JPH1072342A - 界面活性剤の刺激性低下方法及び低刺激性水性組成物 - Google Patents

界面活性剤の刺激性低下方法及び低刺激性水性組成物

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JPH1072342A
JPH1072342A JP8265151A JP26515196A JPH1072342A JP H1072342 A JPH1072342 A JP H1072342A JP 8265151 A JP8265151 A JP 8265151A JP 26515196 A JP26515196 A JP 26515196A JP H1072342 A JPH1072342 A JP H1072342A
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Hiroshi Aki
博 安藝
Hideyuki Sakaki
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美代子 白石
Kiyoko Kimura
聖子 木村
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Senju Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 粘膜に対する界面活性剤の刺激性を実質的に
除去する手段、及びそれによる低刺激性の水性組成物を
提供すること。 【解決手段】 陰イオン活性基を有する界面活性剤と非
イオン性界面活性剤とを重量濃度比で１：１〜１：６の
比率で含有させることを特徴とする、水性組成物中にお
ける界面活性剤の刺激性低下方法、水性組成物、及び難
溶性薬剤成分の溶解補助方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、一般的には、界面
活性剤の刺激性、特に粘膜刺激性を低下させる方法及び
それにより刺激性を低下させた、界面活性剤を含有する
低刺激性の水性組成物に関する。更に具体的には、本発
明は、粘膜刺激性を低下させた界面活性剤用いて、不溶
性ないし難溶性の薬物を水に溶解又は均質に分散させる
ための溶解補助方法及び、そのような粘膜刺激性を低下
させた界面活性剤を用いた水性組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
【０００３】点眼剤、点鼻剤、点耳剤その他の外用の水
性薬剤において、不溶性ないし難溶性の薬物を水に溶解
させるために、また完全には溶解しないまでも乳濁又は
懸濁状態で均質に分散するのを補助するために、溶解補
助剤（本明細書において、乳化及び懸濁化の補助をも含
む。）として界面活性剤を使用することが知られてい
る。この目的で、点眼剤等に従来使用されている界面活
性剤は、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン
（Ｔｗｅｅｎ、ポリソルベート）、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンモノステアリルその
他の非イオン性界面活性剤である。非イオン性界面活性
剤は粘膜や角膜に対する刺激性が比較的弱いことが知ら
れており、このため汎用されているが、溶解補助作用は
余り強くはない。また、溶解補助作用を高めるには理論
上は高濃度で使用すればよいが、そうすると刺激性も同
時に増大してしまい、医薬品としての使用に耐えなくな
る。このため実際にはこれらの非イオン性界面活性剤
は、眼科用剤、耳鼻科用剤などにおいては粘膜等に対す
る刺激性が無視しうる上限濃度以下で使用されており、
それらの濃度は、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチ
レンソルビタン８０（ポリソルベート８０）では0.5 Ｗ
／Ｖ％、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ
−６０）では0.5 Ｗ／Ｖ％、ポリオキシエチレンモノス
テアリルでは0.08Ｗ／Ｖ％である。しかしながら、これ
らの濃度によって水に溶解させ又は均質に分散させるこ
とのできる不溶性・難溶性の薬物の種類は限られてお
り、不溶性ないし難溶性薬物の多くは、これら非イオン
性界面活性剤の事実上の上限濃度を用いても、薬効を現
すのに必要な濃度まで水に溶解・分散させることができ
ない。
【０００４】一方、他の領域で汎用されている陰イオン
性界面活性剤は溶解補助作用が強く、その目的で外用水
性薬剤に使用できれば理想的であるものの、それ以上に
粘膜等に対する刺激性が強く、低濃度でも重大な刺激性
を示すため、点眼剤、点鼻剤、点耳剤（鼓膜に穿孔があ
ると粘膜側へ移行しうる）その他、粘膜など感受性の高
い組織に適用される外用水性薬剤又はそのような組織に
接触する可能性のある薬剤には使用することができなか
った。また、両性界面活性剤は、陽イオン活性基と陰イ
オン活性基とを同一分子中に有する界面活性剤である
が、やはり粘膜など感受性の高い組織に適用される外用
水性薬剤又はそのような組織に接触する可能性のある薬
剤には使用されていない。
【０００５】眼科用、耳鼻科用その他の外用の水性薬剤
に含ませることを目的とする薬効成分が、基剤中におい
て不溶性ないし難溶性で、溶解せずまた安定な均質に分
