マルト
ースを５：１の重量比で用いた場合には、直径１０ｍ
ｍ、重量２５０ｍｇ、硬度約０．５ｋｇの錠剤が、前記
条件のエージングにより硬度約５ｋｇになり、乳糖／グ
ルコースを１８：１の重量比で用いた場合には、直径１
０ｍｍ、重量２００ｍｇ、硬度約０．５ｋｇの錠剤が、
前記条件のエージングにより硬度約３ｋｇになる。

【００２３】エージングによる硬度上昇は、エージング
中に非晶質糖類が大気中或いは成型物中の水分を吸収し
たのち、結晶化して水分を放出する際（アグリカルチュ
ラルアンド フード ケミストリー、ＡＧＲＩＣＵＬＴ
ＵＲＡＬ ＡＮＤ ＦＯＯＤ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ、第
４巻、７２−８１頁、１９５６年）、水溶性賦形剤が何
らかの形で関与して生じるものと思われる。従って、成
型物と大気との間で水分の移動が起こり難い極端に狭い
密閉空間（例えば、錠剤瓶に成型物を詰め込んで密封し
た状態など）よりも、比較的広い空間の確保された大気
雰囲気下でエージングすることがより好ましい。

【００２４】また、本発明の処方成分を圧縮成型する
際、圧縮成型機器、例えば錠剤機の杵や臼に処方成分の
一部が付着してしまい、連続的な操作が困難な場合に
は、圧縮成型製剤の製造時に通常行われているように、
圧縮成型する処方成分中にステアリン酸アルカリ土類金
属塩などの滑沢剤を添加してやることにより解決できる
が、このような滑沢剤は成型製剤の崩壊を遅延させるた
め、口腔内速崩壊性製剤の製造において使用することは
好ましくない。

【００２５】そこで、滑沢剤を添加することなく上記問
題を解決するために、まず滑沢剤と流動化剤との混合物
を圧縮成型機で成型し（以下、一次成型）、一次成型に
よる成型物を排出したのち、滑沢剤の付着した該圧縮成
型機で本発明の処方成分を成型（以下、二次成型）する
ことが好ましい。

【００２６】一次成型において使用される滑沢剤として
は、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸カルシウムなどの高級脂肪酸また
はそのアルカリ土類金属塩、軽質無水ケイ酸、合成ケイ
酸アルミニウム、含水二酸化ケイ素、タルクなどのケイ
素化合物、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコ
シデンプンなどのデンプン類、ショ糖脂肪酸エステルな
どがあげられる。なかでも、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウムなどのステアリン酸アルカ
リ土類金属塩が好ましい。

【００２７】また、滑沢剤と混合する流動化剤として
は、経口投与用製剤に通常用いられる製剤添加物であっ
て流動性に優れた粉体であれば特に制限されない。流動
性に優れた粉体とは、例えば、注入法により測定した安
息角が６０゜以下、好ましくは４０゜以下の粉体を意味
し、このような粉体であれば、製剤添加物そのままであ
っても、粉砕、造粒したものであっても、さらにはこれ
らを混合したものであってもよい。滑沢剤との混合性の
面からは、該流動化剤の粒度は、粒子径が５〜２０００
μｍの範囲内であることが好ましく、さらに好ましくは
５０〜７５０μｍの範囲内である。また、圧縮成型性に
優れたものであることがより好ましい。

【００２８】上記条件を満たすものであれば、いかなる
製剤添加物であっても流動化剤として好適に用いること
ができるが、製剤添加物をそのままで用いることができ
れば、粉砕や造粒などの操作が必要なく、とくに好まし
い。このような製剤添加物としては、例えば、結晶セル
ロース、乳糖、白糖、マンニトール、リン酸カルシウ
ム、クエン酸カルシウムなどがあげられ、これらは入手
容易であり、流動性、圧縮成型性、滑沢剤との混合性に
優れており、中でも結晶セルロース、乳糖が最も好まし
い。

【００２９】また、そのままでは流動性、滑沢剤との混
合性、圧縮成型性などに問題がある場合であっても、粉
砕または造粒することによりそれらは改善することが可
能である。