散した系も形成せずに水相から分離してしまう場合に
は、毎回の投与量が一定であることを保証できないとい
う点からも、また生産ラインにおける品質の管理という
点からも、そのような薬効成分の選択は好ましくない。
多くの臨床上有用な薬物が、眼局所投与や鼻腔内投与そ
の他の投与部位における生理的に許容し得るｐＨ範囲の
水に不溶性ないし難溶性である一方、粘膜等の感受性の
高い組織に対する刺激性という問題で従来、界面活性剤
を用いて十分な溶解補助作用を得ることができなかった
ため、それらの薬物のうち眼科、耳鼻科領域その他で外
用剤としても潜在的に有用であろうと考えられる多くの
ものが、点眼剤、点鼻剤等高感受性組織に局所投与され
る薬剤への適用を阻まれている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】このような背景のもと
に、本発明は、粘膜や角膜等に対して実質的に刺激性を
生じさせることなく、不溶性ないし難溶性の薬物を均質
な水性薬剤の形で、特に好ましくは水溶液の形で提供す
ることを可能にするための、従来に比して一層優れた手
段を提供することを目的とする。更に本発明は、より広
く、本来粘膜に適用される又は通常の使用や誤用により
粘膜に接触するおそれのある水性組成物において、その
刺激性を実質的に除去する手段を提供することをも目的
とする。
【０００７】本発明者らは、陰イオン活性基を有する界
面活性剤（陰イオン性界面活性剤及び両性界面活性剤を
含む。）と非イオン性界面活性剤とを水中に一定の比率
で混合したとき、これら界面活性剤の刺激性が殆ど完全
に除去されることを見出した。
【０００８】すなわち、陰イオン活性基を有する界面活
性剤はごく低濃度でさえ刺激性が非常に強くこのため点
眼剤、点鼻剤等には使用されていない程であり、また非
イオン性界面活性剤もある程度の濃度（例えばポリソル
ベート８０では点眼剤中0.5Ｗ／Ｖ％）を超えると刺激
性が大きくなり使用に適さないという事実があるにもか
かわらず、本発明者等はこれらを一定の比率で含有する
水溶液は、著しい高濃度（例えば、１Ｗ／Ｖ％のラウリ
ル硫酸ナトリウム＋５Ｗ／Ｖ％のＰＯＥ（25）ラウリル
エーテル）においてさえ殆ど刺激性を示さなくなるとい
うことを見出した。またこの現象が特定の非イオン性界
面活性剤と特定の陰イオン活性基を有する界面活性剤と
の組み合わせに限定されず、陰イオン活性基を有する界
面活性剤と非イオン性界面活性剤との種々の組み合わせ
においても同様に見られるということも確認した。また
陰イオン活性基を有する界面活性剤と非イオン性界面活
性剤とが重量濃度（Ｗ／Ｖ％）比で１：１でも効果が認
められ、１：２では一層効果が明らかであり、１：４〜
１：６では効果が更に顕著であることも確認した。
【０００９】この現象は、到底使用に耐えない高度の刺
激性を現す陰イオン活性基を有する界面活性剤と、強い
刺激性を現すことになる高濃度の非イオン性界面活性剤
とが、水中に一定比率で配合されることによって刺激性
のない溶解補助作用のある組成物になるというものであ
り、従来の技術常識からは全く予想外である。この現象
の機序については現在のところ明らかでない。本発明者
等は、この現象を利用して、界面活性剤の刺激性の除去
又は低下方法、身体に適用される水性組成物、及び、得
られる外用の水性薬剤に実質的に刺激性を与えることの
ない、強力な溶解補助方法をつくり出した。
【００１０】
【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、陰イ
オン活性基を有する界面活性剤と非イオン性界面活性剤
とを一定の比率で含有させることを特徴とする、水性組
成物中における界面活性剤の刺激性低下方法を提供す
る。また本発明は、陰イオン活性基を有する界面活性剤
と非イオン性界面活性剤とを一定の比率で含有すること
を特徴とする水性組成物を提供する。更に本発明は、溶
解性を増大させようとする薬剤成分を、陰イオン活性基
を有する界面活性剤と非イオン性界面活性剤とを一定の
比率で含有する水溶液と混合することを特徴とする、外
用水性薬剤用の溶解補助方法をも提供する。
【００１１】本発明において、「水性組成物」には、水
性の溶液、懸濁液、乳濁液、ペースト状その他の組成物
をいい、例えば、シャンプー、歯磨剤及びコンタクトレ
ンズ洗浄剤等のコンタクトレンズ用剤、並びに、点眼
剤、点鼻剤、点耳剤、皮膚用剤、薬用歯磨剤その他の口
腔用剤、膣洗浄剤等の外用水性薬剤が含まれる。
【００１２】また本明細書において、「外用水性薬剤」
とは、内服及び注射以外の方法で身体に外部から適用さ
れる水性の溶液、懸濁液、乳濁液、ペースト状その他の
薬剤をいい、適用部位としては例えば、皮膚及びその外
傷面、口腔内、角膜及び結膜、鼻腔内、膣内等の粘膜部
位が含まれる。
【００１３】また、本発明の外用水性薬剤は、溶解補助
剤として陰イオン活性基を有する界面活性剤と非イオン
性界面活性剤とを、他の薬剤成分（例えば、薬効成分、
ｐＨ調節剤、緩衝剤、浸透圧調節剤、懸濁化剤、酸化防
止剤、保存剤その他）と共に含有してよい。
【００１４】本発明の外用水性薬剤の例としては、点眼
剤、点鼻剤、点耳剤、皮膚用剤が挙げられるがこれらに
限定されない。そのような薬剤中において本発明による
界面活性剤の組み合わせは、粘膜や角膜等に対して実質
的に刺激性を生じさせることなく、不溶性ないし難溶性
の薬物を均質な水性薬剤の形で、特に好ましくは水溶液