【００３０】粉砕は、ジェットミル、ハンマーミル、ボ
ールミル、振動ボールミル、ピンミルなどを用いて、常
法により実施することができる。

【００３１】造粒も既知の方法、例えば撹拌造粒、押し
出し造粒、流動層造粒、転動流動層造粒などの湿式造
粒、ローラーコンパクター及びロールグラニュレーター
などによる乾式圧縮造粒などにより好適に実施すること
ができる。また、造粒に際しては、必要に応じポリビニ
ルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、デキストリンなどの結
合剤を添加してもよい。

【００３２】一次成型において、滑沢剤と流動化剤との
比率は、圧縮成型機の種類、滑沢剤、流動化剤の種類、
二次成型する処方成分の性質などによって変動するが、
滑沢剤の流動性を改善し成型機への供給を良好にするこ
と、成型後の成型物排出が容易であること、かつ成型物
排出後の成型機内部の表面、例えば打錠機であれば臼、
杵などの表面に二次成型物が付着せず、効率的に成型し
うる程度に滑沢剤が付着するような比率であればよく、
特に限定されない。

【００３３】かかる比率は当業者であれば、実際に適宜
試みに成型し、一次成型物、二次成型物及び成型機の状
態を確認すればよく、容易に決定することができるが、
一例をあげるとすれば、例えば滑沢剤１重量部に対し流
動化剤が約２〜２０重量部の範囲内が好ましく、さらに
好ましくは約２〜１０重量部の範囲内である。

【００３４】一次成型の圧縮圧力は、成型機の内部表
面、例えば錠剤機の杵や臼表面に二次成型物の付着を防
止できる程度に滑沢剤が残留し、かつ一次成型物の排出
に困難をきたさない範囲の圧力であればよい。該圧力の
例を打錠機を例にとってより具体的に説明するとすれ
ば、例えば約０．０１〜５０００ｋｇ／杵、好ましくは
約０．１〜４０００ｋｇ／杵、より好ましくは約１〜３
０００ｋｇ／杵、とりわけ好ましくは約５〜２０００ｋ
ｇ／杵であり、約１０〜１０００ｋｇ／杵が最も好まし
い。

【００３５】なお、本方法においては、一次成型という
表現は使用しているが、一次成型物は必ずしも排出した
のち、明確な形状を維持するようなものである必要はな
く、成型機の内部表面に上記したように滑沢剤が二次成
型容易なように残留する限り、排出と同時に崩壊するよ
うなものであってもよい。

【００３６】かくして一次成型された成型物は排出さ
れ、二次成型が行われる。二次成型する本発明の処方成
分中には、既に述べたとおり、一次成型により滑沢剤が
成型機の内部表面に残留しているので、滑沢剤を添加す
る必要がない。しかしながら、二次成型物の崩壊性に支
障をきたさない程度であれば、処方成分中に滑沢剤を含
んでいてもより効率的に成型できるので、何ら支障がな
い。

【００３７】二次成型には、本発明の処方成分を圧縮す
るのであるから、この際の圧縮圧力は、二次圧縮後、二
次成型物の圧縮成型機からの排出、次のエージング工程
に移行する際の運搬などで崩壊してしまうことなく、か
つ口腔内では速やかに崩壊しうる程度の低圧力で行えば
よく、このような圧力は前述した通りである。

【００３８】上記方法で圧縮成型を行う場合、一次およ
び二次成型を交互に連続して行うことが最も効果的であ
ることから、打錠機を用いる場合には、通常の打錠機よ
りも多層錠剤機（例えば、畑鐵工所の積層打錠機、菊水
製作所の三層回転式錠剤機など）及び複式錠剤機（例え
ば、畑鐵工所の複式打錠機、菊水製作所の複式高速回転
式粉末成型機など）などを用いた方が効率的である。

【００３９】複式錠剤機を用いる場合には、一方の圧縮
部位（以下、圧縮部位Ａと称す）に滑沢剤と流動化剤と
の混合物を供給し、もう一方の圧縮部位（以下、圧縮部
位Ｂと称す）に本発明の処方成分を供給して操作すれば
よい。圧縮部位Ａに供給された滑沢剤と流動化剤との混
合物は、圧縮成型され（一次成型）、この際臼と杵の表
面に滑沢剤が付着する。一次成型物は直ちに排出され回
収される。続いて滑沢剤が付着した臼中に本発明の処方
成分が供給され、圧縮部位Ｂにおいて圧縮成型される
（二次成型）。二次成型物、すなわち目的成型物は直ち
に排出され回収される。そして、再び圧縮部位Ａに滑沢
剤と流動化剤との混合物が供給され、上記のサイクルが
繰り返される。