の形で提供することを可能にする。
【００１５】本明細書において「溶解性を増大させよう
とする薬剤成分」とは、該外用水性薬剤の成分であっ
て、そのままでは該薬剤に所望の濃度まで溶解又は均質
に分散させることの困難な成分をいい、例えば不溶性又
は難溶性の薬効成分や、薬剤中の複数の成分より形成さ
れる難溶性の複合体等を含む。
【００１６】本発明の上記組成物及び方法において、陰
イオン活性基を有する界面活性剤と非イオン性界面活性
剤との比率は、重量濃度比で、好ましくは１：１〜１：
６、より好ましくは１：２〜１：６、更に好ましくは
１：４〜１：６である。
【００１７】本発明によれば、陰イオン活性基を有する
界面活性剤及び非イオン性界面活性剤各々の濃度が、従
来の技術常識からは考えられない高濃度であっても、そ
れらを一定の比率で含む水性組成物は、粘膜及び角膜等
に対する刺激性を実質的に有しない。例えば、陰イオン
活性基を有する界面活性剤（従来は刺激性のため事実上
使用不能であった）を１％もの高濃度に含有しこれと共
に非イオン性界面活性剤を従来の事実上の上限濃度であ
る0.5 Ｗ／Ｖ％の10倍の５Ｗ／Ｖ％もの濃度に含有して
も、実質的に刺激性を示さず、更には、陰イオン活性基
を有する界面活性剤を２Ｗ／Ｖ％、非イオン性界面活性
剤を10Ｗ／Ｖ％の濃度に含有しても、実質的に刺激性を
示さない。
【００１８】陰イオン活性基を有する界面活性剤のう
ち、本発明において使用できる陰イオン性界面活性剤の
例としては、スルホン酸塩及び硫酸エステル塩の区分に
属するラウリル硫酸ナトリウム等、カルボン酸塩である
ラウロイルサルコシンナトリウム（サルコシネートＬ
Ｎ：NIKKOL等）等、及びリン酸エステル塩であるホステ
ンＨＬＰ−Ｎ等が挙げられるが、これらに限定されな
い。
【００１９】また、陰イオン活性基を有する界面活性剤
のうち、本発明において使用できる両性イオン性界面活
性剤の例としては、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイ
ンが挙げられるが、これに限定されない。
【００２０】非イオン性界面活性剤の例としては、ポリ
オキシエチレン型界面活性剤であるポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油例えばＨＣＯ−６０、モノオレイン酸ポリ
オキシエチレンソルビタン例えばＴｗｅｅｎ８０、ポリ
オキシエチレンラウリルエーテル（例えばＰＯＥ（25）
ラウリルエーテル等）、ポリオキシエチレンモノステア
レート（例えばＰＯＥ（40）モノステアレート等）、多
価アルコールエステルであるデカグリセリルモノラウレ
ート（Decaglyn 1-L: NIKKOL）、エチレンオキシドプロ
ピレンオキシドブロック共重合体であるポリオキシエチ
レンポリオキシプロピレングリコール（例、プロノン１
０２等：NIKKOL）等が挙げられるが、これらに限定され
ない。
【００２１】本発明によれば、刺激性を生ずることなく
高濃度の界面活性剤を、特に従来使用不能であった陰イ
オン活性基を有する界面活性剤を使用することが可能と
なるため、外用水性薬剤に従来使用不能であった不溶性
ないし難溶性の薬効成分を水性基剤に溶解させ又は均質
に分散させて、そのような薬効成分を含有する新たな水
性薬剤を提供することが可能となる。
【００２２】加えて、本発明は強い洗浄力を有する陰イ
オン活性基を有する界面活性剤の刺激性を抑えることを
可能にするため、本発明の界面活性剤の組み合わせは、
上記の溶解補助目的以外にも、粘膜や角膜等に接触する
又は接触の可能性のある組成物（例えば、歯磨剤やシャ
ンプー等）や誤用された場合には粘膜に接触するおそれ
のあるコンタクトレンズ洗浄剤等のコンタクトレンズ用
剤その他種々の界面活性剤含有水性組成物の刺激性を抑
えてそれらの安全性を改善するためにも使用することが
できる。
【００２３】次に、陰イオン活性基を有する界面活性剤
と非イオン性界面活性剤との組み合わせによる刺激性の
除去という本発明の効果を明らかにするため、動物試験
の幾つかの例を提示する。
【００２４】〔家兎前眼部刺激性試験−１〕 （動物及び点眼操作）下記の処方１〜３の組成物につ
き、８〜９週齢の日本白色雄性家兎（それぞれ第１〜３
群、３羽／群）に点眼投与して前眼部刺激性の有無及び
程度を試験した。処方１及び２の点眼は、一方の眼（被
検眼）に１回２滴、１時間間隔で８回行い、同時に反対
側の眼（対照眼）には生理食塩液を点眼した。処方３
（比較処方）の点眼は、一方の眼（被検眼）に１回のみ
行い、他眼には同時に生理食塩液を点眼した。
【００２５】（観察・評価方法）第１及び２群について
は、前眼部の肉眼観察を点眼開始直前、第１、２、３、
４、６、８回目の点眼のそれぞれ30分後及び翌日（24時
間後）に行い、フルオレッセインによる角膜染色斑の細
隙灯顕微鏡観察を点眼開始直前及び最終点眼の30分後に
行った。第３群については、前眼部の肉眼観察を点眼開
始直前、点眼の0.5 、１、1.5 、２、2.5 、３、５、及
び24時間後に行い、フルオレッセインによる角膜染色斑
の細隙灯顕微鏡観察を点眼開始直前及び点眼の５時間後
に行った。肉眼観察については改良ドレーズ法により採
点評価した。
【００２６】
【００２７】
【００２８】
【００２９】（結果） （１）前眼部の肉眼所見：結果を表１〜６に示す。角膜
及び光彩に付いてはスコアが全て０であったため記載を
省略してある。
【００３０】
【表１】
【００３１】
【表２】
【００３２】
【表３】
【００３３】
【表４】
【００３４】
【表５】
【００３５】
【表６】
【００３６】表より明らかな通り、処方１及び２の点眼
による前眼部所見は、対照である生理食塩液を投与した
眼の所見とほぼ同等であった。一方処方３（比較処方）
では、瞼結膜、球結膜、瞬膜の発赤及び分泌物が認めら
れ、３眼中２眼において結膜の浮腫が認められた。瞼結
膜の浮腫が顕著に認められた眼では、浮腫に隠れて球結
膜が見えなくなり球結膜の発赤の程度が確認不能である
ため、球結膜の発赤の評価は顕著な浮腫のない眼につい
てのみ行われた。このため、表５における球結膜の発赤
に関する数値は、実際に生じている発赤よりも低いもの
と推定される。これらの変化は処方３の点眼の１時間後
に最大となり３時間後まで継続して観察された。点眼５
時間後には回復の傾向を示し、翌日には回復しているの
が認められた。
【００３７】（２）フルオレッセインによる角膜染色斑
の所見：何れの群にも異常は認められなかった。
【００３８】考察： 結果より明らかな通り、界面活性
剤として陰イオン性界面活性剤であるラウリル硫酸ナト
リウムのみを含有する比較処方（処方３）は、ただ１回
の点眼で結膜に対して高度の刺激性を現したのに対し、
同濃度（処方２）又はより高濃度（処方１）のラウリル
硫酸ナトリウムとその５倍量の非イオン性界面活性剤
（ポリソルベート８０又はポリオキシエチレン（４０）
モノステアレート）とを含有する溶液（処方１、２）は
殆ど刺激性を示していない。このことは、陰イオン性界
面活性剤であるラウリル硫酸ナトリウムの強い刺激性が
これら非イオン性界面活性剤の配合により封じられたこ
とを示している。同時に、このような高い濃度では当然
明らかな刺激性を現すことが従来より当業者に知られて
いるこれらの非イオン性界面活性剤が、上記結果（処方
１及び２）に示すように何ら刺激性を現さなかったこと
は、陰イオン性界面活性剤を配合することによって非イ
オン性界面活性剤の刺激性もまた封じられたことを示し
ている。このように、当業者常識では結膜に対し明らか
に高度に刺激性である高濃度の２種の界面活性剤が、配
合によって相互にその刺激性を封じたことは全く予想外
である。
【００３９】〔家兎前眼部刺激性試験−２〕界面活性剤
濃度を更に高め、界面活性剤の組み合わせを変えて前記
試験と同様の試験を行った。 （動物及び点眼操作）下記の処方４及び５に示した界面
活性剤の水溶液につき、８〜９週齢の日本白色家兎（そ
れぞれ第４及び５群、３羽／群）に点眼投与して前眼部
刺激性の有無及び程度を試験した。各処方とも、一方の
眼（被検眼）に１回２滴、１時間間隔で３回点眼し、同
時に反対側の眼（対照眼）には下記の陰イオン性界面活
性剤単独の比較処方４Ｃ及び５Ｃを点眼した。
【００４０】（処方４） ラウリル硫酸ナトリウム 1.0 Ｗ／Ｖ％ＰＯＥ（25）ラウリルエーテル 5.0 Ｗ／Ｖ％ （処方４Ｃ）ラウリル硫酸ナトリウム 1.0 Ｗ／Ｖ％
【００４１】（処方５） サルコシネートＬＮ 1.0 Ｗ／Ｖ％デカグリセリルモノラウレート 5.0 Ｗ／Ｖ％ （処方５Ｃ）サルコシネートＬＮ 1.0 Ｗ／Ｖ％
【００４２】（観察・評価方法）各群とも、前眼部の肉
眼観察を点眼開始直前、各回の点眼の30分後、並びに最
終点眼の24及び48時間後に行い、改良ドレーズ法により
採点評価した。フルオレッセインによる角膜染色斑の観
察は、点眼開始直前及び最終点眼の30分後及び24時間後
に行った。
【００４３】（結果） （１）前眼部の肉眼所見：結果を表７〜１０に示す。角
膜及び光彩に付いてはスコアが全て０であったため記載
を省略してある。
【００４４】
【表７】
【００４５】
【表８】 ＊：３眼中一眼で結膜浮腫のため観察できず。
【００４６】
【表９】
【００４７】
【表１０】 ＊１：３眼中１眼で結膜浮腫のため観察できず。 ＊２：３眼中２眼で結膜浮腫のため観察できず。 −： ３眼中前眼で結膜浮腫のため観察できず。
【００４８】表より明らかな通り、比較処方である処方
４Ｃ（１％ラウリル硫酸ナトリウム単独）及び処方５Ｃ
（１％サルコシネートＬＮ単独）では、表に示した全て
の項目にわたって高度な刺激性が認められ、特に瞼結膜
の浮腫が著しかった。瞼結膜の浮腫が顕著に認められた
眼では、浮腫に隠れて球結膜が見えなくなり球結膜の発
赤の程度が確認不能であるため、球結膜の発赤の評価は
顕著な浮腫のない眼についてのみ行われた。このため、
表８及び１０における球結膜の発赤に関する数値は、実
際に生じている発赤よりも低いものと推定される。これ
ら比較処方とは対照的に、処方４の点眼によっては正常
でも見られる程度の僅かな瞼結膜発赤があったのみで、
刺激性は全く認められなかった。処方５では、これより
やや発赤等が多かったものの、刺激性は、あったとして
もごく軽微であり、比較処方５Ｃの著しい刺激性に比し
て刺激性が殆ど除去されていることが認められた。
【００４９】（２）フルオレッセインによる角膜染色斑
の所見：比較処方４Ｃ及び５Ｃでは瀰漫性の染色斑の数
が著明に増加し、特に比較処方５Ｃでは大きな地図上の
染色斑が観察されたが、これらに対し、処方４及び５で
は異常は認められなかった。
【００５０】考察： この結果より明らかな通り、陰イ
オン性界面活性剤であるラウリル硫酸ナトリウムのみを
１％濃度に含有する比較処方４Ｃ及びやはり陰イオン性