【００４０】多層錠剤機として三層錠剤機を用いる場合
には、予備圧縮部位２カ所、主圧縮部位１カ所の３カ所
ある圧縮部位のうち、２カ所の予備圧縮部位のいづれか
１カ所に滑沢剤と流動化剤との混合物を供給し、主圧縮
部位に本発明の処方成分を供給して操作すればよい。例
えば、第一の予備圧縮部位に滑沢剤と流動化剤との混合
物を供給し、第二の予備圧縮部位には何も供給せず、主
圧縮部位に本発明の処方成分を供給した場合について以
下に説明する。第１の予備圧縮部位に供給された滑沢剤
と流動化剤との混合物は、圧縮成型され（一次成型）、
この際臼と杵の表面に滑沢剤が付着する。一次成型物は
直ちに排出され回収される。続く第二の予備圧縮部位で
は何も供給されず、主圧縮部位で本発明の処方成分が供
給され、圧縮成型される（二次成型）。二次成型物、す
なわち目的成型物は直ちに排出され回収される。そし
て、再び第一の予備圧縮部位に滑沢剤と流動化剤との混
合物が供給され、上記のサイクルが繰り返される。

【００４１】上記方法を用いれば、同じ杵と臼で常に滑
沢剤と流動化剤との混合物と本発明の処方成分が交互に
打錠されるので、常に滑沢剤の付着した杵と臼で処方成
分が打錠され、処方成分中に滑沢剤を添加しなくても打
錠障害を起こすことなく連続打錠が可能である。

【００４２】回収した一次成型物、すなわち滑沢剤と流
動化剤との混合物の圧縮成型物は、そのまま廃棄しても
よいが、粉砕して再利用した方が経済的にも好ましい。

【００４３】本発明の方法により得られた口腔内速崩壊
性製剤は、さらに、それが有する強度、溶解性に悪影響
を与えない程度に、一般に被覆製剤の製造において用い
られるコーティング法によって被覆されていてもよい。

【００４４】以下、実験例および実施例によって、更に
本発明を詳細に説明する。

【００４５】

【実施例】

試験例１ 白糖、マルトース、乳糖の各種糖類の１０％（ｗ／ｗ）
水溶液を、凍結乾燥機（共和真空技術製）を用いて凍結
乾燥し、或いはパルビスミニスプレーＧＳ３１（ヤマト
科学社製）を用いて噴霧乾燥し、各種非晶質糖類を調製
した。ソルビトール、乳糖、エリスリトール、マンニト
ールの各種水溶性賦形剤８重量部と各非晶質糖類２重量
部とを混合し、この混合物をＦ−９打錠機（菊水製作所
製、杵サイズ：１０ｍｍ）を用い打錠した。得られた錠
剤を、２５℃、４０％ＲＨ下で１５時間エージングし、
エージング前後の錠剤硬度およびエージング後の口腔内
崩壊時間を測定した。その結果を表１に示した。

【００４６】

【表１】

【００４７】水溶性賦形剤として、ソルビトール、乳
糖、エリスリトール、マンニトールのいづれを用いた場
合においても、また、非晶質糖類として、白糖、マルト
ース、乳糖のいづれを用いた場合においても、エージン
グにより錠剤硬度は有意に上昇し、かつエージング後の
錠剤は優れた口腔内崩壊性を有していた。

【００４８】試験例２ １０％（ｗ／ｖ）白糖水溶液をパルビスミニスプレーＧ
Ｓ３１（ヤマト科学社製）を用いて噴霧乾燥し、非晶質
白糖を調製した。非晶質白糖とマンニトールを図１に示
した種々の混合比で混合し、この混合物をＦ−９打錠機
（菊水製作所製、杵サイズ：１０ｍｍ）を用い、２００
ｍｇ／錠、硬度が１ｋｇになるように打錠した。得られ
た錠剤を、２５℃、２０％ＲＨ下で１０時間エージング
し、エージング後の錠剤硬度を測定した。その結果を図
１に示した。

【００４９】水溶性賦形剤と非晶質糖類の混合比を変化
させることにより、エージングによる錠剤硬度の上昇率
を変化させることができることが判った。

【００５０】実施例１ １０％（ｗ／ｖ）白糖水溶液をパルビスミニスプレーＧ
Ｓ３１（ヤマト科学社製）を用いて噴霧乾燥し、非晶質
白糖を調製した。非晶質白糖１０重量部、塩酸イミダプ
リル５重量部、マンニトール１８５重量部を混合し、こ
れをＦ−９打錠機（菊水製作所製、杵サイズ：１０ｍ
ｍ）を用い、２００ｍｇ／錠、打錠圧７５ｋｇ／杵で打
錠し、硬度０．５ｋｇの錠剤を得た。この錠剤を、２３
℃、３７％ＲＨ下で２０時間エージングし、硬度３ｋｇ
の口腔内速崩壊性錠を得た。この口腔内速崩壊性錠はＰ
ＴＰ包装から取り出すのに充分な製剤強度を有してお
り、口腔内崩壊時間は約５秒であった。

【００５１】実施例２ ５％（ｗ／ｖ）白糖水溶液を凍結乾燥機（共和真空技術
製）を用いて凍結乾燥し、非晶質白糖を調製した。非晶
質白糖４０重量部、塩酸イミダプリル１０重量部、マン
ニトール１５０重量部を混合し、これをＦ−９打錠機
（菊水製作所製、杵サイズ：１０ｍｍ）を用い、２００
ｍｇ／錠、打錠圧５０ｋｇ／杵で打錠し、硬度１ｋｇの
錠剤を得た。この錠剤を、２３℃、３５％ＲＨ下で２０
時間エージングし、硬度４ｋｇの口腔内速崩壊性錠を得
た。この口腔内速崩壊性錠はＰＴＰ包装から取り出すの
に充分な製剤強度を有しており、口腔内崩壊時間は約１
０秒であった。

【００５２】実施例３ ５％（ｗ／ｖ）マルトース水溶液を凍結乾燥機（共和真
空技術製）を用いて凍結乾燥し、非晶質マルトースを調
製した。非晶質マルトース４０重量部、フマル酸ビソプ
ロロール１０重量部、ソルビトール２００重量部を混合
し、これをＦ−９打錠機（菊水製作所製、杵サイズ：１
０ｍｍ）を用い、２５０ｍｇ／錠、打錠圧６０ｋｇ／杵
で打錠し、硬度０．５ｋｇの錠剤を得た。この錠剤を、
２３℃、３５％ＲＨ下で２０時間エージングし、硬度４
ｋｇの口腔内速崩壊性錠を得た。この口腔内速崩壊性錠
はＰＴＰ包装から取り出すのに充分な製剤強度を有して
おり、口腔内崩壊時間は約１０秒であった。

【００５３】実施例４ １０％（ｗ／ｖ）乳糖水溶液を凍結乾燥機（共和真空技
術製）を用いて凍結乾燥し、非晶質乳糖を調製した。非
晶質乳糖４０重量部、マレイン酸トリメブチン１０重量
部、マンニトール１５０重量部を混合し、これをＦ−９
打錠機（菊水製作所製、杵サイズ：１０ｍｍ）を用い、
２００ｍｇ／錠、打錠圧１３０ｋｇ／杵で打錠し、硬度
１．５ｋｇの錠剤を得た。この錠剤を、２２℃、３３％
ＲＨ下で１５時間エージングし、硬度３ｋｇの口腔内速
崩壊性錠を得た。この口腔内速崩壊性錠はＰＴＰ包装か
ら取り出すのに充分な製剤強度を有しており、口腔内崩
壊時間は約２０秒であった。

【００５４】実施例５ 塩酸イミダプリル５重量部、エリスリトール１８５重量
部を混合し、これを流動層造粒機（マルチプレックスＭ
Ｐ−０１、パウレック社製）を用いて流動下に品温を２
５℃前後に保ちながら白糖１０重量部を１０％（ｗ／
ｗ）水溶液で噴霧して造粒後、引き続き流動層中で品温
が４０℃に達するまで温風を吹き込み乾燥させて造粒顆
粒を得た。また、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウ
ム１５重量部と流動化剤として結晶セルロース８５重量
部を混合し、滑沢剤と流動化剤の混合物を調製した。三
層錠剤機（菊水製作所製、杵サイズ：直径１０ｍｍ）を
用い、第１の予備圧縮部位に滑沢剤と流動化剤との混合
物を供給し（一次成型）、第２の予備圧縮部位には何も
供給せず、主圧縮部位に上記顆粒を供給（二次成型）
し、連続打錠した。一次成型物は２００ｍｇ／錠、硬度
が１ｋｇになるよう打錠し、二次成型物は２００ｍｇ／
錠、硬度が１．５ｋｇになるよう打錠した。得られた二
次成型物を、２２℃、３５％ＲＨ下で１５時間エージン
グし、硬度４ｋｇの口腔内速崩壊性錠を得た。この口腔
内速崩壊性錠はＰＴＰ包装から取り出すのに充分な製剤
強度を有しており、口腔内崩壊時間は約２０秒であっ
た。