界面活性剤であるサルコシネートＬＮのみを１％濃度に
含有する比較処方５Ｃが高度の刺激性を示したのに対
し、これらにそれぞれ、５％濃度のＰＯＥ（25）ラウリ
ルエーテル及び５％濃度のデカグリセリルモノラウレー
トを共存させた処方４及び５は殆ど刺激性を示さず特に
処方４は全く刺激性を示していない。このことは先の試
験−１の結果と同様、陰イオン性界面活性剤と非イオン
性界面活性剤との組み合わせが、陰イオン性界面活性剤
の強い刺激性を封じると共に高濃度の非イオン性界面活
性剤から来る筈の刺激性をも封じていることを再び明ら
かにしている。
【００５１】〔家兎前眼部刺激性試験−３〕 （動物及び点眼操作）陰イオン活性基を有する界面活性
剤として、両性界面活性剤であるラウリルジメチルアミ
ノ酢酸ベタイン（ＡＭ−３０１の商品名の下に35％水溶
液として入手）を含有する下記の処方６及び６ｃの組成
物につき、日本白色雄性家兎の一方の眼（被検眼）に処
方６を、他方の眼に処方６ｃ（比較処方）を、１回２滴
（約100 μＬ）、１時間間隔で３回点眼を行った。
【００５２】点眼開始直前並びに第１、３及び３回目の
点眼のそれぞれ30分後及び翌日に、前眼部の肉眼観察を
行い、点眼開始30分前及び最終点眼の30分後及び翌日
に、フルオレッセインによる角膜染色斑の細隙灯顕微鏡
観察を行った。肉眼観察については改良ドレーズ法によ
り採点評価した。
【００５３】
【００５４】
【００５５】（結果） （１）前眼部の肉眼所見：結果を表１１及び１２に示
す。
【００５６】
【表１１】
【００５７】
【表１２】 −： 浮腫のため観察できず。
【００５８】表より明らかな通り、処方６ｃ（両性界面
活性剤ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン単独）の点
眼では眼瞼結膜及び瞬膜に発赤を認め、結膜浮腫や分泌
物、更には角膜混濁等の非常に強い刺激性が認められ
た。瞼結膜の浮腫が顕著に認められた眼では、浮腫に隠
れて球結膜が見えなくなり球結膜の発赤の程度が確認不
能であるため、球結膜の発赤の評価は顕著な浮腫のない
眼についてのみ行われた。このため、表１２における球
結膜の発赤に関する数値は、実際に生じている発赤より
も低いものと推定される。これに対してラウリルジメチ
ルアミノ酢酸ベタインとポリソルベートとの混合溶液投
与では、眼瞼結膜、球結膜及び瞬膜にごく軽度の発赤と
分泌物とが認められるのみであった。
【００５９】（２）フルオレッセインによる角膜染色斑
の所見：ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン単独溶液
である処方６ｃについては瀰漫性の点状染色斑が認めら
れたのに対し、ポリソルベートとの混合溶液である処方
６では異常は認められなかった。
【００６０】考察： 結果より明らかな通り、陰イオン
活性基を有する界面活性剤として両性界面活性剤ラウリ
ルジメチルアミノ酢酸ベタインのみを含有する処方６ｃ
は高度の刺激性を示したのに対し、５倍量の非イオン性
界面活性剤ポリソルベート８０を同時に含有する処方６
ではごく軽度の刺激が認められたに過ぎない。このこと
は、両性界面活性剤ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイ
ンの強い刺激性が非イオン性界面活性剤ポリソルベート
８０の配合により封じられたことを示している。同時
に、このような高い濃度であるにも関わらずポリソルベ
ート８０が刺激性を現さなかったことは、両性界面活性
剤を配合することによって非イオン性界面活性剤の刺激
性もまた封じられたことを示している。
【００６１】〔家兎前眼部刺激性試験−４〕 （動物及び点眼操作）陰イオン活性基を有する界面活性
剤としてラウリル硫酸ナトリウムを含有する下記の処方
７Ａ、７Ｂ、７Ｃ、８、８Ｃ、９及び９Ｃ、並びに蒸留
水につき、日本白色雄性家兎を用いて、１回２滴（約10
0 μＬ）、１時間間隔で３回点眼して、観察を行った。
【００６２】点眼開始直前並びに第１、３及び３回目の
点眼のそれぞれ30分後及び翌日に、前眼部の肉眼観察を
行い、点眼開始30分前及び最終点眼の30分後及び翌日
に、フルオレッセインによる角膜染色斑の細隙灯顕微鏡
観察を行った。肉眼観察については改良ドレーズ法によ
り採点評価した。
【００６３】（処方７Ａ） ラウリル硫酸ナトリウム 0.5 ｇ ポリソルベート８０ 0.5 ｇ蒸留水 適量 （ｐＨ6.5 ） 全量 100 ｍＬ
【００６４】（処方７Ｂ） ラウリル硫酸ナトリウム 0.5 ｇ ポリソルベート８０ 1.0 ｇ蒸留水 適量 （ｐＨ6.6 ） 全量 100 ｍＬ
【００６５】（処方７Ｃ） ラウリル硫酸ナトリウム 0.5 ｇ蒸留水 適量 （ｐＨ6.0 ） 全量 100 ｍＬ
【００６６】（処方８） ラウリル硫酸ナトリウム 0.1 ｇ ポリソルベート８０ 0.5 ｇ蒸留水 適量 （ｐＨ6.7 ） 全量 100 ｍＬ
【００６７】（処方８Ｃ） ラウリル硫酸ナトリウム 0.1 ｇ蒸留水 適量 （ｐＨ5.9 ） 全量 100 ｍＬ
【００６８】（処方９） ラウリル硫酸ナトリウム 2.0 ｇ ポリソルベート８０ 10.0 ｇ蒸留水 適量 （ｐＨ6.8 ） 全量 100 ｍＬ
【００６９】（処方９Ｃ） ラウリル硫酸ナトリウム 2.0 ｇ蒸留水 適量 （ｐＨ6.0 ） 全量 100 ｍＬ
【００７０】（結果） （１）結果を表１３〜２０に示す。表の表題中「ＳＬ