【００５５】実施例６ フマル酸ビソプロロール１０重量部、乳糖１８０重量部
を混合し、これを流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ
−０１、パウレック社製）を用いて流動下に品温を２５
℃前後に保ちながらグルコース１０重量部を１０％（ｗ
／ｗ）水溶液で噴霧して造粒後、引き続き流動層中で品
温が４０℃に達するまで温風を吹き込み乾燥させて造粒
顆粒を得た。また、滑沢剤としてステアリン酸マグネシ
ウム１５重量部と流動化剤として乳糖８５重量部を混合
し、滑沢剤と流動化剤の混合物を調製した。三層錠剤機
（菊水製作所製、杵サイズ：直径１０ｍｍ）を用い、第
１の予備圧縮部位に滑沢剤と流動化剤との混合物を供給
し（一次成型）、第２の予備圧縮部位には何も供給せ
ず、主圧縮部位に上記顆粒を供給（二次成型）し、連続
打錠した。一次成型物は１５０ｍｇ／錠、硬度が２ｋｇ
になるよう打錠し、二次成型物は２００ｍｇ／錠、硬度
が０．５ｋｇになるよう打錠した。得られた二次成型物
を、２２℃、３７％ＲＨ下で２０時間エージングし、硬
度４ｋｇの口腔内速崩壊性錠を得た。この口腔内速崩壊
性錠はＰＴＰ包装から取り出すのに充分な製剤強度を有
しており、口腔内崩壊時間は約２０秒であった。

【００５６】

【発明の効果】本発明の方法によれば、製剤強度の優れ
た口腔内速崩壊性製剤を、通常の圧縮成型機を用いて、
少ない製造工程で得ることができる。

【００５７】また、本発明の方法において、実施の形態
によっては、全く水を使用しないため（例えば、予め糖
類を非晶質化した後、薬物、水溶性賦形剤と混合した場
合）、水に不安定な薬物であっても製剤化が可能であ
る。

【００５８】さらに、本発明の方法は、低圧力での圧縮
成型後に、製剤強度を上昇させるため、口腔内速崩壊性
製剤に限らず、圧力により失活し易い薬物、圧力により
生菌の生存率が低下してしまうような乳酸菌などの腸内
有用細菌の成型製剤への製剤化にも適している。

【図面の簡単な説明】

【図１】 種々の混合比率のマンニトール（水溶性賦形
剤）と非晶質白糖の混合物を、硬度が１ｋｇになるよう
打錠し、得られた錠剤をエージングした際のエージング
後の錠剤硬度を示した。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 薬物、水溶性賦形剤および非晶質糖類を
   圧縮成型後、エージングすることを特徴とする口腔内速
   崩壊性製剤の製法。
2. 【請求項２】 滑沢剤と流動化剤との混合物を圧縮成型
   機で成型し、成型物を排出したのち、該圧縮成型機に薬
   物、水溶性賦形剤および非晶質糖類を供給して成型し、
   得られた成型物をエージングすることを特徴とする口腔
   内速崩壊性製剤の製法。
3. 【請求項３】 水溶性賦形剤がマンニトール、キシリト
   ール、エリスリトール、ソルビトール、白糖および乳糖
   から選ばれる１種または２種以上である請求項１または
   ２記載の製法。
4. 【請求項４】 非晶質糖類がグルコース、フルクトー
   ス、マルトース、白糖および乳糖から選ばれる１種また
   は２種以上である請求項１、２または３記載の製法。
5. 【請求項５】 薬物、水溶性賦形剤および非晶質糖類の
   圧縮成型時の圧力が１０〜８００ｋｇ／杵である請求項
   １、２、３または４記載の製法。
6. 【請求項６】 エージング時間が３〜７２時間である請
   求項１、２、３、４、または５記載の製法。
7. 【請求項７】 請求項１、２、３、４、５または６記載
   の製法により得られる口腔内速崩壊性製剤。