Ｓ」はラウリル硫酸ナトリウムを、「ＰＳ」はポリソル
ベート８０を表す。
【００７１】
【表１３】
【００７２】
【表１４】
【００７３】
【表１５】
【００７４】
【表１６】
【００７５】
【表１７】
【００７６】
【表１８】
【００７７】
【表１９】
【００７８】
【表２０】 −： 浮腫のため観察不能
【００７９】表１５に示されるように、0.5 ％ラウリル
硫酸ナトリウム溶液（処方７Ｃ）では、全般に強い刺激
性が認められ、特に結膜浮腫が生じ、３回点眼後の合計
スコアで7.0 に達している。瞼結膜の浮腫が顕著に認め
られた眼では、浮腫に隠れて球結膜が見えなくなり球結
膜の発赤の程度が確認不能であるため、球結膜の発赤の
評価は顕著な浮腫のない眼についてのみ行われた。この
ため、表２０における球結膜の発赤に関する数値は、実
際に生じている発赤よりも低いものと推定される。一
方、これに1.0 ％のポリソルベート８０を加えた表１４
の処方７Ｂ（陰イオン性界面活性剤：非イオン性界面活
性剤＝１：２）では、全般に刺激性がはるかに少なく、
特に結膜浮腫の発生がなく、また３回点眼後の合計スコ
アは1.75と顕著に抑制されている。更に、0.5 ％ラウリ
ル硫酸ナトリウム＋0.5 ％ポリソルベート８０の溶液
（処方７Ｂ：陰イオン性界面活性剤：非イオン性界面活
性剤＝１：１）でさえ、刺激性は処方７Ｃに比して全般
的に少なく、結膜浮腫も見られず、３回点眼後の合計ス
コアも4.00と、処方７Ｃの7.0 に比して明確に抑制され
ている。蒸留水点眼では刺激性は全く認められない（表
１６）。これらの結果から、ラウリル硫酸ナトリウム
（陰イオン界面活性剤）とポリソルベート８０（非イオ
ン性界面活性剤）の比率が１：１でも、刺激の抑制効果
が存在すること、及び、この比が１：２では抑制効果が
一層顕著であることが分かる。
【００８０】また、界面活性剤の一層低濃度の範囲に関
して、表１８に示された0.1 ％の濃度のラウリル硫酸ナ
トリウム溶液（処方８Ｃ）での合計スコアと、表１７の
0.1％ラウリル硫酸ナトリウム＋0.5 ％ポリソルベート
８０（処方８：陰イオン性界面活性剤：非イオン性界面
活性剤＝１：５）での合計スコアとを比較すると、前者
において見られる若干の刺激が後者では全く見られない
ことが分かる。このことは、陰イオン性界面活性剤であ
るラウリル硫酸ナトリウムはこのような低濃度において
も幾分の刺激性を示すが、このような濃度領域において
も、非イオン性界面活性剤であるポリソルベート８０と
組み合わせることによって刺激性の抑制が得られること
を示している。
【００８１】更にまた、界面活性剤の一層高濃度の範囲
に関して、表２０に示された2.0 ％濃度のラウリル硫酸
ナトリウム（処方９Ｃ）でのスコアと、表１９の2.0 ％
ラウリル硫酸ナトリウム＋10％ポリソルベート８０（処
方９：陰イオン性界面活性剤：非イオン性界面活性剤＝
１：５）での合計スコアを比較すると、前者での際立っ
た刺激性が、後者では実質的に完全に抑制されているこ
とが分かる。
【００８２】（２）フルオレッセインによる角膜染色斑
の所見：0.5 ％ラウリル硫酸ナトリウムのみの処方７Ｃ
（表１５）では、角膜全体を覆って瀰漫性の点状染色斑
が認められたのに対し、それぞれ１：１及び１：２の濃
度比率でポリソルベートを含む処方７Ａ及び７Ｂ（表１
３及び１４）では、点状染色斑が局所的に認められたに
過ぎず、角膜に対する刺激は抑制されていた。低濃度の
処方８（表１４）及び８Ｃ（表１８）では、何れも異常
は認められなかった。2.0 ％ラウリル硫酸ナトリウムの
みの処方９Ｃ（表２０）では、フルオレッセインより濃
厚に染色される角膜上皮欠損が広範囲に認められたのに
対し、１：５の濃度比率でポリソルベート８０を含む処
方９（表１９）では角膜の異常は全く認められず、角膜
に対する刺激性が完全に抑制されていた。
【００８３】考察： 上記結果は、陰イオン系界面活性
剤と非イオン系界面活性剤との比率が１：１の場合にも
陰イオン系界面活性剤の刺激性の軽減が認められ、ま
た、非イオン系界面活性剤の比率が高まるほど、刺激の
抑制効果が顕著になることを示している。また界面活性
剤の濃度との観点からは、0.1 ％という低濃度の陰イオ
ン性界面活性剤において見られる幾分の刺激性も、非イ
オン系界面活性剤の添加によって抑制できること、及
び、2.0 ％という高濃度の陰イオン性界面活性剤の有す
る高度の刺激性でも、非イオン性界面活性剤によって実
質的に完全に抑制できるということを示している。更に
また、両方の界面活性剤の組み合わせにより、高濃度の
非イオン性界面活性剤単独に見られる筈の刺激性も、抑
制されることを示している。
【００８４】
【発明の実施の形態】本発明の実施に際しては、粘膜等
に接触する又は場合によりその可能性のある水性組成物
例えば、点眼剤その他の水性外用薬剤、歯磨剤、シャン
プー、コンタクトレンズ用剤（例えばコンタクトレンズ
洗浄剤）等の製造において、従来の界面活性剤組成に代
えて本発明による界面活性剤組み合わせが採用される。
【００８５】また本発明による界面活性剤組み合わせ
は、粘膜その他の感受性の高い組織に適用し得る刺激性
のない外用水性薬剤を製造する目的で不溶性ないし難溶
性薬物を水に溶解又は乳濁液若しくは懸濁液の形で均質
に分散させるのに、従来の界面活性剤組成に代えて使用
される。
【００８６】これらの場合、陰イオン活性基を有する界
面活性剤及び非イオン性界面活性剤のいずれについて
も、１種又は２種以上を用いてよい。陰イオン活性基を
有する界面活性剤及び非イオン性界面活性剤の濃度（Ｗ
／Ｖ％）比率は、好ましくは１：１〜１：６、より好ま
しくは１：２〜１：６、更に好ましくは１：４〜１：６
である。
【００８７】また、本発明による各界面活性剤の濃度範
囲としては、陰イオン活性基を有する界面活性剤につい
ては、上記の相互比率に従うことを条件に、通常好まし
くは0.1 〜２Ｗ／Ｖ％、より好ましくは0.1 〜１Ｗ／Ｖ
％、更に好ましくは0.1 〜0.5 Ｗ／Ｖ％、非イオン性界
面活性剤については、通常好ましくは0.1 〜10Ｗ／Ｖ
％、より好ましくは0.2 〜５Ｗ／Ｖ％、更に好ましくは
0.5 〜2.5 Ｗ／Ｖ％である。
【００８８】本発明により外用の水性薬剤の形に調製さ
れる薬物の例としては、例えばサルファ剤が挙げられ、
具体的にはスルファジアジン、スルフイソキサゾール、
スルフイソミジン、スルファジメトキシン、スルファメ
トキシピリダジン、スルファメトキサゾール、スルファ
エチドール、スルファメトミジン、スルファフェナゾー
ル、スルファグアニジン、フタリルスルファチアゾー
ル、スクシニルスルファチアゾールおよびそれらの塩が
これに含まれるが、他の不溶性ないし難溶性の薬物、例
えばフルオロメトロン等のようなステロイド剤や、例え
ば非生理的ｐＨでは溶解するが生理的環境に適合させた
ｐＨの製剤中では難溶性となる薬効成分等、種々の成分
に適用できる。
【００８９】外用水性薬剤を得るために本発明により不
溶性ないし難溶性の薬剤成分を水に溶解又は均質分散さ
せるには、従来非イオン性界面活性剤を用いて当業者が
行ってきたのと同じ周知の手順で、従来の非イオン性界
面活性剤の単独使用に代えて、陰イオン活性基を有する
界面活性剤と非イオン性界面活性剤とを組み合わせて使
用すればよい。使用すべき界面活性剤組み合わせの濃度
は、溶解又は均質分散させようとする薬効成分の性質及
び量その他製剤の調製に当たって当業者が日常的に考慮
している事項に応じて適宜設定すればよく、眼粘膜に直
接適用する薬剤の場合でも、頻繁に投与する薬剤でない
限り、両界面活性剤のうち陰イオン活性基を有する界面
活性剤２Ｗ／Ｖ％まで及び非イオン性界面活性剤10Ｗ／
Ｖ％までの組み合わせなら、実質的に刺激性を引き起こ
すことなく用いることができる。また水性薬剤の調製に
通常使用される当業者に既知である他の成分、例えばｐ
Ｈ調節剤、緩衝剤、浸透圧調節剤、懸濁化剤、酸化防止
剤、保存剤その他を使用してよい。
【００９０】
【実施例】以下に本発明を難溶性薬物の溶解補助に適用
した具体例を示す。薬効成分であるスルフイソキサゾー
ル及びリドカインは、点眼剤、点鼻剤として望ましい生
理的ｐＨに近いｐＨ7.0 ではいずれも難溶性である。
【００９１】〔実施例１〕 点眼剤 以下の成分を混合し攪拌することにより、難溶性のスル
フイソキサゾールを溶解させ、これを常法により濾過滅
菌して点眼容器に充填し点眼剤とした。 スルフイソキサゾール 0.05ｇ ラウリル硫酸ナトリウム 0.6 ｇ ポリオキシエチレン ラウリルエーテル（ＢＬ−２５） 3.0 ｇ ホウ酸 1.7 ｇ 塩化ベンザルコニウム 0.01ｇ 水酸化ナトリウム 適量（ｐＨ7.0 ）精製水 適量 全量 100 ｍＬ
【００９２】〔実施例２〕 点鼻剤 以下の成分を混合し攪拌することにより、このｐＨでは
難溶性のリドカインを溶解させ、これを常法により濾過
して点鼻容器に充填し点鼻剤とした。 リドカイン 0.5 ｇ ラウロイルサルコシン ナトリウム（ＬＮ） 0.6 ｇ モノラウリン酸デカグリセリル （Decaglyn 1-L) 3.0 ｇ 濃グリセリン 1.6 ｇ 塩化ベンザルコニウム 0.01ｇ 塩酸 適量（ｐＨ7.0 ）精製水 適量 100 ｍＬ
【００９３】〔実施例３〕 点眼剤 以下の成分を混合し攪拌することにより、難溶性のスル
フイソキサゾールを溶解させ、これを常法により濾過滅
菌して点眼容器に充填し点眼剤とした。 スルフイソキサゾール 0.05ｇ ラウリル硫酸ナトリウム 0.6 ｇ ポリオキシエチレン ラウリルエーテル（ＢＬ−２５） 3.0 ｇ ホウ酸 1.7 ｇ 水酸化ナトリウム 適量（ｐＨ7.0 ）精製水 適量 全量 100 ｍＬ
【００９４】〔実施例４〕 点鼻剤 以下の成分を混合し攪拌することにより、このｐＨでは
難溶性のリドカインを溶解させ、これを常法により濾過
して点鼻容器に充填し点鼻剤とした。
【００９５】〔実施例５〕点眼剤 以下の成分を無菌的に混合し攪拌することにより、安定
な懸濁液が得られた。これを点眼容器に充填し点眼剤と
した（浸透圧：307 mOsmol/kg)。 フルオロメトロン 0.1 ｇ ラウロイルサルコシンナトリウム 0.5 ｇ モノラウリン酸デカグリセリル 2.5 ｇ ホウ酸 1.6 ｇ 塩化ベンザルコニウム 0.01ｇ 水酸化ナトリウム 適量（ｐＨ7.0 ）滅菌精製水 適量 全量 100 ｍＬ
【００９６】〔実施例６〕シャンプー 以下の組成に従い成分を常法により混合し攪拌すること
によりシャンプーを得た（無色澄明な粘性のある液体。
ｐＨ10.1）。なお、ポリオキシエチレン（３）アルキル
エーテル硫酸ナトリウムとしては、27Ｗ／Ｖ％水溶液の
ものを17.78 ｇ使用した。
【００９７】〔実施例７〕歯磨剤 以下の組成に従い成分を常法により混合し、十分に練合
することにより練り歯磨きを得た（白色練り状、ｐＨ8.
9 ）。
【００９８】〔実施例８〕コンタクトレンズ洗浄剤 以下の組成に従い、常法により成分を混合し攪拌するこ
とにより、ハードコンタクトレンズ及びＯ2 透過性コン
タクトレンズ用の洗浄剤を得た（無色澄明な液体、ｐＨ
6.0 ）。なお、ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸トリエタ
ノールアミンとしては30Ｗ／Ｖ％のものを3.33ｇ使用し
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１１Ｄ 1/83 ＣＥＢ Ｃ１１Ｄ 1/83 ＣＥＢ Ｇ０２Ｃ 7/04 Ｇ０２Ｃ 7/04 (72)発明者 白石 美代子 兵庫県神戸市垂水区乙木１丁目11番３− 201号 (72)発明者 木村 聖子 兵庫県加古川市野口町北野527の３

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】陰イオン活性基を有する界面活性剤と非イ
    オン性界面活性剤とを一定の比率で含有させることを特
    徴とする、水性組成物中における界面活性剤の刺激性低
    下方法。
  2. 【請求項２】陰イオン活性基を有する界面活性剤と非イ
    オン性界面活性剤との該一定の比率が重量濃度比で１：
    １〜１：６である、請求項１の方法。
  3. 【請求項３】該陰イオン活性基を有する界面活性剤が陰
    イオン性界面活性剤である、請求項１又は２の方法。
  4. 【請求項４】該陰イオン活性基を有する界面活性剤が両
    性界面活性剤である、請求項１又は２の方法。
  5. 【請求項５】該水性組成物中に該陰イオン活性基を有す
    る界面活性剤を0.1 〜２Ｗ／Ｖ％の濃度に含有させ且つ
    該非イオン性界面活性剤を0.1 〜10Ｗ／Ｖ％の濃度に含
    有させることを特徴とする、請求項１乃至４の何れかの
    方法。
  6. 【請求項６】陰イオン活性基を有する界面活性剤と非イ
    オン性界面活性剤とを一定の比率で含有することを特徴
    とする水性組成物。
  7. 【請求項７】陰イオン活性基を有する界面活性剤と非イ
    オン性界面活性剤との該一定の比率が重量濃度比で１：
    １〜１：６である、請求項６の水性組成物。
  8. 【請求項８】更に薬剤成分をも含有することを特徴とす
    る、請求項６又は７の水性組成物。
  9. 【請求項９】外用水性薬剤である、請求項６乃至８の何
    れかの水性組成物。
  10. 【請求項１０】粘膜適用のための、請求項９の水性組成
    物。
  11. 【請求項１１】点眼剤、点鼻剤、点耳剤、皮膚用剤、シ
    ャンプー、歯磨剤又はコンタクトレンズ用剤である、請
    求項６の水性組成物。
  12. 【請求項１２】該陰イオン活性基を有する界面活性剤が
    陰イオン性界面活性剤である、請求項６乃至１１の何れ
    かの水性組成物。
  13. 【請求項１３】該陰イオン活性基を有する界面活性剤が
    両性界面活性剤である、請求項６乃至１１の何れかの水
    性組成物。
  14. 【請求項１４】該陰イオン活性基を有する界面活性剤を
    0.1 〜２Ｗ／Ｖ％の濃度に含有し且つ該非イオン性界面
    活性剤を0.1 〜10Ｗ／Ｖ％の濃度に含有することを特徴
    とする、請求項６乃至１３の何れかの水性組成物。
  15. 【請求項１５】溶解性を増大させようとする薬剤成分
    を、陰イオン活性基を有する界面活性剤と非イオン性界
    面活性剤とを一定の比率で含有する水溶液と混合するこ
    とを特徴とする、外用水性薬剤用の溶解補助方法。
  16. 【請求項１６】陰イオン活性基を有する界面活性剤と非
    イオン性界面活性剤との該一定の比率が重量濃度比で
    １：１〜１：６である、請求項１３の方法。
  17. 【請求項１７】該外用水性薬剤が粘膜に適用し得る外用
    水性薬剤である、請求項１５又は１６の方法。
  18. 【請求項１８】該外用水性薬剤が、点眼剤、点鼻剤、点
    耳剤又は皮膚用剤である、請求項１７の方法。
  19. 【請求項１９】該陰イオン活性基を有する界面活性剤が
    陰イオン性界面活性剤である、請求項１５乃至１８の何
    れかの方法。
  20. 【請求項２０】該陰イオン活性基を有する界面活性剤が
    両性界面活性剤である、請求項１５乃至１８の何れかの
    方法。
  21. 【請求項２１】該水溶液が、該陰イオン活性基を有する
    界面活性剤を0.1 〜２Ｗ／Ｖ％の濃度に含有し且つ該非
    イオン性界面活性剤を0.1 〜10Ｗ／Ｖ％の濃度に含有す
    ることを特徴とする、請求項１５乃至２０の何れかの方
    法。
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